院內(nèi)倫理臨床研究倫理審查

1、藥物臨床試驗倫理審查,王元星主任委員,南華附一藥物臨床試驗倫理委員會,主要內(nèi)容,一、醫(yī)學(xué)與倫理學(xué)之間的沖突二、人體生物醫(yī)學(xué)研究的歷史教訓(xùn)三、人體生物醫(yī)學(xué)研究國際和國家倫理準(zhǔn)則四、藥物臨床試驗的基本倫理準(zhǔn)則,南華附一,醫(yī)學(xué)倫理,2004年10月中華醫(yī)學(xué)雜志社在給各中華系列雜志編輯部的通知中要求，從2005年起涉及人體臨床研究的論文在投稿須知中增加有關(guān)醫(yī)學(xué)研究倫理方面的要求(無倫理臨床研究論文被拆撤回)。,醫(yī)學(xué)倫理-以人為研究對象試驗

2、時，應(yīng)說明其遵循的程序是否符合負(fù)責(zé)人體試驗的委員會（單位性的、地區(qū)性的或國家性的）制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到該委員會的批準(zhǔn)，是否取得受試對象的知情同意。,南華附一,醫(yī)學(xué)家通?？紤]某一臨床問題能否進行研究，在技術(shù)上是否有可能實現(xiàn)。與醫(yī)學(xué)科學(xué)的事實判斷不同，倫理學(xué)對行動做出價值判斷。倫理學(xué)家通?？紤]某一臨床問題是否有必要進行研究，研究的成果究竟對人和社會有好處，還是有壞處。,一、醫(yī)學(xué)與倫理學(xué)之間的沖突,,南華附一,醫(yī)學(xué)科研中倫理學(xué)爭議實例,干

3、細胞治療克隆人之爭,倫理學(xué)與科學(xué)“尖銳”對立,隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，臨床試驗研究中已經(jīng)出現(xiàn)越來越多的醫(yī)學(xué)與倫理學(xué)之間的碰撞。,,南華附一,案例1 食管癌術(shù)后放療試驗,國外某胸外科雜志(2003年75卷)發(fā)表中國某著名腫瘤研究所的一篇文章“Value of Radiotherapy After Radical Surgery for Esophageal Carcinoma: A Report of 495 Patients（食管癌手

4、術(shù)后放療的價值：495病例報告）。編者說：“這篇文章違反了十分重要的倫理標(biāo)準(zhǔn)，病人沒有知情，沒有表示自愿的同意，他們同意的只是參加治療”。但編者同時認(rèn)為該研究提供的信息非常有價值。該雜志表示：本雜志堅定支持《赫爾辛基宣言》及其對參加研究的病人的保護，不會輕易發(fā)表違反研究倫理原則的論文。但在發(fā)表的文章前面發(fā)表了一篇題為“不合倫理的研究：知情同意的重要性”的長篇評論，說這是不合倫理的研究的一例。進而說：由于中國是個“專制國家”，“政治

5、壓迫、社會控制、破壞人權(quán)、強迫絕育和流產(chǎn)”, “不講知情同意”?！半m然雜志決定發(fā)表這篇文章，但同時指出論文不符合倫理準(zhǔn)則。”,,南華附一,該文作者的解釋：這是一項長達12年之久的前瞻性究，觀察對手術(shù)后的食管癌患者繼續(xù)放療的效果。結(jié)果表明繼續(xù)放療的效果明顯好。因為考慮到我國患者對實驗一詞的反感，因此沒有告訴病人這是一項試驗研究，只是讓病人選擇手術(shù)后放療與否。該作者表示：“我們出于對病人最佳利益的考慮，希望找到更好的治療辦法?！?問

6、題： 這項研究是否“符合倫理要求”？,南華附一,案例2 腦外科立體定向手術(shù)戒毒的研究,某醫(yī)院自2001年起用立體定位技術(shù)、激光導(dǎo)向儀和射頻儀毀損雙側(cè)伏隔核，進行毒品戒斷治療。該科研項目經(jīng)過了省衛(wèi)生廳的批準(zhǔn)。 研究的目的與意義：毒癮是一個迫切需要解決的嚴(yán)重的健康問題和社會問題。一般戒毒后復(fù)吸率在95％以上，通常吸毒者本人及其家庭有強烈的戒毒要求。按照神經(jīng)科學(xué)的知識，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在著一個與藥物依賴性有關(guān)的“獎賞中樞”，位于

7、中腦邊緣系統(tǒng)，包括中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核等。手術(shù)毀損伏隔核有可能消除毒癮。據(jù)該院介紹，俄羅斯已經(jīng)進行了1000余例戒毒手術(shù)，取得了很好的效果。 問題： 這項研究存在哪些倫理方面的問題？,,南華附一,設(shè)計上：沒有動物實驗結(jié)果，沒有手術(shù)的設(shè)計與評估，沒有治愈標(biāo)準(zhǔn)，沒有手術(shù)后的心理康復(fù)計劃，沒有具體的術(shù)后長期隨訪計劃。該院僅引用了大量媒體報道來證明手術(shù)戒毒的有效性，沒有大量的科學(xué)文獻作為有效的證據(jù)。沒有進行手術(shù)利益與風(fēng)險的倫理分析：強

8、調(diào)手術(shù)的效果和成功率，對于手術(shù)的遠期影響，特別是對認(rèn)知能力、人格、神經(jīng)系統(tǒng)功能方面的影響沒有充分的估計。 因此，在涉及人體醫(yī)學(xué)研究中，設(shè)計要有最好的質(zhì)量保證和最嚴(yán)格控制，包括嚴(yán)格的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，這是絕對必要的。,主要倫理問題,,南華附一,一種抗生素的II、III期臨床試驗，為達到至少80％的受試者的感染細菌符合該新藥的敏感抗菌譜，某臨床試驗機構(gòu)對臨床、血白細胞及影像學(xué)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的肺部感染患者，于入組采痰標(biāo)本培養(yǎng)后，僅以輸液、退熱、鎮(zhèn)

9、咳、祛痰等對癥支持治療，3天后痰培養(yǎng)明確細菌學(xué)結(jié)果后決定是否再次入組，并隨機選用試驗藥或?qū)φ账?，細菌學(xué)結(jié)果不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者，另選抗生素治療。,案例3 一種抗生素的臨床試驗,,在抗生素已廣泛應(yīng)用的今天，這種人體試驗設(shè)計如同動物試驗，必須嚴(yán)厲禁止。,南華附一,二、涉及人體生物醫(yī)學(xué)研究的歷史教訓(xùn),19世紀(jì)歐洲人體實驗納粹的醫(yī)學(xué)戰(zhàn)爭罪行 日本731部隊滅絕人性的“人體實驗”猶太慢性病醫(yī)院的癌癥研究 柳溪（Willowbrook）肝炎研

10、究Tuskegee梅毒研究里德（Walter Reed ）的黃熱病研究,,南華附一,Tuskegee梅毒研究,1932年，美國Alabama州的Tuskegee研究所和Macon縣衛(wèi)生局對當(dāng)?shù)?99名患梅毒的男性黑人患者進行了梅毒自然病史的追蹤觀察研究。,該研究項目給每位患者提供免費食物，給他們做詳盡的檢查、記錄和細致的護理，但不給患者做明確的診斷。,,南華附一,Tuskegee梅毒研究,1940年后期，出現(xiàn)了特異性治療梅毒的藥物（

11、青霉素），但該項目負(fù)責(zé)人隱瞞了這些情況，沒有給患者做特異性的治療，反而要求患者及其家屬同意患者死后捐獻器官和組織供研究使用。,該案件1972年被揭露，司法訴訟費高達180萬美元，賠償金額高達1000萬美元。1997年，克林頓總統(tǒng)代表美國政府向幸存的8位患者及患者家屬致歉。,,南華附一,Tuskegee梅毒研究,該案例提示：在臨床研究中如果不把患者的健康利益放在最高位置，為了某些目的（如為了科學(xué)目的）進行的醫(yī)學(xué)研究有可能危害患者的健康，違

12、反倫理，造成嚴(yán)重后果。,南華附一,Willowbrook 病毒性肝炎研究,1956 年，Saul Krugman 教授在紐約州的Willowbrook State School 給在校青少年注射含溫和性肝炎病毒血清來預(yù)防肝炎，結(jié)果造成了肝炎的傳播。,該研究在注射前給每個孩子的家長發(fā)了一份知情同意書，有家長的簽字，但當(dāng)時沒有專門的委員會對該項目進行倫理學(xué)審查。,,南華附一,Willowbrook病毒性肝炎研究,該案例提示：在臨床研究中僅有

13、知情同意及家屬簽字并不一定能有效地保護受試者的利益。由一個有能力的，獨立的委員會對臨床研究是否符合倫理把關(guān)是完全必要的。,南華附一,三、涉及人體生物醫(yī)學(xué)研究國際和國家倫理準(zhǔn)則,（一）《紐倫堡法典》1947 （二）《赫爾辛基宣言》1964 WMA（三）《倫理學(xué)與人體研究國際指南》與《涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究國際性倫理指南 》1982 CIOMS （四）《貝爾蒙報告》美國 1974 （五）《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法

14、 （試行）》中國衛(wèi)生部 2007年1月11日 （六）《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中國 2003年,,南華附一,四、臨床試驗的基本倫理準(zhǔn)則,維護受試者利益的原則醫(yī)學(xué)目的性原則科學(xué)性原則知情同意原則公平合理原則弱勢群體保護原則倫理審查原則,,南華附一,(一) 維護受試者利益的原則,維護受試者利益原則: 要求人體試驗首先考慮到的是維護受試者的健康利益；當(dāng)這一原則與人體試驗的其它原則發(fā)生矛盾的時候，應(yīng)該遵循考

15、慮這一原則，把這一原則放在更高的位置。,《日內(nèi)瓦宣言》：“病人的健康是我首先考慮的”《國際醫(yī)德守則》：“任何行動或建議只能符合人類的利益，而不能有損人類肉體和精神的抵抗力。,南華附一,1. 必須堅持安全第一,對于任何一項人體試驗，都要預(yù)測實驗過程中的風(fēng)險。必須首先進行毒副作用實驗，只有在明確其毒副作用后，方可進行有效性實驗。實驗過程必須有充分的安全措施，保證受試者身體上、精神上受到的不良影響能降低到最低限度。在實驗中一旦出現(xiàn)嚴(yán)重危

16、害受試者利益時，無論實驗多么重要，都應(yīng)該立即終止。人體試驗必須在有關(guān)專家和具有豐富醫(yī)學(xué)研究及臨床經(jīng)驗的醫(yī)師參與或指導(dǎo)下進行，尋找安全的科學(xué)途徑和方法。,南華附一,2. 風(fēng)險/利益分析,每個涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究項目，必須首先對預(yù)計的風(fēng)險、壓力、實驗對象的好處進行仔細評估。只有當(dāng)研究目的的重要性超過實驗給受試者所帶來的風(fēng)險和壓力時，涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究才得以進行。醫(yī)學(xué)研究只有當(dāng)研究結(jié)果有可能有益于參與研究的人們時才是合理的。,南華

17、附一,有利原則不是“仁善”而是義務(wù)。,對誰有利？（確定）什么樣的利？（確定）利有多大？（估計）利的意義？（評價）,南華附一,對受試者的風(fēng)險：藥物的毒性反應(yīng)、對照組得不到醫(yī)療、試驗組新療法效果并不好、其他可能的風(fēng)險（選擇不當(dāng)?shù)龋κ茉囌叩睦妫韩@得無法得到的醫(yī)療、獲得研發(fā)中的新治療、周到的醫(yī)療、因利而獲得心理滿足、經(jīng)濟收益（報酬、補償）,南華附一,使研究中的風(fēng)險最低化,規(guī)范化的知情同意程序?qū)⒋偈寡芯空甙扬L(fēng)險降至最小，使病人/受試者

18、有可能在充分知情的基礎(chǔ)上作出有利于自己的自主選擇，并使無行為能力的脆弱人群得到保護社區(qū)領(lǐng)袖或代表參與研究設(shè)計將有助于風(fēng)險的最低化成立一個獨立的“數(shù)據(jù)與安全性監(jiān)督委員會(Data and Safety Monitoring Board, DSMB)”可督促研究者在研究的全過程中注意風(fēng)險最低化，并及時發(fā)現(xiàn)原先不知道的嚴(yán)重不良反應(yīng)，避免不必要地長期進行效果較差的臨床干預(yù)試驗。,南華附一,使研究中的研究利益的最大化,包括向受試者及東道國和社

19、區(qū)提供相應(yīng)的醫(yī)療保健服務(wù)，在研究結(jié)束后向他們提供為研究所證明有效的干預(yù)措施或科學(xué)知識。萬一受試者因為參與試驗而受到損害，受試者有權(quán)索賠，研究資助者有責(zé)任給予賠償。,南華附一,(二) 醫(yī)學(xué)目的性原則,1.出于政治軍事、經(jīng)濟、個人成功等非醫(yī)學(xué)目的的人體試驗， 已經(jīng)被歷史證明是嚴(yán)重違背人類倫理的，需要倫理評估2.經(jīng)濟、個人目的等非醫(yī)學(xué)目的的人體試驗，需要倫理評估 3.醫(yī)學(xué)目的性原則要服從于維護受試者健康利益原則,要求人體試驗的目的必

20、須是為了研究人體的生理機制和疾病的原因、機理，以及創(chuàng)新藥物的研發(fā)，通過促進醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展改善人類生存的環(huán)境、造福人類。,南華附一,(三) 科學(xué)性原則,要求涉及人體試驗的設(shè)計、過程、評價等必須符合普遍認(rèn)可的科學(xué)原理，要使實驗的整個過程，自始至終有嚴(yán)密的設(shè)計和計劃。,實驗設(shè)計必須嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué) 人體試驗必須以動物實驗為基礎(chǔ) 人體試驗結(jié)束后必須做出科學(xué)報告正確使用對照實驗（分組要隨機,合理使用雙盲法和安慰劑）,南華附一,第一，合理使用安慰劑

21、對照研究,赫爾辛基宣言:在預(yù)防、診斷或治療方法尚未被證明的前題下,臨床試驗的對照組使用安慰劑在倫理上是可接受的,而且安慰劑使用比不干預(yù)更科學(xué)。一般認(rèn)為,在危重病人和病情發(fā)展變化較快的患者中使用安慰劑存在倫理學(xué)問題。,南華附一,研究的疾病目前尚無特效治療;有明顯自愈趨勢; 自然病程復(fù)雜多樣,個體差異很大,短時間不治療對預(yù)后無明顯影響; 精神因素占很大比重; 采用公認(rèn)有效的干預(yù)作為對照,將會產(chǎn)生科學(xué)上不可靠的結(jié)果,而使用安慰劑不會

22、增加任何嚴(yán)重的風(fēng)險; 當(dāng)研究性治療的機理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同時,可采用在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上,加上試驗治療和安慰劑。,安慰劑用于以下情況是非常合理的：,南華附一,使用安慰劑的倫理辯護,安慰劑對照一般被嚴(yán)格限制在不損傷患者利益的范圍內(nèi)安慰劑雖然沒有藥理作用，但在心理上確有一定效果安慰劑對照組和實驗組處于同等道德處境。既然要進行試驗，就意味著某種藥物和方法是否有效尚未定論，用隨機安慰劑對照正是要科學(xué)地驗證其有效性和安全性。,使用安慰劑不是對患者的

23、欺騙，而是對廣大患者真正負(fù)責(zé)的做法。,南華附一,第二，合理使用盲法原則,盲法不告知受試者到底誰分配到治療組、誰分配到對照組，但前提需要告知受試者使用的是盲法，在取得同意的情況下才能進行。盲法是以受試者利益不受侵害為前提，并不構(gòu)成對受試者利益的侵犯。相反，如果在某些試驗中不實行盲法，則會使試驗的推行或有效的治療方法被否定，因而使醫(yī)學(xué)陷入困難的倫理困境。,南華附一,受試者經(jīng)確診病癥不嚴(yán)重；安慰劑應(yīng)是中性的無效藥，不至于惡化病情或錯過治療

24、時機；患者要求中斷或停用實驗藥物時應(yīng)尊重其意見；出現(xiàn)惡化苗頭時，應(yīng)立即停止實驗并采取補救措施由于實驗者處于“盲”的地位，對實驗組和對照組都給予無偏倚的醫(yī)療照顧，這就保證了實驗結(jié)果的科學(xué)性,采用“盲法”的道德要求,南華附一,“盲法”的倫理學(xué)辯護,“盲法”是一種科學(xué)方法，是科學(xué)性原則的要求，是防止人體試驗過程中測量性偏倚的重要手段。,“單盲”可以避免來自受試者主觀因素的偏倚；“雙盲”可以有效地避免來自觀察者和受試者雙 方的偏倚；“

25、三盲”更能有效地避免偏倚。,南華附一,(四) 知情同意原則,受試者知情同意權(quán)，是指受試者有權(quán)了解人體試驗的目的、方法、課題預(yù)計的好處、潛在的風(fēng)險、可能造成的痛苦等信息，有充分知悉并在此基礎(chǔ)上自主、理性地表達同意或拒絕參加人體試驗的意愿的權(quán)利。,知情：讓受試者知曉臨床試驗有關(guān)的必要的信息同意：即受試者自愿參加試驗的一個過程。,南華附一,1、為什么需要知情同意？,保護 Protection個人可以了解他們參加研究的利益是什么，從而可以

26、保護自己自我決定 Self-Determination人權(quán) Human Right (消極權(quán)利)道德目標(biāo) Moral Ideal (積極權(quán)利)尊重的象征 Sign of respect人是自主選擇的主體 People as autonomous choosers,南華附一,2、“知情”的要求,一份知情同意書，一般應(yīng)包括如下基本內(nèi)容：,南華附一,南華附一,南華附一,3、“同意”的要求,首先是年齡，即考察受試者的智

27、力狀況能否勝任這種“同意”決策。是否同意參加人體試驗對受試者來講是極其嚴(yán)肅的重大決定，我們建議18周歲以上的人才具有同意能力，18周歲以下則不具有同意能力；其次是精神狀況，即精神狀況是否勝任這種“同意”決策，是否有昏迷、癡呆等精神障礙。受試者必須是自主、自愿的同意。我國《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》規(guī)定：“醫(yī)師進行實驗性臨床醫(yī)療，應(yīng)當(dāng)經(jīng)醫(yī)院批準(zhǔn)并征得患者本人或者其家屬同意?！?南華附一,4、如何獲得同意？,禁止不正當(dāng)?shù)挠绊?。完全知情、理解信息后?/p>

28、同意。一般情況下要求書面同意(也可口頭同意、有證人證明的同意)。 如果研究的條件或程序有變動，那么每個人的知情書也應(yīng)重簽。如果一個長期研究項目有中斷，知情同意書也應(yīng)重簽。,南華附一,免除同意—什么時候允許？,在試驗的任何階段尋求同意是不可行的，并且整個程序是完全沒有侵入性的，在這種情況下可以免除知情同意。 舉例說，流行病學(xué)研究，使用匿名的醫(yī)療檔案和人體組織樣本。,第一，非侵入性急診研究,南華附一,危及生命情況下，治療時間

29、有限，標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)無效以及試驗可能獲益的情況下，可以免除知情同意。雖然在這種情況下免除知情同意是可以的，努力獲得書面同意的證據(jù)是不可缺少的。,第二，侵入性急診研究,南華附一,(五) 公平合理原則,第一，受試者的納入和排除必須是公平的,受試者的選擇應(yīng)該有明確的醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，即要有適應(yīng)癥和禁忌癥，確定到底哪些人適合參加試驗，哪些人不適合參加試驗。不允許用非醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來選擇或排除受試者。特殊情況下，招募弱勢人群（如兒童、孕婦、智力低下者、精神病人

30、、囚犯以及經(jīng)濟條件差和文化程度很低者等）作為受試者。,南華附一,第二，受試者參與研究有權(quán)利得到公平的回報,研究結(jié)束時應(yīng)確保每個參加試驗的病人能夠利用研究所證實的最好的預(yù)防、診斷和治療方法，參與臨床藥物研究時，受試者服用試驗藥物都需是免費的；對于對照組的受試者，在試驗結(jié)束時有權(quán)利同樣免費地使用試驗藥物。,南華附一,(六) 弱勢群體保護原則,弱勢群體是指那些（相對或絕對）沒有能力維護自身利益的人群。常見的有兒童，智力或行為障礙者，老人

31、、孕婦、哺乳期婦女；另外，群體經(jīng)濟水平處于低下水平或者處于從屬位置者，也屬于弱勢群體范圍。,由于人體試驗的風(fēng)險較大，為了保護弱勢群體，剛開始的倫理規(guī)章將“弱勢群體排除”在外，但后來發(fā)現(xiàn)保護過度了，反而使其受害。,南華附一,當(dāng)涉及弱勢人群為受試者時，?？赡艹霈F(xiàn)受試者負(fù)擔(dān)和利益分配不均勻的問題,案例拜糖平是一種有效的控制糖尿病的藥物。但在進行臨床試驗時沒有招募孕婦作為受試者。因此，該藥不能用于孕婦。,招募弱勢人群而不加以充分保護是不公正的

32、，不讓弱勢人群參與試驗，因而使他們享受不到科學(xué)進步的好處也是不公正的。,南華附一,1、受試者的入選與排除標(biāo)準(zhǔn)既有科學(xué)問題，也有倫理學(xué)問題,從科學(xué)上說，如果受試者的條件越單純越嚴(yán)格，就越容易得到有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果，但研究結(jié)果的廣泛應(yīng)用性也就越受到限制。從倫理學(xué)上說，把婦女和老年人排除在研究之外，是既不符合利益與負(fù)擔(dān)公平分配的公正原則，也剝奪了由婦女、老年人自己來決定是否要參與此類研究的權(quán)利，違背了尊重人的準(zhǔn)則。,南華附一,2、以兒童為受

33、試者問題,研究不能在成人那里進行時。研究目的是為了獲得與兒童健康需求有關(guān)的知識（如某些兒童預(yù)防藥物實驗）。已在成年人身上進行過同樣實驗 。以兒童為受試者必須得到其監(jiān)護人的同意 。已取得兒童能力范圍內(nèi)的贊同，其意愿受到尊重。,研究者必須保證：,南華附一,3、精神或行為疾患無充分知情同意能力,如果試驗?zāi)茉谥悄苷５娜松砩蠒r行，則這些人絕不應(yīng)成為研究受試者。研究的目的是為了獲得與精神或行為疾患病人的特殊健康需求（嚴(yán)重疾?。┯嘘P(guān)的知識

34、。對于缺乏同意能力時，可由代理人給予同意。,研究者必須保證：,南華附一,4、以孕婦為受試者,研究者和倫理審查委員會應(yīng)該確保孕婦充分了解參與研究對她們自己、對其妊娠、對胎兒、對其子女以及對其生育能力的利益和風(fēng)險。 對這一人群的研究只有當(dāng)其和孕婦及其胎兒的特殊健康需求有關(guān)，并應(yīng)盡量得到動物實驗特別是致畸和致突變風(fēng)險的可靠的證據(jù)的支持。,研究者必須保證：,南華附一,(七) 倫理審查原則,倫理審查原則要求人體試驗的設(shè)計、開展，必須接受獨立