腦血管痙攣的機制和防治

1、腦血管痙攣的機制和防治恩施州中心醫(yī)院神經(jīng)外科,動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者轉(zhuǎn)歸不良的3個重要原因,1、SAH的直接結(jié)果: 急性缺血性神經(jīng)功能缺損 (AIND) 、血腫和腦水腫; 2、再出血:發(fā)生率很高, SAH后2周內(nèi)約為20%; 3、腦血管痙攣( cerebral vasospasm,CVS) : 可造成腦缺血或腦損害,是動脈瘤破裂后死亡或殘疾的主要原因。在目前動脈瘤手術(shù)（開顱夾閉、血管介入）療效提高的情況下,再出

2、血問題已得到較好解決,對CVS預(yù)防和處理的研究顯得越來越重要。,CVS的發(fā)現(xiàn)歷程,1949年,Robertson首先發(fā)現(xiàn)了SAH后動脈管徑縮小的現(xiàn)象。1951年, Ecker和Riemenschneider首先報道了動脈瘤性SAH患者腦血管造影可見CVS現(xiàn)象,并對其進行詳細(xì)描述,引起神經(jīng)外科界的普遍重視。,CVS的定義,Mayberg將CVS定義為SAH后腦底大動脈延遲出現(xiàn)的狹窄,常常伴有受累血管遠(yuǎn)端分布區(qū)灌注減少。,CVS的病因,C

3、VS不僅見于動脈瘤性SAH患者,也見于任何可能引起SAH的疾病中,如腦動靜脈畸形出血、腫瘤出血、高血壓性腦出血、急性腦外傷和手術(shù)后等引起的SAH。此外,腦部炎癥、顱內(nèi)壓( intracranial pressure, ICP)增高及其他不明原因也可伴有CVS。大多數(shù)CVS是由于SAH 引起的。,CVS具有雙相性,急性CVS發(fā)生在SAH 后數(shù)小時內(nèi),已被實驗性SAH所證實,但在臨床病例中不易察覺,通常持續(xù)數(shù)十分鐘后自動緩解，因此臨床意

4、義不大。遲發(fā)性CVS出現(xiàn)在SAH發(fā)病3 d后,可持續(xù)7～21 d,治療比較困難,是導(dǎo)致殘疾和死亡的主要原因,因此必須予以重視。,CVS發(fā)生機制,目前對于CVS的研究頗多，主要包括1、氧合血紅蛋白的始動作用、2、NO的減少、3、內(nèi)皮素（endothelin，ET）的增多、4、前列環(huán)素與血栓烷A2失衡5、自由基和脂質(zhì)過氧化、,CVS發(fā)生機制,6、鉀通道活性的降低、7、炎癥反應(yīng)與免疫炎癥因子、8、蛋白激酶C、9、高凝狀態(tài)、

5、10、免疫反應(yīng)等。在這些機制的共同作用下，血管收縮，嚴(yán)重時可出現(xiàn)腦缺血導(dǎo)致死亡。,CVS發(fā)生機制一、氧合血紅蛋白,目前認(rèn)為是CVS的主要始動因素：1、顱內(nèi)血管破裂血液進入蛛網(wǎng)膜下腔，顱內(nèi)血管長時間浸泡在血性腦脊液中，血管正常的舒縮功能發(fā)生紊亂，使血細(xì)胞崩解，產(chǎn)生致痙攣物質(zhì)。2、SAH后血管長時間浸泡于積血中，在自身氧化過程中產(chǎn)生過量自由基超氧陰離子和脂質(zhì)過氧化物，致使生物膜破壞，K+-Na+-ATP酶活性降低，內(nèi)皮細(xì)胞滲透壓增高以

6、及細(xì)胞內(nèi)Ca2+和l，4，5-三磷酸肌醇水平增加，使細(xì)胞去極化，進而發(fā)生CVS。3、此外，氧合血紅蛋白由于脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生氧自由基，誘導(dǎo)ET產(chǎn)生并與NO結(jié)合，阻止NO的血管舒張作用，導(dǎo)致氧自由基和脂質(zhì)過氧化物不斷聚積，引起和加重血管痙攣。這些作用共同引起腦血管發(fā)生痙攣，導(dǎo)致CVS的出現(xiàn)。,CVS發(fā)生機制二、 NO的減少：,1、腦血管中NO的首要作用是松弛血管平滑肌，NO的消耗及其舒血管效應(yīng)的缺失在腦血管痙攣中起著重要作用。2、SA

7、H發(fā)生后不僅會使NO含量減少，還可導(dǎo)致血管平滑肌對NO的反應(yīng)性下降，從而導(dǎo)致血管不能維持正常的舒張功能，導(dǎo)致血管痙攣。,CVS發(fā)生機制三、ET的增多,1、 ET是人體內(nèi)血管收縮的主要物質(zhì)，尤其是內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）。ET-1是血管內(nèi)皮產(chǎn)生的一種21個氨基酸的血管活性多肽，具有強大而持久的血管收縮功能。2、SAH后腦脊液中ET-1濃度急劇增高，腦血管壁上的ET-l受體表達(dá)上調(diào)，而特異性內(nèi)皮素B（endothe

8、lin B，ETB）受體依賴性血管舒張功能的減弱，這些均使ET縮血管的作用增強，從而加重腦血管痙攣。,CVS發(fā)生機制四、前列環(huán)素與血栓烷A2失衡,1、前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）及血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）是花生四烯酸（arachidonic acid，AA）的衍生物，PGI2可引起血管擴張，TXA2是強力的血管收縮劑，2者的動態(tài)平衡是維持腦血管張力和血管內(nèi)血流通暢的生理基礎(chǔ)之一。2、SAH

9、性CVS模型中，發(fā)現(xiàn)腦脊液中PGI2濃度明顯下降，而TXA2濃度升高，PGI2/TXA2比值異常，當(dāng)這種平衡被打破時，就會引起腦血管痙攣。,CVS發(fā)生機制五、自由基及脂質(zhì)過氧化,SAH后自由基（free radical，F(xiàn)R）的生成顯著增加，F(xiàn)R清除機制受到抑制，這被認(rèn)為參與了DCV的發(fā)生，而通過抑制活性氧自由基產(chǎn)生減弱了SAH模型產(chǎn)生的CVS。,CVS發(fā)生機制六、 K+通道活性,1、動脈血管平滑肌細(xì)胞K+通道的興奮性或抑制性活動是動脈

10、血管收縮或舒張的重要機制。2、腦血管平滑肌上存在多種具有不同功能特性和激活機制的鉀通道，被激活后引起K+外流和膜超極化，最終由于電壓門控鈣通道關(guān)閉，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，血管舒張。3、SAH后由于血管平滑肌鉀通道活性降低，使平滑肌細(xì)胞去極化而導(dǎo)致血管收縮，是SAH后血管功能障礙的一個重要因素。,CVS發(fā)生機制七、炎癥反應(yīng)及免疫炎癥因子,1、SAH后的炎癥反應(yīng)也被認(rèn)為在SAH后的腦血管痙攣發(fā)病機制中起重要作用。2、SAH后的血管壁

11、炎癥反應(yīng)非常明顯，且在SAH后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)功能障礙患者腦脊液中的白細(xì)胞濃度上升。3、SAH患者白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-28、單核細(xì)胞趨化因子和可溶性黏附分子的含量均明顯增加，尤其是IL-6水平增高最為顯著，均參加了CVS的病理生理過程。,CVS發(fā)生機制八、蛋白激酶C （protein kinase C，PKC）,1、PKC是一類Ca2+和磷脂依賴性蛋白激酶，在跨膜

12、信號傳遞過程中起重要作用，是血管收縮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)下游的重要因子。2、SAH后腦動脈PKC活性增強，提示PKC可能在發(fā)病機制中起作用。多種機制均是通過激活PKC途徑引起腦血管痙攣的。,CVS發(fā)生機制九、高凝狀態(tài),1、SAH后在血液內(nèi)激發(fā)凝血-纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致患者血漿中呈高凝狀態(tài)，造成腦的微小血栓形成。2、纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrindeg rad at ion product s，F(xiàn)DP）、D-二聚體（D-Dimmer）均是反映高凝狀

13、態(tài)和纖溶亢進的分子標(biāo)志物，這些均導(dǎo)致腦內(nèi)微小血栓的形成，使腦血管處于高凝狀態(tài)。SAH發(fā)生FDP、D-二聚體明顯升高，有研究顯示血液高凝狀態(tài)對于DCV的發(fā)生有一定的作用。,CVS發(fā)生機制十、免疫反應(yīng),臨床研究提示，SAH患者伴有CVS表現(xiàn)者，其血清免疫復(fù)合物明顯升高，且CVS發(fā)生的時間及強度與血清免疫復(fù)合物的變化明顯相關(guān)，DCV發(fā)生時，血清免疫復(fù)合物明顯增加，提示免疫反應(yīng)可能在CVS發(fā)病中起重要作用。,CVS發(fā)生機制,以上這些因素均是目前

14、公認(rèn)的發(fā)病機制，但確切的發(fā)生機制仍不是很明確。,CVS的顯微病理學(xué),顯微鏡下觀察, 痙攣動脈的主要特征是平滑肌痙攣, 從而導(dǎo)致動脈攣縮。蛛網(wǎng)膜下腔出血后, 會發(fā)生血管壁增厚及管腔狹窄，導(dǎo)致血管管壁形態(tài)學(xué)的改變。即使血管痙攣得到緩解，管腔狹窄仍可持續(xù)存在。,CVS的病理生理學(xué),受血管痙攣影響的主要是Willis環(huán)的硬膜內(nèi)大動脈, 沒有證據(jù)表明靜脈會受到影響。有人認(rèn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦實質(zhì)內(nèi)小動脈也會發(fā)生血管痙攣, 但這方面的證據(jù)來源

15、仍存在爭議。,CVS的病理生理學(xué),總之, 蛛網(wǎng)膜下腔出血會引起全腦血流量和氧代謝率降低, 且隨著臨床分級的惡化進一步加重。血管痙攣使痙攣血管支配區(qū)的腦血流量進一步減少。根據(jù)血管痙攣發(fā)生的范圍, 這種減少可能是局部或全腦的。即使是臨床分級較好的患者, 在蛛網(wǎng)膜下腔出血后, 其腦血流量的自我調(diào)節(jié)功能也會出現(xiàn)一定程度的下降，這種功能的喪失不存在全或無現(xiàn)象, 而是隨著患者臨床分級的惡化及血管痙攣的演變而逐漸進展。,CVS的預(yù)防,預(yù)防動脈瘤形

16、成或破裂—避免吸煙和吸毒夾閉未破裂動脈瘤篩選危險個體中的動脈瘤診斷和治療伴有警兆性滲漏的動脈瘤開顱手術(shù)時的預(yù)防早期處理動脈瘤,清除蛛網(wǎng)膜下腔凝血塊藥物預(yù)防,CVS的治療：,1、病因治療2、藥物治療3、侵襲性治療4、血流動力學(xué)治療5、血管內(nèi)治療,CVS的病因治療1.1：外科手術(shù)夾閉動脈瘤,一種經(jīng)典的治療方法，不僅可預(yù)防動脈瘤的再次破裂出血，而且可同時清除顱內(nèi)血腫、蛛網(wǎng)膜下腔積血及預(yù)防腦血管痙攣等。適應(yīng)征：全身狀況好；

17、介入治療困難；巨大動脈瘤血管內(nèi)介入治療可能治療效果不佳及風(fēng)險較大；伴有腦內(nèi)血腫，出現(xiàn)腦疝需清除血腫及去骨瓣減壓者等。手術(shù)時機：早期手術(shù)（出血后2-4天）及晚期手術(shù)（出血后10-14天后）。,CVS的病因治療1.2：血管內(nèi)介入栓塞治療,優(yōu)點：創(chuàng)傷較小，手術(shù)過程中顱內(nèi)再次出血風(fēng)險較小，間接降低腦血管痙攣風(fēng)險，術(shù)后康復(fù)時間短等。缺點：栓塞材料價格昂貴、不能直接清除腦室及蛛網(wǎng)膜下腔積血緩解腦血管痙攣、血管內(nèi)操作對血管刺激加重血管痙攣等缺點。

18、適應(yīng)癥：外科開顱手術(shù)不能分離到達(dá)及夾閉的動脈瘤；分級較高開顱手術(shù)風(fēng)險較大患者；高齡及基礎(chǔ)情況較差無法耐受開顱手術(shù)患者；部分復(fù)雜動脈瘤需介入及手術(shù)聯(lián)合治療者。,CVS的病因治療1.2：顱內(nèi)外動脈搭橋,使用不同方法阻斷載瘤動脈血供，再用血管搭橋方法替代被阻斷血管功能。適應(yīng)癥：一般用于顱內(nèi)巨大動脈瘤及復(fù)雜動脈瘤其他方法不能夾閉或者栓塞患者。動脈瘤介入栓塞治療再次復(fù)發(fā)及臨時行動脈阻斷患者。前提：顱內(nèi)外血管搭橋術(shù)前需對側(cè)支循環(huán)進行充分評估，

19、側(cè)支循環(huán)代償良好。評估方法為球囊閉塞試驗。并發(fā)癥：移植血管閉塞、腦出血、吻合口狹窄等。主要手術(shù)方式：顱外-顱內(nèi)搭橋及顱內(nèi)-顱內(nèi)搭橋兩大類方法，,CVS的藥物治療2.1：鈣離子拮抗劑,目前對于aSAH 后發(fā)生CVS的主要機制是各種因素造成血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞發(fā)生Ca+內(nèi)流，從而使腦血管平滑肌收縮出現(xiàn)腦血管痙攣。針對該發(fā)病機制，鈣通道阻滯劑可以通過阻斷Ca+內(nèi)流控制腦血管平滑肌收縮來達(dá)到緩解血管痙攣。目前臨床上采用的鈣通道阻滯劑中

20、，尼莫地平的臨床療效肯定。,CVS的藥物治療2.1：鈣離子拮抗劑,目前我國專家共識指出尼莫地平在防治CVS方面要做到早期、全程、足量、安全；靜脈用藥效果優(yōu)于口服，但對已發(fā)生的CVS無效。用法用量：40～60 mg/次，4～6次/日，連用21 d。副作用：鈣離子拮抗劑可使心肌收縮力減弱、心輸出量減少、大血管擴張及血壓下降，反而導(dǎo)致腦灌注壓降低，因此應(yīng)該保證血壓無明顯的下降。,CVS的藥物治療2.1：鈣離子拮抗劑,法舒地爾：我國專家共識

21、推薦法舒地爾采用靜脈滴注，30 mg bid 或者tid。國內(nèi)亦有研究顯示法舒地爾與尼莫地平聯(lián)合治療aSAH 后CVS 的近期療效及遠(yuǎn)期預(yù)后都得到肯定，從而更好的降低患者病死率，改善長期預(yù)后。,CVS的藥物治療2.1：鎂劑,機制：鎂離子作為生理性鈣離子拮抗劑．可競爭性抑制鈣離子，從而阻止血管平滑肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，防止血管收縮。血液及腦脊液藥物濃度檢測表明：靜脈給予鎂劑后腦脊液中鎂離子濃度呈延遲性增高，可以使動脈擴張。目前研究的鎂劑

22、多為硫酸鎂和門冬氨酸鉀鎂。副作用：鎂劑過量可抑制呼吸和心肌收縮功能，有面部潮紅、低血壓等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至可危及生命，因此應(yīng)特別注意鎂劑的劑量。,CVS的藥物治療2.2：氧自由基清除劑,氧自由基清除劑及過氧化抑制劑既可阻斷氧自由基和脂質(zhì)過氧化物的積累過程,又可減輕痙攣缺血后形成的繼發(fā)性腦損害,治療CVS的效果較好。維生素C、維生素E、甘露醇和茶多酚等自由基清除劑已廣泛用于SAH后CVS的治療。,CVS的藥物治療2.3：罌粟堿,作用

23、在小動脈的平滑肌及所有血管床的毛細(xì)管的一種非特異性血管舒張劑，主要包括腦和冠狀動脈。在臨床主要用于腦血管痙攣的治療。缺點：代謝較快，對老年病人的血管舒張作用減弱。研究顯示罌粟堿局部給藥的抗血管痙攣作用明顯強于肌肉注射及靜脈給藥。,CVS的藥物治療2.4：他汀類藥物,作用機制：通過改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低血液粘滯度、減輕炎性反應(yīng)、增加腦血管血流量等來達(dá)到緩解血管作用。同時可降低膽固醇水平。國外指南推薦前期已服用他汀類藥物的aSAH

24、患者建議繼續(xù)服用。,CVS的藥物治療2.5：增加NO的利用度,將亞硝酸鹽注入蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)，產(chǎn)生NO，增加NO的利用度，使腦血管舒張。,CVS的藥物治療2.6：內(nèi)皮素受體拮抗劑,作用機制：有較強擴張血管的作用，可緩解血管痙攣，是治療血管痙攣最有前景的藥物之一。目前臨床常用藥物是克拉生坦，其為內(nèi)皮素-1受體拮抗劑，正處于臨床試驗階段。目前尚沒有上市的藥物。,CVS的侵襲性治療1：腰穿及腰穿持續(xù)引流術(shù),蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致腦血管痙攣可能機制較

25、多，但這些機制根本原因都是蛛網(wǎng)膜下腔出血造成的機械及化學(xué)刺激，所以預(yù)防腦血管痙攣最根本辦法是盡早清除蛛網(wǎng)膜下腔積血，而清除蛛網(wǎng)膜下腔最直接的方法之一就是行腰椎穿刺術(shù)或者行腰穿持續(xù)引流放出積血。能有效地防治腦血管痙攣，改善預(yù)后。前提：動脈瘤已夾閉或者已栓塞。但需警惕腦疝、顱內(nèi)感染和再出血的危險。,CVS的侵襲性治療2：腦池內(nèi)或腦室藥物灌洗及引流,對于適合開顱手術(shù)夾閉動脈患者，通過術(shù)中清除及術(shù)后引流等方法直接清除蛛網(wǎng)膜下腔積血來緩解C

26、VS。相對腰穿及腰穿持續(xù)引流術(shù)更為直接。目前用于腦室內(nèi)灌注及沖洗藥物較多，有尼莫地平、罌粟堿、尼卡地平等臨床用藥。近年有研究顯示腦室內(nèi)注入硝普鈉能顯著改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣，且副作用小。,CVS的血流動力學(xué)治療,主要方法就是“3H”療法，即升高血壓、擴充血容量、稀釋血液，作為傳統(tǒng)治療腦血管痙攣方法被廣泛的用于臨床。,CVS的血流動力學(xué)治療1：升高血壓,機制：增加腦血流量，改善神經(jīng)功能。主要應(yīng)用于治療腦血管痙攣，在預(yù)防腦血管痙攣

27、方面尚未得到共識。前提：已破裂動脈瘤得到處理。目標(biāo)血壓需根據(jù)病人基礎(chǔ)血壓來進行調(diào)整。升壓藥物主要有：多巴胺及去甲腎上腺素、多巴酚丁胺等，考慮到提高心排血量達(dá)到增加腦血流量比通過升高平均動脈壓的方法更加安全，所以首選多巴胺，當(dāng)多巴胺升壓不明顯時，再考慮使用其他升壓藥物。,CVS的血流動力學(xué)治療2：擴充血容量及稀釋血液,機制：可以增加腦血流量，降低腦血管痙攣發(fā)生率及相關(guān)的遲發(fā)性腦損害。但目前缺乏證據(jù)證明擴容治療對所有蛛網(wǎng)膜下腔出血病人有

28、效，所以國外指南推薦對于已發(fā)生血容量不足患者可進行擴容治療，不建議預(yù)防性使用擴容治療。2012年指南提出對于大部分患者維持正常血容量，尤其是避免高血流量可能更為有益，而僅對癥狀性血管痙攣患者行3H治療。,CVS的血管內(nèi)治療,兩種常用方法：球囊血管成形術(shù)（transluminal balloon angioplasty，TBA）動脈內(nèi)灌注血管擴張劑（intra-arterial infusion ofvasodilators，IAV

29、）。,總結(jié),針對病因治療是治療腦血管痙攣其他方法的前提，如要進行腰穿持續(xù)引流等的前提就是動脈瘤已經(jīng)得到處理?！?H”療法：臨床應(yīng)用較多，療效尚存在爭議，在預(yù)防腦血管痙攣方面療效得到國內(nèi)外認(rèn)可。具體用藥需根據(jù)患者的個體來考慮。侵襲性治療這種直接去除蛛網(wǎng)膜下腔積血的方法有明確療效，但需在動脈瘤已經(jīng)得到處理后的情況下進行。,目前臨床上最理想的措施,早期開顱行動脈瘤夾閉術(shù),清除手術(shù)區(qū)蛛網(wǎng)膜下腔血塊腦池或腦室內(nèi)置管以便術(shù)中和術(shù)后應(yīng)用溶栓藥沖