藥理學(xué)人工合成抗菌藥

1、人工合成抗菌藥,Synthesized Antibiotics,Synthesized Antibiotics,,第一代 萘啶酸 第二代 吡哌酸 第三代 氟喹諾酮類,,含氟的喹諾酮統(tǒng)稱為氟喹諾酮,,喹諾酮類結(jié)構(gòu),具有4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)-喹諾酮類, quinolones,對(duì)G-有活性，對(duì)G+無(wú)活性或活性低,泌尿道、腸道感染療效差、耐藥性強(qiáng),廣譜殺菌,口服有效、副作用小，耐藥性相對(duì)較弱,,氟喹諾酮類（fluoroqu

2、inolones),殺菌劑，具有較長(zhǎng)PAE。抗菌譜廣，作用強(qiáng)，組織滲透性好：,G-：抑制DNA回旋酶 （拓?fù)洚悩?gòu)酶II） G+：抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,DNA解鏈酶,使正超螺旋DNA轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)超螺旋DNA,哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，故喹諾酮類對(duì)細(xì)菌選擇性高，不良反應(yīng)少。,,喹諾酮類的作用靶酶,,喹諾酮類作用于細(xì)菌DNA回旋酶之一的拓?fù)洚悩?gòu)酶的A亞基，使其DNA的合成受到干擾，導(dǎo)致細(xì)菌死亡而呈殺菌作用。,喹諾酮類藥物

3、交叉耐藥性，與其它藥物間無(wú)交叉耐藥性,耐藥性迅速增長(zhǎng),光毒性,氟喹諾酮類藥物最為關(guān)注的不良反應(yīng)之一,在無(wú)害的日光照射強(qiáng)度下產(chǎn)生異常的皮膚反應(yīng)，表現(xiàn)為：在日照部位出現(xiàn)紅斑、丘疹、水腫、脫屑和小水泡，嚴(yán)重者可形成大皰或濕疹樣皮疹，甚至發(fā)展至非照射部位。 可在藥物首次使用時(shí)發(fā)生，停藥幾周內(nèi)能夠恢復(fù)。 發(fā)生率和嚴(yán)重性與光照劑量和體內(nèi)光敏性物質(zhì)的量有關(guān)，而與免疫系統(tǒng)無(wú)關(guān)。 氟喹諾酮類藥物光毒性的產(chǎn)生與日光中UVA過(guò)度照射有關(guān)。,Commo

4、nly used drugs常用藥物,諾氟沙星（Norfloxacin,氟哌酸）環(huán)丙沙星, Ciprofloxacin氧氟沙星(氟嗪酸),Ofloxaxin左氧沙星, Levofloxacin洛美沙星,Lomefloxacin,口服易吸收，血藥濃度高而持久，不良反應(yīng)少而輕微體內(nèi)分布廣，痰液中濃度較高，膽汁中濃度高，經(jīng)腎排泄高效廣譜，對(duì)G+(包括MRSA)、G- (包括銅綠假單胞菌)均有較強(qiáng)作用。用于呼吸道、尿路、腸道、

5、骨和關(guān)節(jié)、耳鼻喉和眼、皮膚和軟組織感染。,氧氟沙星(氟嗪酸),Ofloxaxin左氧沙星,levofloxacin (來(lái)立信、可樂(lè)必妥),口服吸收快而完全 痰中、膽汁中濃度高，可用于膽道感染 抗菌作用強(qiáng) 不良反應(yīng)少而輕微,氧氟沙星 ofloxacin（氟嗪酸）,體外抗菌活性為目前在臨床上應(yīng)用的喹諾酮類中最強(qiáng)抗菌譜廣用于對(duì)其他抗菌藥物耐藥的G-桿菌所致的感染,環(huán)丙沙星 ciprofloxacin,環(huán)丙沙星, Ciproflo

6、xacin 希普辛、希復(fù)歡,目前應(yīng)用最廣泛的喹諾酮類。體外抗菌活性最強(qiáng)。廣譜高效：耐藥金葡菌和銅綠假單胞菌、產(chǎn)青霉素酶淋球菌、產(chǎn)酶流感桿菌均有良效，對(duì)氨基苷類、第三代頭孢類耐藥的菌依然敏感。用于全身感染如呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚軟組織、前列腺炎；流腦、化膿性胸膜炎。血藥濃度低，宜靜滴。,Bayer公司研制 ，1999年首次在德國(guó)上市，2002年在我國(guó)上市。限用于耐青霉素的肺炎鏈球菌所致呼吸道感染。,莫西沙星 mox

7、ifloxacin （拜復(fù)樂(lè)）,百時(shí)美施貴寶公司開(kāi)發(fā)的藥物，于1999年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。2003年在中國(guó)上市。顯著特點(diǎn)：幾乎沒(méi)有潛在的光毒性。對(duì)慢性復(fù)雜性呼吸道感染的有效率高。,加替沙星 gatifloxacin（萊美清）,洛美沙星,Lomefloxacin,體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)于諾氟沙星（Norfloxacin）和氧氟沙星（ofloxacin）。口服吸收好，生物利用度高，血藥濃度高而持久，體內(nèi)分布廣，但幾乎不進(jìn)腦脊液。用于下呼

8、吸道、泌尿道、尿路感染和前列腺炎光敏反應(yīng)常見(jiàn)，甚至無(wú)陽(yáng)光照射也可發(fā)生。,氟羅沙星,Fleroxacin,體外抗菌活性略小于環(huán)丙沙星，體內(nèi)抗菌活性最強(qiáng)口服吸收好，生物利用度高達(dá)90％體內(nèi)分布廣不良反應(yīng)發(fā)生率高,司帕沙星,Sparfloxacin,體外抗菌活性略小于環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin），體內(nèi)抗菌活性則強(qiáng)于其。半衰期達(dá)17h。對(duì)耐藥結(jié)核菌有效。光毒性。,抗酸藥可減少其吸收 依諾沙星、環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝 非

9、甾體類抗炎藥增加其中樞毒性,藥物相互作用,商品名通用名對(duì)照,,1932，G.DoMark → prontosil（百浪多息）1936，Trefouel → sulfonamide1940s，penicillin等出現(xiàn)，應(yīng)用下降1960s，甲氧芐氨嘧啶（TMP）,磺胺類及磺胺增效劑甲氧芐啶,sulfonamides and trimethoprim,基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺活性基團(tuán)：游離氨基,磺胺類,磺胺類藥物發(fā)現(xiàn)歷史

10、,20世紀(jì)初：治愈原蟲病和螺旋體的化學(xué)藥物，但對(duì)細(xì)菌性疾病則束手無(wú)策； 1932年：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入化學(xué)醫(yī)療的新時(shí)代；,格哈德·多馬克(德國(guó)藥物學(xué)家，病理學(xué)家，細(xì)菌學(xué)家),第一類人工合成的防治全身細(xì)菌感染的有效化療藥物； 1939年，多馬克獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,抗菌譜廣：對(duì)廣泛的G+、 G-細(xì)菌有作用；但近年耐藥株（如多數(shù)腦膜炎奈瑟球菌、志賀菌、大腸埃希菌）普遍，這類感染已不選用；僅用于某些敏感菌引起的泌尿

11、道感染、諾卡菌病、對(duì)青霉素過(guò)敏者預(yù)防鏈球菌感染及風(fēng)濕熱復(fù)發(fā),Antibacterial spectrum，抗菌譜TMP抗菌譜與sulfonamides 相似而較強(qiáng),磺酰胺基上的R1被雜環(huán)取代，抗菌作用增強(qiáng)，口服易吸收，如磺胺嘧啶、長(zhǎng)效磺胺、磺胺嘧啶銀、磺胺醋酰等。磺酰胺基上的R2被游離氨基取代，得到口服難吸收而用于腸道感染的磺胺米隆、柳氮磺胺吡啶等。,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),共同的母核：對(duì)氨基苯磺酰胺,對(duì)位氨基為抗菌活性必需基團(tuán),Pteridi

12、ne:蝶啶PABA, para-aminobenzoic acid:對(duì)氨基苯甲酸dihydropteroic acid:二氫蝶啶Glutamate:谷氨酸鹽dihydrofolic acid:二氫葉酸t(yī)etrahydrofolic acid:四氫葉酸。,Mechanism,作用機(jī)制,對(duì)磺胺類藥物敏感的細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖需要利用環(huán)境中的對(duì)氨基苯甲酸PABA+蝶啶自身合成葉酸，而不能利用現(xiàn)成的葉酸。,,,酶,,預(yù)防措施:1.堿化尿液(

13、加等量NaHCO3)、多飲水增加藥物在尿中的溶解度和排泄；2.聯(lián)合用藥 ;3.避免長(zhǎng)期用藥，定期查尿，如有結(jié)晶尿則停藥；4.老年、腎功能不良、脫水、少尿及休克病人慎用。,,本類藥物或其乙酰化物溶解度低，在腎小管內(nèi)易析出結(jié)晶(在尿液呈酸性時(shí)尤易發(fā)生),引起腰痛、血尿、尿少、尿閉等癥狀. SD、SMZ>SIZ,Urinary system damage泌尿系統(tǒng)損害,Allergic reactions過(guò)敏反應(yīng),,G-6-PD

14、缺乏者、臨產(chǎn)孕婦、哺乳婦女、新生兒、2歲以下幼兒不宜用。,,Effect on hematopoietic system造血系統(tǒng)影響,1. 可致粒細(xì)胞減少，血小板減少， G-6-PD缺乏者易引起溶血性貧血，罕見(jiàn)再障；2. 新生兒黃疸(幼兒肝功能不全, 處理血中游離膽紅素差，磺胺與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白結(jié)合，使血中游離膽紅素增多而進(jìn)入CNS) 。,,Digestive system，消化系統(tǒng),Nervous system，神經(jīng)系統(tǒng),Cl

15、assification of sulfonamides,Application of sulfonamides-1,Application of sulfonamides-2,曾用名：復(fù)方新諾明，Co.SMZSMZ:TMP=5:1,Advantages of TMP combined with sulfonamides,,1.雙重阻斷，作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，且減少用藥量并降低耐藥性，使抑菌變?yōu)闅⒕?,2.常與SMZ用，因t1/2

16、大致相同，血濃度穩(wěn)定，可協(xié)同作用；,,3.與抗生素如慶大霉素(gentamicin),、四環(huán)素(tetracycline)合用，作用也增強(qiáng)。,硝基呋喃類抗菌譜廣、作用強(qiáng)、不易耐藥、毒 性大,血中濃度低，不適于全身感染；尿藥濃度高，用于尿路感染。,,呋喃坦啶furadantin,難吸收（僅5%），腸內(nèi)濃度高，用于腸炎、菌痢、潰瘍病。,,呋喃唑酮furazolidone痢特靈,內(nèi)服毒性大，僅外用。燒傷濕敷創(chuàng)面、中耳炎、鼻炎,,呋喃西林fu

17、racillin,硝基咪唑類甲硝唑（滅滴靈,Metronidazole）替硝唑（Tinidazole）、尼莫唑,1.抗阿米巴作用：直接殺滅大滋養(yǎng)體, 急性阿米巴痢疾、腸外阿米巴病首選。2.抗滴蟲：陰道滴蟲病首選3.抗厭氧菌：對(duì)需氧菌和兼性厭氧菌無(wú)效。4.抗賈第氏鞭毛蟲,作用與應(yīng)用,替硝唑：t1/2長(zhǎng)、毒性低,甲硝唑,滅滴靈,Metronidazole,1.禁用含酒精的飲料：本藥抑制乙醇代謝，引起體內(nèi)乙醛蓄積，導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)，