多發(fā)性骨髓瘤骨病治療進(jìn)展

1、二膦酸鹽在多發(fā)性骨髓瘤骨病治療中的作用,二膦酸鹽在多發(fā)性骨髓瘤骨病治療中的作用,多發(fā)性骨髓瘤骨病危害性雙磷酸鹽對(duì)骨病的治療療效 各種雙磷酸鹽的比較 全國(guó)臨床協(xié)作,多發(fā)性骨髓瘤椎骨的壓縮性骨折,多發(fā)性骨髓瘤的溶骨性改變,骨髓瘤骨病的臨床結(jié)局,病理性骨折10~25脊髓壓迫/危險(xiǎn)3~5放療15~20骨外科手術(shù)5~10高鈣血癥2~10骨痛50使用鎮(zhèn)痛藥40影響生活質(zhì)量存活,患者數(shù)%/年,,SREs,

2、SREs = 骨相關(guān)事件.,,二膦酸鹽在多發(fā)性骨髓瘤骨病治療中的作用,多發(fā)性骨髓瘤骨病危害性雙磷酸鹽對(duì)骨病的治療療效 各種雙磷酸鹽的比較 全國(guó)臨床協(xié)作,二膦酸鹽的種類,焦膦酸鹽類似物 氯膦酸、帕米膦酸氨基雙膦酸鹽伊班膦酸：邦羅力唑來(lái)膦酸,二膦酸鹽作用機(jī)制,治療高鈣血癥治療骨代謝性疾病 誘導(dǎo)凋亡 抑制金屬蛋白-1 抑制腫瘤細(xì)胞粘附于骨組織 對(duì)疾病本身的治療作用,二膦酸鹽：常見(jiàn)不良反應(yīng),口服：胃腸

3、道不耐受 (發(fā)生于 1/3的患者) 靜脈：感冒樣癥狀 (發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛) 眼部副反應(yīng)頜骨壞死貧血腎功能異常感冒樣癥狀 (發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛),現(xiàn)有二膦酸鹽面臨的臨床問(wèn)題,靜注腎毒性和需要每劑前監(jiān)測(cè)腎功能 治療不方便需住院口服 療效差 胃腸道耐受性差活性低 (最佳劑量不清楚)每天兩次，服藥前1小時(shí)禁食片劑大,理想的二膦酸鹽,對(duì)骨骼系統(tǒng)相關(guān)事件(SREs) 有更強(qiáng)的預(yù)防作用能有效緩解骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛

4、副反應(yīng)較少提高對(duì)腎臟的安全性不必強(qiáng)制進(jìn)行腎功能的監(jiān)測(cè)有靜脈和口服兩種給藥方式可供選擇能減輕患者和醫(yī)療衛(wèi)生部門的負(fù)擔(dān),SREs : skeletal-related events,二膦酸鹽在多發(fā)性骨髓瘤骨病治療中的作用,多發(fā)性骨髓瘤骨病危害性雙磷酸鹽對(duì)骨病的治療療效 各種雙磷酸鹽的比較 全國(guó)臨床協(xié)作,藥代動(dòng)力學(xué),氯膦酸,,氯膦酸,蛋白結(jié)合率,,,腎臟半衰期,,,腎臟最小致死劑量和最小作用劑量比值,,,,腎毒性,,,,,,

5、6-7%,,,40,–,50天,,,每3周給藥有累積毒性,,,,,,,,,,唑來(lái)膦酸,,唑來(lái)膦酸,,蛋白結(jié)合率,,,腎臟半衰期,,,腎臟最小致死劑量和最小作用劑量比值,,,,腎毒性,,,,,,56%,,,150,–,200天,,,3.3,,每3周給藥有累積毒性,,,,,,,,,,,,,唑來(lái)膦酸,44±18%通過(guò)腎臟排泄，其余主要滯留在骨組織中。     與血漿蛋白的結(jié)合

6、性也較低，不依賴于唑來(lái)膦酸的濃度。與其它雙膦酸鹽化合物相比，患者間唑來(lái)膦酸的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化較大。不抑制人P450酶，不發(fā)生代謝。通過(guò)腎臟排泄。半衰期(1/2γ)至少為167小時(shí)。全身的清除率是5.6±2.5升/小時(shí),伊班膦酸,Zometa® (zoledronic acid). European SmPC. Novartis, April 2005Bondronat® (ibandronate).

7、 European SmPC. Roche, October 2003 Pfister T, et al. Ann Oncol 2004;15 (Suppl. 3):iii226 (Abstract 859P)Pfister T, et al. Toxicology 2003;191:159–67,,,蛋白結(jié)合率,,,腎臟半衰期,,,腎臟最小致死劑量和最小作用劑量比值,,,,腎毒性,,,,,,,伊班膦酸,,87%,,24 天,,2

8、5.0,每3周給藥無(wú)累積毒性,,,,,,,,高鈣血癥,唑來(lái)膦酸,一項(xiàng)開(kāi)放性、劑量摸索試驗(yàn)對(duì)33例高鈣血癥患者進(jìn)行了研究。80%的患者血鈣水平可恢復(fù)正常0.02 mg/kg的唑來(lái)膦酸可在2-3天使多數(shù)患者的血鈣恢復(fù)正常 0.04 mg/kg的唑來(lái)膦酸可使血鈣水平維持正常達(dá)21天,唑來(lái)膦酸,唑來(lái)膦酸,Major P, Lortholary A, Hon J et al. Zoledronic acid is superiorto

9、pamidronate in the treatment of hypercalcemia ofmalignancy: a pooled analysis of two randomized, controlledclinical trials. J Clin Oncol 2001;19:558-567.,氯膦酸,隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)高鈣血癥的患者比例無(wú)顯著性差異高鈣血癥引起的不良事件減少,Paterson AH, Po

10、wles TJ, Kanis JA et al. Double-blind controlledtrial of oral clodronate in patients with bone metastasesfrom breast cancer. J Clin Oncol 1993;11:59-65.,伊班膦酸對(duì)高鈣血癥的作用,單一用藥用于腫瘤引起的高鈣血癥患者 伊班膦酸鹽（2~4mg，78.4%為4mg）治療效果優(yōu)于帕米磷酸鹽

11、（15、60、60、90mg，50%為60mg），平均血清鈣水平分別降低0.6mmol/L和0.41mmol/L,伊班膦酸對(duì)高鈣血癥的作用,伊班膦酸鹽中位藥物作用持續(xù)時(shí)間明顯多于帕米磷酸鹽，前者為14天，后者僅為4天。 血清鈣水平在伊班膦酸鹽使用后第2天開(kāi)始下降，下降高峰出現(xiàn)在第5天,代謝性骨病,氯膦酸,研究設(shè)計(jì)： 雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)入選患者：173例需要放療治療骨病、持續(xù)骨折的患者比例無(wú)顯著性差異椎體骨折 (p <

12、; 0.025)和椎體畸形 (p < 0.001)和所有事件總和 (p < 0.001)存在顯著性差異,Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA et al. Double-blind controlledtrial of oral clodronate in patients with bone metastasesfrom breast cancer. J Clin Oncol 1993;11

13、:59-65.,氯膦酸,研究設(shè)計(jì)： 雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)入選患者100例骨事件定義：高鈣血癥、骨折或需要放療800mg氯膦酸治療，骨事件的發(fā)生率較安慰劑組降低，出現(xiàn)骨事件的時(shí)間更長(zhǎng) (p = 0.015)治療患者骨折事件的發(fā)生率更低(p = 0.023).,Kristensen B, Ejlertsen B, Groenvold M et al. Oral clodronatein breast cancer patien

14、ts with bone metastases: a randomizedstudy. J Intern Med 1999;246:67-74.,唑來(lái)膦酸,研究設(shè)計(jì)： 多中心、隨機(jī)化、平行對(duì)照II期入選患者：多發(fā)性骨髓瘤唑來(lái)膦酸2.0和 4.0 mg vs 帕米膦酸 90mg 在骨相關(guān)事件方面，唑來(lái)磷酸鹽與帕米膦酸鹽無(wú)顯著性差異,Berenson JR, Rosen LS, Howell A et al. Zoled

15、ronic acid reducesskeletal-related events in patients with osteolytic metastases. Cancer2001; 91: 1191–1200.,唑來(lái)膦酸,研究設(shè)計(jì)： 多中心、隨機(jī)化、雙盲平行對(duì)照III期第一次至骨事件的時(shí)間無(wú)顯著性差異唑來(lái)磷酸鹽的骨合并癥比例略有下降長(zhǎng)期隨訪顯示在MM患者中唑來(lái)膦酸和帕米膦酸相似,Rosen LS, Gordon D

16、, Kaminski M et al. Zoledronic acid versus pamidronatein the treatment of skeletal metastases in patients with breastcancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, doubleblind,comparative trial. Cancer

17、 J 2001; 7: 377–387.,唑來(lái)膦酸,研究設(shè)計(jì)： 多中心、隨機(jī)化入選患者： Durie-Salmon III期的多發(fā)性骨髓瘤患者，有? 1處骨骼病變；或者 IV期乳腺癌患者，有? 1 處骨轉(zhuǎn)移病變血清肌酐 ? 3.0 mg/dL (265 µmol/L),隨機(jī)化分組,,,唑來(lái)膦酸,,,0,唑來(lái)膦酸 4 mg，1次/3－4 周+每日口服維生素 D 400 IU 以及鈣 500 mg

18、,n = 564,,,13 月核心分析,25 月最終分析,帕米膦酸鹽 ，1次/3－4 周+每日口服維生素 D 400 IU 以及鈣 500 mg,n = 558,唑來(lái)膦酸,唑來(lái)膦酸 帕米膦酸鹽4 mg90 mg (n = 561)(n = 555)多發(fā)性骨髓瘤 183167,,*意向治療人群.,唑來(lái)膦酸：骨骼相關(guān)事件 (%),,,,,,,,,,,,,47,51,0,10,20,30,40,50,患者

19、比例 %,,,唑來(lái)膦酸 4 mg,,帕米膦酸鹽 90 mg,n =,561,555,唑來(lái)膦酸4 mg vs. 帕米膦酸鹽90 mg: 95% 可信區(qū)間= –9.3, 2.5. 非劣效性標(biāo)準(zhǔn)：95％可信區(qū)間的上限為? 8%,唑來(lái)膦酸：骨骼相關(guān)事件 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,37,19,4,2,2,39,24,6,4,3,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,骨折,骨骼放療,骨手術(shù),脊

20、髓壓迫,惡性腫瘤所致高鈣血癥,患者比例 %,,,唑來(lái)膦酸 4 mg (n = 561),,帕米膦酸鹽 90 mg (n = 555),,唑來(lái)膦酸持續(xù)降低各種骨骼相關(guān)事件的發(fā)生率,唑來(lái)膦酸：至首次骨骼相關(guān)事件時(shí)間*,唑來(lái)膦酸4 mg 　561 354 279 205 95 82 46帕米膦酸

21、鹽90 mg 555 361 238 174 85 64 33,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,12

22、0,240,360,480,600,720,時(shí)間（天）,,中位值, 天數(shù) P 值唑來(lái)膦酸 　 4 mg　 376 .151帕米膦酸鹽 90 mg　 356,,,*惡性腫瘤引起的高鈣血癥也被包括于骨骼相關(guān)事件之內(nèi).?開(kāi)始使用研究藥物之后.,唑來(lái)膦酸：至首次骨骼放療時(shí)間,20,40,60,80,100,0,120,240,360,480,600,720,840,時(shí)間（天）*,未進(jìn)行骨骼放療的患者比例 %,,中位值,

23、 天數(shù) P值唑來(lái)膦酸 　4 mgNR .026帕米膦酸鹽90 mgNR,,,NR：未達(dá)到*開(kāi)始使用研究藥物之后.,唑來(lái)膦酸 　4 mg 561455392313158130756帕米膦酸鹽90 mg 555448347276150124676,唑來(lái)膦酸： 次要研究終點(diǎn),唑來(lái)膦酸組和帕米膦酸鹽組的下列研究重點(diǎn)均無(wú)顯著差異：疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間總體生活質(zhì)量ECOG 健康狀況疼痛和鎮(zhèn)

24、痛劑的使用生存率,伊班膦酸,研究設(shè)計(jì)： 前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑、平行對(duì)照入選患者：214例多發(fā)性骨髓瘤患者結(jié)果： 骨骼疼痛：伊班膦酸鹽治療組的骨骼疼痛評(píng)分顯著下降 代謝性骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物：骨特異性堿性磷酸酶、鮭魚降鈣素和尿CTXⅠ型膠原蛋白明顯降低，同時(shí)下降幅度與骨事件明顯相關(guān),伊班膦酸4265試驗(yàn),,* Study not powered to show significance for individua

25、l endpoints,SMPR:（Skeletal morbidity period rate ) 骨骼事件期段發(fā)生率,,伊班膦酸4265試驗(yàn),伊班膦酸4265試驗(yàn),Diel I, et al. Eur J Cancer 2004;40:1704–12,p<0.001,01224364860728496,伊班膦酸4265試驗(yàn),Heidenreich A, et al. Eur J Cancer 2003;1(Su

26、ppl. 5):S270,*>80% 患者疼痛明顯緩解，25%的患者達(dá)到無(wú)痛,876543210,平均 VAS疼痛指數(shù),014284256708498112126140,時(shí)間 (天),> 50% 患者臥床不起,,生活自理,體力狀況評(píng)分,伊班膦酸4265試驗(yàn),其他主要二膦酸鹽的試驗(yàn),安全性,氯膦酸,主要是輕度胃腸道反應(yīng)（10%），尤其在大劑量時(shí)流感樣癥狀腎功能損害值得關(guān)注與非甾體類消炎

27、藥合用，有引起腎功能不全的報(bào)道,唑來(lái)膦酸,流感樣癥狀是最主要的不良事件由于主要經(jīng)腎臟排泄，同時(shí)半衰期較長(zhǎng)，腎功能損害仍值得注意,伊班膦酸與唑來(lái)膦酸安全性比較,多發(fā)性骨髓瘤及乳腺癌患者患者（N＝39）接受伊班膦酸6mg，15分鐘靜脈注射患者（N＝38）接受唑來(lái)膦酸4mg，15分鐘靜脈注射治療期為12周,伊班膦酸與唑來(lái)膦酸安全性比較,伊班膦酸與唑來(lái)膦酸腎臟安全性比較,多發(fā)性骨髓瘤患者平均血清肌酐水平：伊班膦酸－1.34 mg/d

28、l，唑來(lái)膦酸－1.01 mg/dl患者（N＝37）接受伊班膦酸6mg，60分鐘靜脈注射患者（N＝69）接受唑來(lái)膦酸4mg，60分鐘靜脈注射治療期為一年,Presented at the 8th and Valedictory Workshop on Bisphosphonates: Davos, Switzerland, 22–24 March 2006Comparison of renal impairment in mult

29、iple myeloma patients treated with zoledronic acid or ibandronate: a retrospective medical records reviewLucia Antràs,1 Michael Smith,1 Maureen Neary,2 Jesse Green,2 Neil Wintfeld,2 Mei Sheng Duh11Analysis Group,

30、Inc., Boston, MA; 2Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, NJ, USA,伊班膦酸與唑來(lái)膦酸腎臟安全性比較,伊班膦酸與唑來(lái)膦酸腎臟安全性比較,下頜骨壞死,病例報(bào)告，在雙膦酸鹽治療期間有發(fā)生頜骨壞死主要發(fā)生在拔牙或其他口腔手術(shù)時(shí)這類患者往往合并其他諸如癌癥、合并治療和并發(fā)癥，原因尚不能肯定應(yīng)避免口腔外科治療,下頜骨壞死,最新報(bào)道368例94%的相關(guān)患者因?yàn)楹甄晏?氏)病或是骨移位而接受了

31、二膦酸鹽靜脈注射，一小部分相關(guān)患者由于骨質(zhì)疏松而接受了口服二膦酸鹽的治療,下頜骨壞死,澳大利亞公開(kāi)發(fā)布的相關(guān)病例（2006.6） 唑來(lái)膦酸 (靜脈注射)　　69例    氨羥二磷酸二鈉 (靜脈注射)　33例    阿倫膦酸鹽(口服)　 19例  利塞膦酸鹽(口服)　2例    氯膦酸鹽 (靜脈注射與口服)　1例 &

32、#160;  伊班膦酸鹽 (靜脈注射)　1例,澳大利亞不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)2006年報(bào)告,轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受雙膦酸鹽治療后的顎骨壞死1/00－9/03，在MSKCC接受雙膦酸鹽靜脈給藥的患者回顧分析934名患者共接受13,143 劑量的靜脈雙膦酸鹽給藥6名患者(0.6%)診斷為顎骨壞死診斷后接受雙膦酸鹽治療的中位時(shí)間是52月4名患者在顎骨壞死處拔牙, 2名患者牙齒自然脫落,Van Poznak CH et al, Sa

33、n Antonio 2004, abstract # 3057,下頜骨壞死,下頜骨壞死,二膦酸鹽有可能損傷骨骼的血管供應(yīng)，或是損傷骨骼的免疫機(jī)制 二膦酸鹽化合物人工復(fù)位術(shù)治療骨骼移位，可能會(huì)導(dǎo)致骨骼動(dòng)力缺失并且對(duì)于拔牙后牙槽的愈合有害,下頜骨壞死,應(yīng)注意的局部感覺(jué)變化——在使用二膦酸鹽后數(shù)月至數(shù)年內(nèi)發(fā)病感覺(jué)過(guò)敏或麻痹上頜面疼痛“牙痛”義齒性潰瘍點(diǎn)牙齒松動(dòng)口腔中骨骼暴露痊愈的舊傷口腔中再發(fā)性的或持續(xù)性的軟組織感染一些標(biāo)

34、志性口腔氣味,下頜骨壞死,治療抗生素、使用殺菌型口腔清潔劑、停止二膦酸鹽化合物的給藥和切除松動(dòng)的壞死骨片 大面積的對(duì)壞死組織進(jìn)行切除或是清創(chuàng) 無(wú)效，甚至加重病情,二膦酸鹽在多發(fā)性骨髓瘤骨病治療中的作用,多發(fā)性骨髓瘤骨病危害性雙磷酸鹽對(duì)骨病的治療療效 各種雙磷酸鹽的比較 全國(guó)臨床協(xié)作,全國(guó)臨床試驗(yàn),研究設(shè)計(jì)： 前瞻性、隨機(jī)對(duì)照入選患者： 初治MM患者 腎功能良好 嚴(yán)重骨痛研究組方案：伊班膦酸 6mg