藥理學抗菌藥物概述

1、第三十四章 抗菌藥物概論,The Principle of Antibacterial Agent,十四世紀一場可怕的“黑死病”（鼠疫）席卷歐洲，奪去了2500萬人，幾乎占整個歐洲國家1/2的生命； 20世紀的8大瘟神： 愛滋病 結(jié)核 瘧疾 肝炎 流感 斑疹傷寒 霍亂 鼠疫,病毒,(細菌、放線菌、 支原體、衣原體、立克次體、螺旋體),真菌,非細胞型微生物：,原核細胞型微生物：,真核細胞型微生物：,二菌四體,,機體、化療藥物及病原微生

2、物的相互作用關(guān)系,抗病能力,體內(nèi)過程,致病作用,防治作用與不良反應(yīng),抗菌作用,耐藥性,,,,,,,機體,病原體,化療藥,定義 ：應(yīng)用化學藥物對病原體所致疾病進行預(yù)防或治療。,病原微生物寄生蟲腫瘤細胞,抗微生物藥抗寄生蟲藥抗腫瘤藥,化學治療(chemotherapy, 化療),化療藥物,,抗微生物藥,,,,,,,理想的化療藥,,對病原體選擇性高,對機體 選擇性低,如何評價化療藥物的安全性？,* 是評價化學治療藥物有效性與安全性

3、的指標， 常以化療藥物的半數(shù)動物致死量LD50與治療感染動 物的半數(shù)有效量ED50之比來表示：LD50/ ED50， * 或者用5%的致死量LD5與95%的有效量ED95之比來表示：LD5/ED95。 * 化療指數(shù)越大，表明該藥物的毒性越小，臨床應(yīng)用 價值越高。 * 對青霉素類藥物，化療指數(shù)大，幾乎對機體無毒 性，但可能發(fā)生過敏性休克這種嚴重不良反應(yīng)。,化療指數(shù)（ chemotherape

4、utic index，CI）：,,抗生素(antibiotics),,人工合成抗菌藥,,,天 然,人工半合成,抑菌藥殺菌藥,某些微生物（如放線菌、真菌、細菌）在代謝過程中產(chǎn)生的，具有抑制或殺滅其他病原微生物的化學物質(zhì)。,定義：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍。窄譜抗菌藥：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用。廣譜抗菌藥：不僅對細菌有作用，而且對衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。,抗菌譜（antibacterial

5、 spectrum）,抑菌藥（bacteriostatic drugs） 僅具有抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。 殺菌藥（bactericidal drugs） 具有殺滅細菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類等。評價指標：最低抑菌濃度（MIC）最低殺菌濃度（MBC）,抗菌活性（antibacterial activity）,,最低抑

6、菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC） 測定抗菌藥物抗菌活性大小的一個指標。 指在體外培養(yǎng)細菌18～24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度（minimum bactericidal concentration, MBC） 是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標。 能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減

7、少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。 有些藥物的MIC和MBC很接近，如氨基苷類抗生素，有些藥物的MBC比MIC大，如β-內(nèi)酰胺類抗生素。,抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effect，PAE）：抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度或消失后，細菌生長繁殖仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE長的藥物可延長用藥間隔時間，且療效不減。例：青霉素t1/2=0.5-1h，肌注一日2次。,二、抗菌藥物的主要作

8、用機制,抑制細菌細胞壁的合成 2. 改變胞漿膜的通透性 3. 抑制蛋白質(zhì)的合成 4. 影響核酸和葉酸代謝,每一種新的抗菌藥研發(fā)需要10年左右，而細菌獲得該藥的耐藥性平均只需2年！,三、細菌對抗菌藥物的耐藥性,定義：病原體或腫瘤細胞對反復(fù)應(yīng)用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。分類：固有耐藥性：是由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥；獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性

9、，如金葡菌對青霉素的耐藥。,耐藥性（drug resistance）,,細菌耐藥性產(chǎn)生的原因 * 天然抗生素是細菌產(chǎn)生的次級代謝物，用以 抵御其它微生物，保護自身安全的化學物質(zhì) * 人類將細菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用 于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌 藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的 滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。,耐藥性的種類,* 固有耐藥（intrinsic resist

10、ance） 又稱天然耐藥性，是由細菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變 的，如鏈球菌對氨基苷類抗生素天然耐藥。 * 獲得性耐藥（acquired resistance）。 獲得性耐藥是由于細菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代 謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。,耐藥性產(chǎn)生機制,(1) 藥物不能達其靶部位降低藥物進入細胞內(nèi)加強主動

11、流出系統(tǒng),（2）產(chǎn)生滅活酶水解酶：如 β-內(nèi)酰胺酶 青霉素型：水解青霉素類 頭孢菌素型：水解頭孢菌素類合成酶（鈍化酶）：催化某些化學基團結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等,質(zhì)的改變，導(dǎo)致無效,量的改變，作用減弱,（3）改變靶位結(jié)構(gòu),改變靶蛋白，降低與抗菌藥的親和力增加靶蛋白的數(shù)量，維持微生物正常形態(tài)與功能新合成功能正常、與抗菌藥親

12、和力低的靶蛋白,（4）其他：如增加代謝拮抗物,耐藥基因轉(zhuǎn)移方式,突變（mutation）轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）接合（conjugation）轉(zhuǎn)化（transformation）,突變（mutation）：,對抗生素敏感的細菌因編碼某個蛋白的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)合或結(jié)合能力降低。 喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過突變引起的

13、。,轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）,轉(zhuǎn)導(dǎo)由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥，并將此特點傳遞給后代。,轉(zhuǎn)化（transformation）,細菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其它細菌）摻進敏感細菌的DNA中，使其表達的蛋白質(zhì)發(fā)生部分的改變， 肺炎球菌耐青霉素的分子基礎(chǔ)即是轉(zhuǎn)化的典型表現(xiàn)，耐青霉素的肺炎球菌產(chǎn)生不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPS），該P

14、BPS與青霉素的親和力低。,接合（conjugation）,細胞間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞的過程。編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴散的極其重要的機制之一。某些編碼耐藥性蛋白的基因位于轉(zhuǎn)座子，可在細菌基因組或質(zhì)粒DNA的不同位置間跳動，即從質(zhì)粒到質(zhì)粒，從質(zhì)粒到染色體，從染色體到質(zhì)粒。,耐藥方式,病原菌,抗菌藥物,滅活酶,,改變靶位結(jié)構(gòu),,胞漿膜通透性,,代謝途徑,鏈霉素利福霉素類青霉素G,氨基糖苷類四環(huán)素類

15、某些廣譜青霉 素類及頭孢類,磺胺類,?-內(nèi)酰胺酶 氨基糖苷類鈍化酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶,,耐藥性產(chǎn)生的原因,濫用 局部用 劑量不足 單獨用 長期用,某男，咽喉炎，發(fā)燒、頭痛，找醫(yī)生開了阿莫西林、氟嗪酸，每天3次，吃一周，他感覺好些了，停了藥。四天后，咽喉炎復(fù)發(fā)了，他把剩下的藥吃了，癥狀緩解。10天后，病又犯了，他不得不再次去醫(yī)院開藥。這是典型的抗生素濫用者，在侵襲他咽喉的幾

16、百萬個鏈球菌中，對阿莫西林的抵抗力并不是一樣的。 他自行縮短了療程，用藥不足，一般的細菌被殺死了，強壯的少數(shù)卻可能幸存下來，生成新的菌株。再次用藥，會殺死他們的大部分，但最強壯的少數(shù)仍可能僥幸逃生，生成抵抗力更強的菌株。結(jié)果，抗藥性產(chǎn)生。,世界衛(wèi)生組織發(fā)出警告： 濫用抗菌藥將使人類回到 無抗菌藥的時代！,避免細菌耐藥性的措施,1．合理應(yīng)用2．努力開發(fā)新藥,四、抗菌藥物的合理使

17、用,（一）合理用藥的原則,1. 嚴格據(jù)適應(yīng)證選藥 ，防不合理應(yīng)用： ①病毒感染 ②局部應(yīng)用 ③病因或發(fā)熱原因不明 ④用藥劑量、療程 ⑤常規(guī)使用廣譜抗菌藥或新上市的藥,2.合理用藥①根據(jù)細菌學診斷合理選藥②根據(jù)抗菌藥的藥動學與感染部位合理用藥③針對患者的情況合理用藥④適當?shù)膭┝亢童煶挞輫栏窨刂祁A(yù)防性應(yīng)用、避免局部應(yīng)用,（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療,1. 聯(lián)合用藥的目的增強療效 減少不良反應(yīng) 延緩或減少耐藥性產(chǎn)生 擴

18、大抗菌譜,2. 聯(lián)合療法的適應(yīng)征： 病因未明的嚴重感染 單一抗菌藥不能有效控制的混合感染或嚴重細菌感染 較長時期用藥易產(chǎn)生耐藥性者 聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量 藥物不易滲入的部位感染臨床感染一般用二藥聯(lián)用即可，常不必要三藥聯(lián)用或四藥聯(lián)用。,3. 聯(lián)合用藥中藥物的相互作用抗菌藥物依其作用性質(zhì)可分為四大類：Ⅰ類：繁殖期殺菌，如青霉素類、頭孢菌素類等；Ⅱ類：靜止期殺菌，如氨基苷類、多粘菌素等，它們對靜止期、繁殖期細菌

19、均有殺滅作用；Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環(huán)素、氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類等。聯(lián)合用藥可獲得協(xié)同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ） 、相加（Ⅲ+Ⅳ）、無關(guān)或相加（Ⅰ+Ⅳ）四種效果。,4.患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用,* 腎功能減退： 應(yīng)避免使用主要經(jīng)腎排泄的 而對腎臟有損害的抗菌藥物； * 肝功能減退：避免使用主要經(jīng)肝代謝的而 對肝臟有損害的抗菌藥物； * 對新生兒，兒童，孕婦和哺乳婦用藥藥謹 慎