護(hù)理本科遺傳學(xué)課件

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),第一章 緒論,一、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),是醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合的一門邊緣學(xué)科，是研究人類疾病與遺傳關(guān)系的科學(xué),,醫(yī)學(xué),遺傳學(xué),1、概念：,,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),２、研究對象：,３、研究范圍：,主要研究遺傳病形成的機(jī)理、傳遞方式、診斷、治療、預(yù)后、再發(fā)風(fēng)險及預(yù)防方法,人類遺傳病,二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的分支學(xué)科,細(xì)胞遺傳學(xué),研究人類染色體的數(shù)目和結(jié)構(gòu)畸變類型、原因、發(fā)生率及與疾病的關(guān)系,,用生化方法研究遺傳病中的蛋白質(zhì)或酶的變化以及核酸的相應(yīng)改變，以

2、了解分子病先天性代謝病對人類的影響,生化遺傳學(xué),從基因的結(jié)構(gòu)、突變、表達(dá)、調(diào)控等方面研究遺傳病的分子改變。主要對遺傳病進(jìn)行基因診斷和治療,分子遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),研究群體中的遺傳結(jié)構(gòu)及其變化的規(guī)律,藥物遺傳學(xué),研究藥物代謝的遺傳差異和不同個體對藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ),毒理遺傳學(xué),研究環(huán)境中導(dǎo)致遺傳損傷的因素——誘變劑、致畸劑、致癌劑的作用原理和檢出方法,,免疫遺傳學(xué),研究免疫反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)與遺傳調(diào)控，為控制免疫過程、闡明免疫缺陷病提供有效手

3、段,體外培養(yǎng)細(xì)胞建立細(xì)胞系，研究基因突變、表達(dá)、細(xì)胞分化和腫瘤的發(fā)生機(jī)制等；細(xì)胞雜交，基因定位等,體細(xì)胞遺傳學(xué),研究腫瘤的發(fā)生與遺傳的關(guān)系,腫瘤遺傳學(xué),發(fā)育遺傳學(xué),研究胚胎發(fā)育過程中，雙親基因組的作用以及基因表達(dá)的時序性,行為遺傳學(xué),研究人類行為的遺傳控制，特別是異常行為的遺傳基礎(chǔ)，以控制其發(fā)生，如癲癇、精神分裂癥等,表觀遺傳學(xué),研究不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)和調(diào)控的可遺傳變化的 ，即研究從基因演繹為表型的過程和機(jī)制的一門新興的遺傳

4、學(xué)分支,,三、遺傳性疾病,1. 概念：簡稱遺傳病，是由于遺傳物 質(zhì)改變而引起的疾病。,２.特征：,染色體畸變和基因突變,,③終生性。,①遺傳物質(zhì)改變引起；,②垂直傳遞性；,遺傳病,３. 遺傳病與家族性疾病,所以遺傳病并非都是家族性疾病,如AD病、多基因病,家族性疾病,,家族性疾病,非家族性疾病,如AR病,遺傳病,,非遺傳病,由環(huán)境因素引起，如：Vc缺乏導(dǎo)致的壞血病，缺碘導(dǎo)致甲狀腺功能低下，甚至低智,如多

5、指，并指，狐臭，高血壓等,所以家族性疾病并非都是遺傳病,家族性疾病：指某種表現(xiàn)出家族聚集現(xiàn)象的疾病，即在一個家庭中不止一個成員患同一種病。,４.遺傳病與先天性疾病,先天性疾?。褐赋錾鷷r即表現(xiàn)出來的疾病。,,遺傳病,,先天性疾病,不表現(xiàn)為先天性疾病,如先天性睪丸發(fā)育不全癥、遺傳性舞蹈?。?0歲以后發(fā)?。?大多數(shù)遺傳病,所以先天性疾病并非都是遺傳病,先天性疾病,,遺傳病,非遺傳病,在胚胎發(fā)育過程中，由環(huán)境因素所導(dǎo)致的,所以遺傳病并非都表現(xiàn)為

6、先天性疾病,四、遺傳病的類型,,,,,多基因病,單基因病,,染色體病,體細(xì)胞遺傳病,體細(xì)胞遺傳病是由體細(xì)胞的突變基因逐漸積累所導(dǎo)致的疾病，故又稱積累性遺傳病。癌腫即為體細(xì)胞遺傳病的一種，癌腫起因于遺傳物質(zhì)的突變。癌家族有家族性癌腫遺傳易感性。,五、遺傳病的發(fā)病率,,單基因病,3%~5％,多基因病,15％~20％,染色體病,0.5%~1％,體細(xì)胞遺傳病,？,大于20%~25％,目前已發(fā)現(xiàn)的遺傳病有6600種，且每年以10~50種的

7、速度遞增所以遺傳病是常見病,六、遺傳病對我國人群的影響,1.出生缺陷,我國每年約出生2000萬個孩子，估計將有18~24萬新生兒帶有遺傳所致的缺陷或先天畸形。,無頭蓋骨,開放性脊柱裂,唇腭裂,翻鼻,大齡媽媽生下三只眼，鼻梁處長肉瘤,三臂畸形兒,2.造成流產(chǎn),自然流產(chǎn)占全部妊娠的7%，其中的50％是染色體異常造成的,遺傳病、先天畸形、惡性腫瘤是引起城市兒童死亡的首位原因，在農(nóng)村是第二位的,3.是造成兒童死亡的重要原因,5. 智力低下嚴(yán)重

8、影響人口素質(zhì),,智力低下的患者中，多數(shù)由遺傳病引起。,6.受累人數(shù)多,總體估計，我國人群中約20%～25％的人患有各種各樣的遺傳病,4. 據(jù)統(tǒng)計，在兒童醫(yī)院中，住院病兒約有 1/4~1/3是患與遺傳相關(guān)的疾病。,每個表型正常的人，估計攜帶有5～6個隱性致病基因。他們雖未患遺傳病，但可將這些有害基因傳給后代，累及后代,綜上所述，可知我國的人口現(xiàn)狀是：2億多人患有各種不同的遺傳病，約 有300萬左右的癡呆兒童。中華民

9、 族的素質(zhì)要提高，醫(yī)生責(zé)任重大,7.致病基因攜帶者是發(fā)病的潛在威脅,1,第三章 遺傳的分子基礎(chǔ),第二節(jié) 真核基因的分子結(jié)構(gòu),二、 真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,＊真核基因的組成,,外顯子內(nèi)含子側(cè)翼序列,＊斷裂基因的概念：,大多數(shù)真核生物的結(jié)構(gòu)基因由編碼序列和非編碼序列兩部分組成，而編碼序列被非編碼序列隔開，所以 結(jié)構(gòu)基因又稱斷裂基因,,,,,（一）外顯子和內(nèi)含子,（二）側(cè)翼序列,概念：指第一個E和最后一個E兩側(cè)的一段非編

10、 碼區(qū)，對基因的調(diào)控起主要作用。,,,5 /,3 /,,,,,,,,,E1,E2,E3,I1,I2,,,,,F,F,,轉(zhuǎn)錄起始點,AATAAA,人β珠蛋白基因結(jié)構(gòu),CAAT框,TATA框,GC框,側(cè)翼序列,側(cè)翼序列,轉(zhuǎn)錄終止信號,,1、啟動子：,是一段特異的核苷酸序列，通常位于轉(zhuǎn)錄起始點上游，是RNA聚合酶和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的部位，能促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過程。,,① TATA框： （TATAbox）,,是轉(zhuǎn)錄因子TFI

11、I和RNA聚合酶的結(jié)合位點；,促進(jìn)轉(zhuǎn)錄；,保證轉(zhuǎn)錄起始位置的精確性。,,,,③ GC框： （GCbox）,位于轉(zhuǎn)錄起始點上游約40bp—110bp之間，其堿基順序為：GGCGGG，有兩個拷貝，位于CAAT框兩側(cè),,2、增強(qiáng)子：,位于啟動子上游或下游,3、終止子：,位于3/端非翻譯區(qū)，包括：,,①多聚腺苷酸（polyA）附加信號,堿基順序為5/ —AATAAA—3/ ，是多聚腺苷酸的附加信號，即在RNA相應(yīng)這段順序的下游15bp—30b

12、p處附加100—200個腺苷酸。,,(2)轉(zhuǎn)錄終止信號,是一段反向重復(fù)序列，轉(zhuǎn)錄出的RNA形成發(fā)卡式結(jié)構(gòu)，阻礙RNA聚合酶的移動，使轉(zhuǎn)錄終止，所以是RNA聚合酶停止工作、停止轉(zhuǎn)錄的信號。,,5 /——TTGCAA————TTGCAA——3 /3 /——AACGTT————AACGTT——5 /,,第五節(jié) 基因突變,一、基因突變的概念,基因突變是指DNA分子中核苷酸組成或排列順序的改變,體細(xì)胞基因突變,惡性腫瘤的分子基礎(chǔ),顯性基

13、因突變,患病后代,隱性基因突變,攜帶者后代,基因突變后果,基因突變后果,基因突變后果,二、基因突變的類型,,堿基置換移碼突變動態(tài)突變,有利有害中性,顛換,,類型 轉(zhuǎn)換：,嘌呤→嘌呤,←,嘧啶→嘧啶,←,嘌呤→嘧啶,←,點突變效應(yīng)：,1）同義突變,*概念,DNA ——CCA—— ——GGT——,脯氨酸,脯氨酸,2）錯義突變,*概念,DNA ——GAA—— ——CTT——,谷氨酸,纈氨酸

14、,3）無義突變,*概念,DNA ——TAC—— ——ATG——,酪氨酸,終止密碼,4）終止密碼突變,*概念,2、移碼突變,*概念,（3）動態(tài)突變,一些基因的編碼區(qū)或者5?端或3?端非翻譯區(qū)存在三核苷酸的重復(fù)。當(dāng)重復(fù)的拷貝數(shù)超過了正常范圍就表現(xiàn)為疾病，而且這種三核苷酸拷貝數(shù)的擴(kuò)展隨著世代傳遞而增加。,生命的遺傳與變異,2,脆性X染色體綜合征,1969年，發(fā)現(xiàn)了在男性智力低下患者中，X染色體長臂具有“隨體和呈細(xì)絲狀次縊痕

15、”稱為脆性X染色體，次縊痕在Xq27.3，表現(xiàn)出各種癥狀，所以稱為脆性X染色體綜合癥。,,,q27.3,,脆性部位,脆性X染色體（fraX）,發(fā)病率,在男性中發(fā)病率為1/1250，男性智力低下者中約有是10% ~20%由本病引起。也是男性智力低下多于女性的原因。男性患者核型為：46，fraX(q27)Y,臨床癥狀,中度到重度智力低下，發(fā)育快，特殊面容，前額凸、中部凹、下頜凸、月牙臉。性情孤僻（童年孤獨癥 ），大睪丸、多動癥，有攻擊行為。

16、一般為男性發(fā)病。女性攜帶者可有輕度智力低下。,發(fā)病原因,q27.3,,FMR-1基因,,CGG CGG ‥‥‥ CGG CGG,5/,3/,,n,正常人 n=6~46,當(dāng)n=52~200,前突變,當(dāng)n＞230,甲基化, 抑制表達(dá),全突變,由于同源染色體插入導(dǎo)致n增多,,減分此區(qū)不 穩(wěn)定→后代n↑,前突變女性攜帶者,,男性患者,女性攜帶者30%輕低智,動態(tài)突變,第四章 單基因遺傳病,第三節(jié)影響單基因遺傳病分析的因素,一. 遺傳異質(zhì)

17、性,不同的基因作用于同一組織或器官，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)。這種表型相似而基因型不同的現(xiàn)象稱為遺傳異質(zhì)性。,等位基因異質(zhì)性,基因座異質(zhì)性,,,,例如：β地中海貧血,等位基因異質(zhì)性,同一基因位點(基因座)上發(fā)生不同的突變所造成的一類疾病。,β珠蛋白基因的任何一處發(fā)生突變，都有可能造成β珠蛋白肽鏈合成量下降或缺乏，導(dǎo)致α珠蛋白肽鏈過剩，造成溶血性貧血。,由于基因突變類型多，臨床表現(xiàn)程度有較大差異。,不同基因位點上的基因發(fā)生突變所造成的表

18、型相同或相似。,基因座異質(zhì)性,例如： 先天性聾啞,遺傳方式：AR（多見）、AD、XR等,Ⅰ型,Ⅱ型,（35個位點）,（6個位點）,任一位點純合隱性,先天性聾啞,,AAbb,aaBB,×,,AaBb,,,臨床上，多數(shù)遺傳病具有遺傳異質(zhì)性，且主要是由于不同的基因突變造成的。所以，在遺傳方式、發(fā)病年齡、受累程度、進(jìn)展情況和發(fā)病率上都有所不同。,成骨不全癥 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ,血友病 甲、乙、丙等,XR,AR,,,,糖

19、原貯積癥 0～Ⅻ 有AR、XR,二． 基因多效性,一個基因作用不同的組織或器官，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)的現(xiàn)象稱多效性。,例如：成骨不全癥（AD）,致病基因A,聽覺器官,視覺器官,骨骼系統(tǒng),,耳聾,,藍(lán)色鞏膜,頻發(fā)骨折,,,,,原因：涉及基因的初級效應(yīng)和次級效應(yīng),一方面，是基因產(chǎn)物（蛋白或酶）直接或間接控制和影響不同的組織和器官的代謝功能，既所謂的初級效應(yīng)。 另一方面，在初級效應(yīng)的基礎(chǔ)上通過連鎖反應(yīng)引起一系列的次級效應(yīng)。,

20、如：鐮狀細(xì)胞貧血癥，由于異常血紅蛋白（HbS）引起紅細(xì)胞鐮變，這是初級效應(yīng)，紅細(xì)胞鐮變后使血液粘滯度增加，局部血流滯，各種組織器官的血管梗塞、組織壞死，引起各種臨床表現(xiàn)，這些臨床表現(xiàn)都是初級效應(yīng)后引起的次級效應(yīng)。,三、遺傳印記,根據(jù)孟德爾的遺傳定律，當(dāng)一個性狀從親代傳給子代，無論攜帶這個性狀的基因或染色體來自父方或母方，所產(chǎn)生的表型效應(yīng)是相同的。 但是目前發(fā)現(xiàn)同一種染色體（或基因）的改變，由于不同性別的親代傳給子女時可以引起不同的效

21、應(yīng)，產(chǎn)生不同的表型現(xiàn)象，稱為遺傳印記,例如：慢性進(jìn)行性舞蹈病患者,如果患者致病基因由父親遺傳，一般在20歲以前發(fā)病，且病情嚴(yán)重；如果患者致病基因由母親遺傳者，發(fā)病年齡一般在30-50歲。,Prader-Willi 綜合癥,低智肥胖矮小,Angelman綜合征,低智運動語言障礙步態(tài)不穩(wěn),兩種病均由15q缺失所致。Prader-Willi 綜合癥缺失的15號染色體來源于父親,Angelman綜合征缺失的15號染色體來源于母親,四、 限性遺傳

22、,控制性狀或遺傳病的基因位于常染色體上或性染色體上，性質(zhì)是顯性或隱性，由于受性別限制，只在一種性別中產(chǎn)生表現(xiàn)型，這種現(xiàn)象叫限性遺傳。,例如：子宮陰道積水 （AR）,aa個體 女性發(fā)病 男性正常,男性尿道下裂 （AR）,aa個體 男性發(fā)病 女性正常,五、 從性遺傳,控制性狀或遺傳病的基因位于常染色體上，基因的性質(zhì)是顯性或隱性，但在不同的性別有不同的表現(xiàn)程度和表達(dá)方式。這種遺傳方式叫從性遺傳。,

23、例如： 早禿 AD,男性,AAAa,早禿,女性,AAAa,早禿（輕）,不早禿,,男多于女,六、擬表型,又稱表型模擬，指環(huán)境因素引起的表型與基因突變所導(dǎo)致的表型相同或相似。,單基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險的估計,復(fù)發(fā)風(fēng)險（再發(fā)風(fēng)險）,指家庭中已有一個或幾個遺傳病患者時，其有親緣關(guān)系的親屬再患該病的可能性。,＞10% 高風(fēng)險,＜ 5% 低風(fēng)險,5～10% 中風(fēng)險,第四節(jié),親代基因型已確定時，后代復(fù)發(fā) 風(fēng)險的

24、估計,親代的基因型通過本人或其他成員的情況能準(zhǔn)確確定時，就可以按照遺傳方式具體推算后代的復(fù)發(fā)風(fēng)險。,1. AD病,患者的子女或同胞復(fù)發(fā)風(fēng)險為 1/2,當(dāng)AD病有外顯不全時，則子女的復(fù)發(fā)風(fēng)險為：,1/2× 外顯率,例如：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 外顯率 70％,雙親之一是患者，則子女的發(fā)病率：,1/2×0.7 = 0.35,子女帶有致病基因而不發(fā)病的可能性:,1/2×(1－0.7) = 0.15,2. AR病,

25、Aa × Aa 后代的復(fù)發(fā)風(fēng)險為1/4。,近親婚配子女發(fā)病率明顯升高。,3. XD病,男性患者（XAY ）的兒子正常，女兒都發(fā)病。,4. XR病,女性一般不患病,男性患者的兒子正常， 女兒全是攜帶者,女性患者的兒子都發(fā)病，女兒全是攜帶者,女性患者（XAXa）的后代中兒女各有1/2個體發(fā)病。,親代基因型不確定時，可根據(jù)家庭成員的發(fā)病情況，用遺傳定律和親緣系數(shù)算出雙親具有某種基因型（Aa）的可能性。,二. 親代的基因型可以做

26、概率估計時 后 代復(fù)發(fā)風(fēng)險的估計,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AR病,aa,,2/3Aa,1/4Aa,2/3 × 1/4 × 1/4 =1/24,1/2Aa,,,,,,?,?,群體攜帶者頻率1/50,1/4 × 1/50 × 1/4 =1/800,如果夫婦雙方或一方的基因型可以做概率估計 ，同時又提供了其他信息，如已生正常子女?dāng)?shù)、個體年齡、疾病的外顯率等，則可用

27、Bayes 逆概率定律計算復(fù)發(fā)風(fēng)險。,它的原理是根據(jù)事情已發(fā)生的結(jié)果反過來推算形成這種結(jié)果的各種前提的概率。,需做四種概率的推算,三、Bayes定律計算復(fù)發(fā)風(fēng)險,3,Bayes 法計算復(fù)發(fā)風(fēng)險,1. 前概率（理論概率）,即根據(jù)遺傳定律、親緣系數(shù)推算出某成員 可能具有的基因型及具這種基因型的概率。,2. 條件概率,在某種假設(shè)條件下出 現(xiàn)實際情況的概率。,3. 聯(lián)合概率,前概率與條件概率的乘積,4. 后概率,

28、聯(lián)合概率,,聯(lián)合概率的總和,ＸAＸa,(1/2)2,ＸAＸA,1,(二)在AR病中的應(yīng)用,一先天性聾啞患者與其姨表妹婚后生一正常女孩，再生孩子患先天性聾啞的風(fēng)險多大？,Ⅲ2,Ⅲ2可能的基因型 Aa AA,前概率,條件概率,聯(lián)合概率 1/4×1/2 =1/8 3/4,1/8,,1/8 + 6/8,= 1/7,6/7,,再生患兒的可能性,1/7×1/2 = 1/14,后概率,,

29、1/4 3/4,1/2 1,假設(shè)是Aa, 生1個正常孩子的概率,假設(shè)是AA, 生1個正常孩子的概率,Ⅲ2,（三）在XR病中的應(yīng)用,某女(A)的兩個哥哥患甲型血友病，問：她再生兒子發(fā)病的可能性多大？,某女的基因型是XHXh的可能性為1/2,她生一個患病兒子的可能性1/2×1/2 = 1/4,但她已生了4個正常男孩，她是攜帶者的可能性下降，生一個患病兒子的可能性也下降,,,可能的基因

30、型 XHXh XHXH,前概率 1/2 1/2,條件概率 (1/2)4 = 1/16 1,聯(lián)合概率 1/2×1/16=1/32 1/2,1/32,,1/32+16/32,= 1/17,16/17,,生男患兒的可能性,1/17×1/2 = 1/34,后概率,,B,B生兒子發(fā)病的可能性多大？,1/17×

31、;1/2×1/2=1/68,1.根據(jù)外顯率估計后代患AD病的風(fēng)險,一種AD病的外顯率60%，一婦女的母親患病，她與正常男性結(jié)婚后，子女復(fù)發(fā)風(fēng)險如何？,（一） 在AD病中的應(yīng)用,可能的基因型 Aa aa,前概率 1/2 1/2,條件概率 0.4 1,聯(lián)合概率 0.5×0.4=0.2 0.5,0.2,,0.2 +0.5,=

32、 0.285,0.715,子女患病的可能性:,0.285×1/2×0.6 = 0.086,,后概率,若是Aa，不發(fā)病的概率,,（一） 在AD病中的應(yīng)用,2. 根據(jù)年齡估計延遲顯性的發(fā)病風(fēng)險,一女（甲）其父患Huntington舞蹈病，已知此病43歲前的發(fā)病率為64％ ，她現(xiàn)在已43歲，未發(fā)病，問她以后發(fā)病的可能性？,可能的基因型 Aa aa,前概率 1/2

33、 1/2,條件概率 0.36 1,聯(lián)合概率 0.5×0.36=0.18 0.5×1=0.5,后概率,0.18,0.18 +0.5,,= 0.26,0.74,她以后發(fā)病的可能性 0.26,例1：張某的母親和舅舅都患視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（不完全外顯），假如外顯率為90%，問張某隨機(jī)婚配生下患兒的風(fēng)險有多大？用Bayes定律計算。,,,,,,

34、,,,,？,張某Aa aa,前P 1/2 1/2,條件P 0.1 1,聯(lián)合P 0.05 0.5,后P 0.05/0.05+0.5=0.09 0.91,生下患者的風(fēng)險是0.09

35、×1/2×90%=4.1%,例2：某男是白化病（AR）患者，和其姑表妹近親婚配后，生下3個正常孩子，問再生孩子患白化病的風(fēng)險有多大？用Bayes定律計算。,,,,,,,,,,,,,？,,,,,,,,,,姑表妹是Aa AA,前P 1/4 3/4,條件P 1/8 1,聯(lián)合P 1/32

36、 3/4,后P 1/25 24/25,再生孩子是白化病的風(fēng)險是：1/25×1/2=1/50,例3：張某的舅舅患血友病，她和她的兩個哥哥表型都正常，請問張某隨機(jī)婚配后子女患血友病的概率有多大？用Bayes定律計算。,,,,,,,,,,,,,,張某,張某母親 XHXh XHXH,前P 1/2