上海交通大學(xué)遺傳學(xué)第十二篇

1、Cancer genetics,第十二章 腫瘤遺傳,第十二章 腫瘤遺傳(cancer genetics),腫瘤的發(fā)生是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，外因通過內(nèi)因起作用，腫瘤是體細(xì)胞遺傳病。,一、遺傳病與腫瘤及遺傳性腫瘤,二、體細(xì)胞癌變易感性的遺傳基礎(chǔ)三、腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說,一、遺傳病與腫瘤及遺傳性腫瘤,（一）遺傳病與腫瘤1、染色體病的癌變傾向Down綜合征患者急性淋巴細(xì)胞性白血病的發(fā)病率高達(dá)1/95（群體發(fā)病率為1/

2、3 000）Klinefelter綜合征病人易繼發(fā)乳房癌或性腺母細(xì)胞瘤Turner綜合征病人的條索狀卵巢傾向于惡變?yōu)槁殉舶?2、單基因病的癌變傾向,（二）遺傳性腫瘤1、單基因遺傳的腫瘤1)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma)可根據(jù)受累眼睛的不同，分為單側(cè)性和雙側(cè)性兩種。約40%患者為遺傳型，呈AD遺傳。遺傳型患者發(fā)病較早，且多為雙側(cè)受累。,,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的典型家系,2)乳腺癌90%的乳腺癌起源于乳腺導(dǎo)管上皮，

3、其主要危害是常常發(fā)生轉(zhuǎn)移。乳腺癌也可分為遺傳型和散發(fā)型。AD遺傳或多基因遺傳連鎖分析發(fā)現(xiàn)BRCA1和BRCA2兩個(gè)基因和乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，可能是腫瘤抑制基因。,3）神經(jīng)母細(xì)胞瘤呈AD遺傳，可有外顯不全。4）惡性黑素瘤也可分為遺傳型和非遺傳型，遺傳型患者發(fā)病早，原發(fā)病灶呈多發(fā)性，但存活率相對較高。,2、癌家族(cancer family),特點(diǎn)：（1）人體各部位均可發(fā)生 （2）家族中發(fā)病率高

4、 （3）發(fā)病年齡早 （4）AD遺傳,3、多基因遺傳的腫瘤許多實(shí)體瘤均符合多基因遺傳的特點(diǎn)。江蘇啟東地區(qū)肝癌的遺傳度（一級親）達(dá)53.08%乳房癌：母親和女兒均于絕經(jīng)期前患雙側(cè)乳房癌者，其一級親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將高達(dá)40-60%,二、體細(xì)胞癌變易感性的遺傳基礎(chǔ),（一）染色體畸變與腫瘤1.重排斷裂點(diǎn)（癌斷點(diǎn)）原發(fā)：標(biāo)記染色體(marker chromosome)染色體的畸變與某種疾?。[瘤）有

5、特定的聯(lián)系，則這種畸變的染色體就稱為標(biāo)記染色體。如在慢性粒細(xì)胞性白血病人中發(fā)現(xiàn)的Ph1小體（Philadelphia chromosome)。但腫瘤特異性不很嚴(yán)格。繼發(fā)：細(xì)胞轉(zhuǎn)化癌變過程中出現(xiàn),二、體細(xì)胞癌變易感性的遺傳基礎(chǔ),（一）染色體畸變與腫瘤2.脆性部位 中期分裂相染色體某些部位頻現(xiàn)斷裂、裂隙或三射體。 分布具有非隨機(jī)性，與重排斷裂點(diǎn)或細(xì)胞癌基因同位或相鄰。 表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，構(gòu)成重排前提。,（二）癌基因(onco

6、gene),癌基因：是指一段能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸順序。1、病毒癌基因和細(xì)胞癌基因(v-onc & c-onc)1）癌基因的發(fā)現(xiàn)Peyton Rous(1910)雞肉瘤的無細(xì)胞抽提液 → 健康雞 → 誘發(fā)肉瘤致癌病毒：Rous Sacoma Virus (RSV)RSV是一種RNA病毒:RNA(病毒) →DNA(病毒) →DNA(宿主) ↑ + 病毒蛋白 ↓ 病毒

7、 ←----------- mRNA(病毒),2）病毒癌基因的結(jié)構(gòu)及作用,人類細(xì)胞癌基因的編碼蛋白質(zhì)的功能,3）病毒癌基因和細(xì)胞癌基因之間的區(qū)別與聯(lián)系 v-onc c-onc 結(jié)構(gòu) 無內(nèi)含子 有內(nèi)含子 功能 非病毒的生長、 細(xì)胞正常生長分化 繁殖所必需。

8、 絕對必需。無致癌 有急性致癌作用。 作用。 聯(lián)系 病毒癌基因來自細(xì)胞癌基因,2、癌基因的命名與分類,（1）命名病毒癌基因：以首次發(fā)現(xiàn)該基因的腫瘤病毒命名，以小寫英文字母表示。如src,在Rous sarcoma virus基因組內(nèi)發(fā)現(xiàn) abl在Abelson白血病病毒中發(fā)現(xiàn) sis系猿猴肉瘤(simian sarcoma)病毒的癌基因 ras則為鼠類肉瘤(ra

9、t sarcoma)病毒的癌基因,,（1）命名細(xì)胞癌基因：均需用大寫英文字母表示。已明確其細(xì)胞內(nèi)正常產(chǎn)物的用該產(chǎn)物名稱的縮寫表示:如原癌基因PDGFB是血小板衍生因子ß鏈基因(platelet derivative growth factor ß),其對應(yīng)的病毒癌基因是v-sis。還不了解其產(chǎn)物的細(xì)胞癌基因則沿用病毒癌基因的名稱，如v-abl的細(xì)胞癌基因?yàn)锳BL沒有對應(yīng)病毒癌基因的細(xì)胞癌基因則用其所致腫瘤的

10、縮寫命名，如BRCA1、BRCA2就是乳腺癌(breast cancer)基因。,,（2）分類：①.src族該族癌基因產(chǎn)物主要是酪氨酸激酶及激酶抑制因子。如abl、fes、mos、rat、ros、yes等②.ras族該族基因產(chǎn)物是能與GTP結(jié)合的蛋白激酶。如：H-ras、K-ras、N-ras③.myc族該族癌基因產(chǎn)物主要是能和DNA結(jié)合的核內(nèi)蛋白。如L-myc、N-myc、fos、jun、myb、ski等④.sis族

11、該族癌基因產(chǎn)物為生長因子和生長因子受體。如fms、erbB1等,1）原癌基因的點(diǎn)突變(point mutation),點(diǎn)突變有細(xì)胞癌變的始動作用。,3、原癌基因的激活,2）轉(zhuǎn)位激活(transposition activation),（1）過量表達(dá)：Burkitt淋巴瘤,（2）質(zhì)的改變：慢性粒細(xì)胞性白血病(CML),4、基因擴(kuò)增(gene amplificatioin),多見于腫瘤的發(fā)展階段，而少見與始動階段,5、癌基因的協(xié)同作用

12、,（三）腫瘤抑制基因（抑癌基因）(tumor supressor gene,TSG),正常細(xì)胞基因組內(nèi)有抑制腫瘤形成的基因。這些基因被稱為抗癌基因(anti-oncogene)或腫瘤抑制基因(tumor supressor gene).1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤雜合性丟失(loss of heterozygosity,LOH)和隱性致癌機(jī)制 遺傳型（雙側(cè)） 散發(fā)型（單側(cè)） 缺失型體細(xì)胞

13、 Rb/rb Rb/Rb Rb/-腫瘤細(xì)胞 rb/rb或rb/- rb/rb或rb/- rb/-或-/-,2、腫瘤抑制基因分子遺傳學(xué)研究,3、原癌基因與腫瘤抑制基因的比較,（四）細(xì)胞周期的調(diào)控癌基因和腫瘤抑制基因均通過影響細(xì)胞周期導(dǎo)致細(xì)胞分裂失控出現(xiàn)癌性增殖。胞周期調(diào)控的基

14、本途徑是細(xì)胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，其特點(diǎn)為：1.細(xì)胞信號通路由一系列蛋白因子、蛋白激酶、激酶抑制因子等組成2.信號的傳導(dǎo)：鏈?zhǔn)絺鲗?dǎo),（五）微衛(wèi)星不穩(wěn)定 是近年來發(fā)現(xiàn)的區(qū)別于原癌基因和腫瘤抑制基因的一類遺傳損傷，涉及細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)系統(tǒng)的缺陷。,三、腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說,（一）腫瘤的單克隆起源（二）細(xì)胞凋亡學(xué)說（三）腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學(xué)說,（一）腫瘤的單克隆起源,腫瘤組織是單細(xì)胞起源的，即腫瘤的單克隆性(monoclona

15、lity)1、在G-6-PD缺乏癥雜合子女性腫瘤患者中的分析表明，腫瘤細(xì)胞只表達(dá)G-6-PD等位基因中的一個(gè)，而不是二個(gè)都表達(dá)。2、在B細(xì)胞淋巴瘤Ig基因的分析中，腫瘤細(xì)胞的重組Ig只顯示一條同一的重組帶。3、慢性粒細(xì)胞性白血病病人惡變細(xì)胞均帶有特異的Ph1染色體,（二）細(xì)胞凋亡學(xué)說,細(xì)胞調(diào)凋亡機(jī)制是生物體清除衰老細(xì)胞及病損細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制，能自主調(diào)控細(xì)胞的凋亡。調(diào)亡學(xué)說認(rèn)為細(xì)胞轉(zhuǎn)化癌變是細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)制紊亂引發(fā)的，主要表現(xiàn)為

16、凋亡抑制，細(xì)胞分裂增殖能力增強(qiáng)引起細(xì)胞癌變。,1、Knudson兩次擊中學(xué)說無論是遺傳性腫瘤還是散發(fā)性腫瘤的發(fā)生均需二次或二次以上的突變。 遺傳性腫瘤：第一次突變發(fā)生在生殖細(xì)胞， 或由親代遺傳而來。 第二次突變發(fā)生于體細(xì)胞中， 從而使細(xì)胞癌變。散發(fā)性腫瘤：兩次突變