上海交通大學(xué)遺傳學(xué)課件

1、Biochemical genetic disorders,第八章 生化遺傳病,第八章 生化遺傳病,Garrod(1899)提出先天性代謝差錯的概念Pauling(1949)提出分子病的概念遺傳方式大多數(shù)為AR ,少數(shù)為XR,極少數(shù)為AD,一、珠蛋白生成障礙綜合征(血紅蛋白病與地中海貧血）二、血友病三、酶蛋白病四、受體蛋白病五、膜轉(zhuǎn)運載體蛋白病,（一）正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制,1、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其類型2

2、、α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)3、珠蛋白肽鏈的發(fā)育演變,一、珠蛋白生成障礙綜合征（血紅蛋白病與地中海貧血）,1、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其類型,Hb (Hemoglobin)=α2(非α）2,2、α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的結(jié)構(gòu),3、珠蛋白肽鏈的發(fā)育演變,1、血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型 （1）血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異的機制,①單個堿基變換(single base substitution) 錯義突變(missense mutation)如

3、：Hb S (β6谷→纈） Hb A β鏈第6位密碼子 Hb S β鏈第6位密碼子 GAA(GAG) → GTA(GTG)如： Hb GChinese (α20谷→谷胺） Hb A α鏈30位密碼子 Hb GChinese α鏈30位密碼子 GAA(GAG) → CAA(CAG),（二）血紅蛋白的異常,無義突

4、變(nonsense mutation)如Hb Mckees Rorksβ鏈145位密碼子 終止密碼子 UAU → UAA終止密碼突變?nèi)鏗b Constant Spring 簡稱Hb CS,α基因的第142位終止密碼發(fā)生了突變終止密碼 谷氨酰胺密碼 UAA(142) → CAA……直到173位才出現(xiàn)下一個終止密碼, α鏈延長到172個氨基酸

5、,②密碼子缺失或插入 (codon deletion/insertion) 如: Hb Lyon β17賴→0,18纈 →0 Hb Grady α116-118插入谷→苯丙→蘇 Hb Leidon β6谷→0,③移碼突變 (frame-shift mutation)插入或缺失的堿基不是3的倍數(shù),造成突變部位以后的密碼子均要發(fā)生改變,導(dǎo)致移碼突變。如：

6、Hb Tak的β基因第146-147密碼子之間插入AC 終止密碼 146 147 蘇氨酸CAC插入AC UAA → CAC--ACU--AA...,④融合基因（聯(lián)接基因）(fusing gene)二種非同源基因的部分片段拼接,稱為融合基因。,血紅蛋白變異體功能的改變,溶解度降低 Hb S不穩(wěn)定血紅蛋白 Hb Zuri

7、chO2 的親和力增高 Hb Chesapeake O2的親和力降低 Hb Kansas形成高鐵血紅蛋白 Hb M Boston合成速率降低 Hb CS,（2）血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異的遺傳效應(yīng)和臨床表現(xiàn),①主要臨床癥狀:溶血性貧血紫紺紅細胞代償性增多,②病例：a）鐮狀細胞貧血 (sickle cell anemia) 即Hb S病發(fā)病原理: β6谷→纈 ααβsβs Hb S/S

8、 正常：CCT-GAG-GAG Hb S : CCT-GTG-GAG,臨床特征：嚴重溶血性貧血 脾腫大 血管阻塞危象 劇烈疼痛-不通則痛遺傳方式：AR,b)HbC病,發(fā)病原理: β6谷→賴 ααβcβc HbC臨床特征：輕度溶血性貧血 可伴有脾腫大 遺傳方式：AR,c）Hb

9、 M遺傳性高鐵血紅蛋白血癥發(fā)病機理：Hb M Boston (α 58組→酪)臨床特征：紫紺 繼發(fā)性紅細胞增多遺傳方式：AD,d）Hb Bristol不穩(wěn)定血紅蛋白病,發(fā)病機理：Hb Bristol β67纈→天 血紅蛋白易在細胞中發(fā)生變性沉淀而形成Heinz小體臨床癥狀：先天性溶血性貧血 黃疸、肝脾腫大遺傳方式：AD,2、珠蛋白生成障礙性貧血綜合征（地

10、中海貧血）,1） α珠蛋白生成障礙性貧血綜合征（a）缺失型（b）突變型2） β珠蛋白生成障礙性貧血綜合征（a）缺失型（b）突變型,1) α珠蛋白生成障礙性貧血綜合征,① Hb Bart’s胎兒水腫綜合征 (hydrops fetalis syndrome) (- -/- -) α0珠蛋白生成障礙性貧血綜合征發(fā)病機理：Hb Bart’s γ4,臨床癥狀：胎兒嚴重水腫，導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)或

11、出生后不久死于嚴重水腫。遺傳方式：AD,α+珠蛋白生成障礙性貧血綜合征②Hb H病 (- -/α-)Hb H(β4)達4 ~ 30%低色素小細胞性溶血性貧血、黃疸、肝脾腫大③α珠蛋白生成障礙性貧血性狀 (- -/αα或α-/α-)輕度小細胞性貧血④α珠蛋白生成障礙性貧血靜止型攜帶者(αα/α-)無臨床癥狀,2） β珠蛋白生成障礙性貧血,① 重型β珠蛋白生成障礙性貧血(Cooley貧血) (β地/β地)臨床特征：

12、 半周歲時出現(xiàn)貧血，肝脾腫大 特殊面容:大頭、顴骨突出、塌鼻梁、眼距過寬、臉浮腫遺傳方式：AR,② 中間型β珠蛋白生成障礙性貧血輕度貧血，無明顯臨床癥狀。約半數(shù)病例有輕度到中度的脾腫大。③輕型β珠蛋白生成障礙性貧血一般無任何臨床癥狀,二、血友病,（一）血友病A (hemophilia A) 發(fā)病機理：缺乏凝血因子VIII，即抗血友病球蛋白 (antihemophilic globulin, AHG) AHG基因位于Xq2

13、8近側(cè)，長186kb,有26個外顯子，編碼AHG 2,332個氨基酸。,臨床特征：反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止。體表、體內(nèi)任何部位均可出血，可以涉及皮膚、粘膜、肌肉內(nèi)或器官內(nèi)，如關(guān)節(jié)腔出血可致關(guān)節(jié)積血。遺傳方式：XR治療方法：替代療法,（二）血友病B (hemophilia B)發(fā)病機理：缺乏凝血因子IX（即血漿凝血活酶成分 (plasma thromboplastin component,PTC) PTC基因于Xq27，長

14、34kb,有8個外顯子，編碼PTC 415個氨基酸。臨床特征：同血友病A遺傳方式：XR治療方法：替代療法，基因治療,三、酶蛋白病,（一）氨基酸代謝?。ǘ┨谴x?。ㄈ┼堰蚀x?。ㄋ模┧幬镞z傳,（一）氨基酸代謝病,1、苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)經(jīng)典型發(fā)病機理:缺乏苯丙氨酸羥化酶,該基因定位于12q22-q24.1,臨床特征:(1)智力發(fā)育落后(2)膚色和發(fā)色淺淡(3)汗液和尿液中散發(fā)

15、鼠臭味(4)錐體外系癥狀,肌張力增高(5)骨骼發(fā)育落后,門齒稀疏(6)嘔吐遺傳方式:AR治療方法：新生兒篩查早發(fā)現(xiàn)，低苯丙氨酸飲食早治療,惡性型發(fā)病機理:缺乏二氫蝶啶還原酶，該基因定位于4p15.1-16.1治療方法：替代療法,3、眼皮膚白化癥(oculocutaneous albinism)發(fā)病機理：缺乏酪氨酸酶 該基因定位于11q14-q21臨床特征：皮膚白皙

16、 毛發(fā)色淺 羞明、斜視遺傳方式：AR,（二）糖代謝病,1、半乳糖血癥(galactosemia)發(fā)病機理：經(jīng)典型 I型 缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷 轉(zhuǎn)移酶，該基因定位于9p13非經(jīng)典型 II型 缺乏半乳糖激酶，該基因定位 于17q21-q22 III型 缺乏尿苷二磷酸半

17、乳糖-4-表異 構(gòu)酶,臨床特征：（1）嘔吐、拒食、腹瀉、脫水、煩躁不安（2）肝腫大、肝硬化、黃疸、腹水（3）白內(nèi)障(cataract)（4）智力障礙遺傳方式：AR,3、粘多糖累積癥（mucopolysaccharidosis,MPS)粘多糖=蛋白質(zhì)+氨基多糖（1）MPS-I型a)MPS-I-H型(Hurler綜合征）發(fā)病機理：缺乏α-L-艾杜糖苷酸酶，該基因定位于4p16.3,臨床特征：

18、 (1)漸進性智力發(fā)育不全 (2)特殊面容 (3)骨骼畸形，侏儒、駝背、爪狀手 (4)肝脾進行性腫大 (5)角膜混濁 (6)其他癥狀:臍疝、心臟雜音遺傳方式：AR,b)MPS-I-S型(Scheie綜合征）發(fā)病機理：缺乏α-L-艾杜糖苷酸酶，該基因定位于4p16.3臨床特征： 同MPS-I-H型，但癥狀較輕，可無明顯的智力低下和侏儒遺傳方式：AR,c)MPSI-H/I-S型(Hurler/Scheie綜合征

19、）I-H/I-S復(fù)合雜合子(double heterozygote)：兩個不同的突變（致?。┑牡任换驑?gòu)成的基因型。發(fā)病機理：缺乏α-L-艾杜糖苷酸酶臨床特征： 癥狀介于MPS-I-H型和MPS-I-S型之間遺傳方式：AR,（2）MPS-II型(Hunter綜合征）發(fā)病機理：缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶，該基因定位于Xq27.3--q28臨床特征: (1)特殊面容 (2)骨骼畸形,身材矮小

20、 (3)肝脾腫大 (4)無角膜混濁或較輕微 (5)II-A型有智力落后，II-B型無智力落后遺傳方式：XR,（3）MPS-IV型(AR),（4）MPS-VI型(AR),（三）嘌呤代謝病,自殘綜合征(Lesch-Nyhan syndrome)發(fā)病機理：缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，該酶基因定位于Xq26-q27臨床特征： (1)強迫性自殘行為（咬嘴唇和手指） (2)大腦癱瘓 (3)智力障

21、礙 (4)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎遺傳方式：XR,（四）藥物遺傳,G-6-PD缺乏癥（伯氨喹啉敏感、急性藥物性溶血、蠶豆?。┌l(fā)病機理：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏,臨床特征：溶血癥狀?？煞譃槿停?(1)暴發(fā)型：突然出現(xiàn)溶血的危象，深度昏迷、驚厥，處理不當可在24-48小時內(nèi)死亡。(酶活性小于正常的10%) (2)輕型：頭痛、惡心、嘔吐，四肢疼痛腹痛，短期內(nèi)有血紅蛋白尿和輕度貧血。 (酶活性相當于正常的10%-60%) (3)

22、頓挫型：只有頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，無血紅蛋白尿。所以不被診斷為G-6-PD缺乏癥，易被忽視。 (酶活性大于正常的60%)遺傳方式:不完全XD遺傳（XR),可誘發(fā)G-6-PD缺乏者發(fā)生溶血的藥物,四、受體蛋白病,家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia)發(fā)病機理：低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)受體缺陷，該受體基因定位于19p13.1-p13.2,臨床特征：

23、純合子患者（1/1,000,000) （1）冠心病 幾歲到十幾歲發(fā)病 （2）黃瘤(xanthoma)肌腱 皮膚 （3）角膜弓（老人環(huán)） 雜合子患者（1/500） （1）冠心病 男平均43歲 女平均53歲發(fā)病 （2）黃瘤(xanthoma) 皮膚黃瘤 （3）角膜弓（老人環(huán)）遺傳方式：AD,五、膜轉(zhuǎn)運載體蛋白病,肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration)

24、 Wilson disease(1912)發(fā)病機理：WD基因突變，引起它編碼的銅轉(zhuǎn)運蛋白（ATP酶）構(gòu)像改變或?qū)е缕涔δ軈^(qū)結(jié)構(gòu)改變，使ATP酶功能減弱甚至消失。,WD基因位于13q14.3,全長約80kb,編碼1411個氨基酸, 是P類ATP酶家族中的一員。WD基因編碼的WD蛋白有3個主要功能區(qū)：1)金屬離子結(jié)合區(qū)；2) P類ATP酶功能區(qū)；3) 6個跨膜螺旋區(qū)和一個雙親媒性區(qū)，間插于整個多肽鏈中。,臨床特征：（1） K-F(