多發(fā)性骨髓瘤診治ppt課件

1、多發(fā)性骨髓瘤的診治,1,,基本概念,定義 多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是漿細(xì)胞異常增殖的惡性腫瘤。其特征為漿細(xì)胞異常增生并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。流行病學(xué)約占全部惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。我國(guó)中位發(fā)病年齡57歲，發(fā)病高峰50~60歲，男性多于女性。,2,病因和發(fā)病機(jī)制,MM病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)下列因素可能與其

2、發(fā)病有關(guān)電離輻射慢性抗原刺激遺傳因素病毒感染（EB病毒、HHV-8）基因突變,3,,病理生理和臨床表現(xiàn),骨髓瘤細(xì)胞惡性增生并廣泛浸潤(rùn)，以及單抗隆免疫球蛋白產(chǎn)生一系列相關(guān)的臨床癥狀,,,骨痛，腰骶部最多見，其次胸肋部；高鈣血癥,貧血及出血傾向；高粘滯綜合征,,蛋白尿、本-周蛋白尿、血尿，腎功能不全，管型腎病,,易致感染，肺炎鏈球菌性肺炎最常見，其次泌尿系感染和敗血癥,4,,,,,,原因是游離輕鏈、高鈣血癥、高尿酸血癥,第二位的

3、死亡原因,,,,,,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（一）,血常規(guī)多為正細(xì)胞正色素性貧血，可有大細(xì)胞性貧血伴骨髓幼紅細(xì)胞類巨幼變，營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)可表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血。白細(xì)胞、血小板正?；蚱汀２⒖砂l(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞在血中大量出現(xiàn)，超過2X109/L者，稱為漿細(xì)胞白血病。,外周血涂片示紅細(xì)胞呈“緡錢狀”排列,16,骨髓象骨髓增生活躍，漿細(xì)胞異常增殖，占10~95%，紅系、粒系不同程度的受到抑制。由于骨髓瘤細(xì)胞早期常為灶性分布，

4、當(dāng)診斷有懷疑時(shí)，應(yīng)當(dāng)做多部位特別是疼痛部位的骨髓穿刺。,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（二）,17,骨髓檢查：骨髓活檢＋免疫組化（骨髓免疫組化建議應(yīng)包括抗體：CD5、CD19、CD23、CD25、CD20、CD38、CD56、CD138、κ、λ） 流式細(xì)胞術(shù)（建議至少包括的免疫標(biāo)記：CD45、CD138、CD38、CD56、CD19、κ、λ，有條件者可增加CD28、CD27、CD117、CD81、CD200)熒光原位雜交技術(shù)[建議CD138

5、分選骨髓瘤細(xì)胞或同時(shí)行胞漿免疫球蛋白染色以區(qū)別漿細(xì)胞，檢測(cè)位點(diǎn)建議包括：IgH重排、17p-（P53缺失）、13q14缺失、lq21擴(kuò)增；若FlsH檢測(cè)IgH重排陽性，則進(jìn)一步檢測(cè)t(4;14）、t(11;14）、t(14;16）、t(14;20）等],18,M蛋白有三種類型：免疫球蛋白分子游離的輕鏈某種重鏈的片段,免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)模式圖,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（三）,分 型,IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型,輕鏈型

6、雙克隆型不分泌型,20,多發(fā)性骨髓瘤分型,重鏈： γ鏈 IgG型 α鏈 IgA型 μ鏈 IgM型 δ鏈 IgD型 ε鏈 IgE型輕鏈：κλ,,,,,,血漿M蛋白檢測(cè),1、血清蛋白電泳表現(xiàn)為“窄底高峰”的異常單克隆條帶（及M蛋白）。,2、血清免疫固定電泳表

7、現(xiàn)為異常沉淀弧，可確定單克隆免疫球蛋白類型，從而對(duì)MM進(jìn)行分型。,22,IgG-κ型,IgG-λ型,IgA-κ型,IgM-κ型,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（四）,尿M蛋白檢測(cè),24h尿蛋白定量：多表現(xiàn)為大量蛋白尿，常與尿常規(guī)蛋白定性結(jié)果不符。 尿本周蛋白電泳和尿免疫固定電泳：可進(jìn)一步證實(shí)M蛋白的存在。,24,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（五）,NCCN專家組推薦：初始診斷中的骨髓檢查應(yīng)包括對(duì)骨髓穿刺所取漿細(xì)胞進(jìn)行常規(guī)染色體核型分析（細(xì)胞遺

8、傳學(xué)）和熒光原位雜交檢測(cè)（FISH）。,MM已確定的特殊的染色體異常包括異位、缺失或擴(kuò)增。,提示不良預(yù)后的染色體異常：13號(hào)染色體缺失，17p13缺失，14q32易位亞型t（4；14）（p16；q32）和t（14；16）（q32；q23）， 1q21的獲取/擴(kuò)增。,25,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（六）,其它實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn),免疫球蛋白定量檢查血液輕鏈、重鏈檢查腎功能：SCr、BUN、UA肝功能：球蛋白↑，白蛋白↓電解質(zhì)：血Ca↑血乳酸

9、脫氫酶↑：評(píng)估腫瘤細(xì)胞負(fù)荷血沉↑、C反應(yīng)蛋白↑血β2-MG ↑：判斷預(yù)后和療效的重要指標(biāo),26,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（七）,影像學(xué)檢查,X射片可見彌散性骨質(zhì)疏松、圓形或卵圓形穿鑿樣溶骨性病變、病理性骨折。,27,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（八）,X線射片是最傳統(tǒng)的評(píng)估骨髓累及范圍及程度的方法，但靈敏性較差，只有骨脫Ca超過30%以上時(shí)才能檢測(cè)到溶骨性改變。 MRI、CT、PET-CT檢查較靈敏，特別是當(dāng)瘤細(xì)胞侵犯到椎體、骨盆、神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)

10、，對(duì)定位診斷有較高的價(jià)值，IMWG將MRI視為MM骨髓侵犯的影像金標(biāo)準(zhǔn)。 全身核素骨顯像可見異常放射性核素濃集區(qū)，靈敏度較高，但特異性差，指南不推薦作為MM常規(guī)診斷項(xiàng)目。,28,中國(guó)癥狀性MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2014診療指南）,診斷和鑒別診斷（一）,診斷和鑒別診斷（一）,診斷和鑒別診斷（二）,國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG） 冒煙型MM（即無癥狀性MM）診斷標(biāo)準(zhǔn)（2014）,必須滿足以下2條1、血清單克隆蛋白（IgG或IgA）≥30

11、g/L或尿本周蛋白≥500mg/24h，和（或）骨髓異常漿細(xì)胞數(shù)在10-60%之間；2、無相關(guān)器官或者組織損害（無CRAB/SLiM表現(xiàn)）。,31,,MM分期系統(tǒng),子分類標(biāo)準(zhǔn)A 腎功能正常(血肌酐水平<2.0mg/dL)B 腎功能異常(血肌酐水平≥2.0mg/dL),32,診斷和鑒別診斷（三）,MM需與下列疾病進(jìn)行鑒別：,1、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥2、巨球蛋白血癥3、重鏈病4、MGUS(意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥)5

12、、原發(fā)性淀粉樣變性病6、其他惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移瘤,33,IgM-MM與巨球蛋白血癥的鑒別,局部放療,隨訪觀察,化療±干細(xì)胞移植,治療原則,治療,治療原則,1、 無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者予觀察，每3月復(fù)查1次。 2、 有癥狀的MM應(yīng)早治療。 3、 年輕骨髓瘤患者（≤ 65 歲） 首選自體干細(xì)胞移植者，誘導(dǎo)治療避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。 4、老年骨髓瘤患者（> 65歲） 不建議移植。,36,,舊觀

13、點(diǎn)：多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展相對(duì)緩慢；多發(fā)性骨髓瘤的治療不必追求完全緩解，只要獲得緩解，達(dá)到平臺(tái)期，就可能繼續(xù)延續(xù)生命，從而達(dá)到長(zhǎng)期生存；,新觀點(diǎn)：在不能治愈的情況下，使MM成為慢性病，盡量延長(zhǎng)生存是治療的目標(biāo)；每次治療都努力獲得高質(zhì)量的完全緩解，從而延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量,,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療,,研究表明：1.取得完全緩解的患者，具有更高的存活率2.高質(zhì)量的緩解延長(zhǎng)TTP（至疾病進(jìn)展時(shí)間）3.緩解程度越高，DOR(緩解

14、持續(xù)時(shí)間)越長(zhǎng)4.緩解率越高，生存率越高,獲得完全緩解對(duì)于達(dá)到延長(zhǎng)無疾病時(shí)間和延長(zhǎng)生存的目標(biāo)可能是至關(guān)重要的,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（一）,MM對(duì)很多細(xì)胞毒性藥物敏感，但療效均是短暫的，目前尚無可以完全治愈MM的方法。自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）可提高緩解率，但易復(fù)發(fā)。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）必須經(jīng)大劑量化療、放療、免疫抑制預(yù)處理，對(duì)移植環(huán)境要求嚴(yán)格，致死率高。由于新藥的引入（如蛋白酶體抑制

15、劑 硼替佐米，免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺、沙利度胺），目前關(guān)于MM的治療進(jìn)展很迅速。,39,如何選擇治療方案,,,,傳統(tǒng)化療方案,新藥聯(lián)合方案,VDVMPPAD,萬珂沙利度胺，雷利度胺）組成的移植前誘導(dǎo),40,傳統(tǒng)化療方案受到挑戰(zhàn),有關(guān)VAD方案：適用于擬進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的患者總有效率：60%左右，完全緩解率5%-10%最大療效在12個(gè)周內(nèi)出現(xiàn)主要副作用是骨髓抑制和繼發(fā)感染,41,有關(guān)MP方案：,萬珂出現(xiàn)以前不能進(jìn)行骨髓移

16、植老年患者的首選方案有效率：50%-60%，起效慢，約9-12個(gè)月達(dá)最大療效維持治療不能增加療效很難取得完全緩解（<5%）,42,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（三）,沙利度胺/來那度胺/泊馬度胺,給藥方法：沙利度胺起始劑量200mg/d,分2次口服，每2周增加200mg，直至最大劑量800mg/d，僅少數(shù)患者可以耐受，大部分患者以400-600mg/d維持治療。,作用機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)劑，可多靶位攻擊漿細(xì)胞微環(huán)境， 使細(xì)胞

17、凋亡、抑制血管生成和細(xì)胞因子環(huán)路。,不良反應(yīng)：深靜脈血栓、周圍神經(jīng)炎、嗜睡、胃腸道功能紊亂、皮膚瘙癢。,來那度胺作為移植后維持治療或在含有馬法蘭方案中使用時(shí)具有較高的繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率，與地塞米松聯(lián)用繼發(fā)性腫瘤發(fā)生率低。,43,,,,,沙利度胺與馬法蘭和地塞米松具有協(xié)同用副作用：便秘、嗜睡、震顫、浮腫，神經(jīng)病變和深靜脈血栓形成,聯(lián)合地塞米松作為初治方案之一 治療難治復(fù)發(fā)患者的完全緩解率5%-10% 毒副反應(yīng)類似沙利度胺，通過腎臟

18、代謝，腎功能不全患者慎用,沙利度胺（反應(yīng)停）,來那度胺—沙利度胺的類似物,,免疫調(diào)節(jié)藥物,沙利度胺/來那度胺與地塞米松聯(lián)用增加深靜脈血栓的發(fā)生率，建議聯(lián)用抗凝藥,44,腎功不全的MM患者在選擇治療方案時(shí)面臨諸多限制雷利多胺通過腎臟代謝，腎功能損害者慎用,周際昌，抗腫瘤藥物臨床治療手冊(cè)，2004,45,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（四）,硼替佐米/卡非佐米,作用機(jī)制：為一種蛋白酶體抑制劑，通過抑制體內(nèi)蛋白酶體的活性可防止特異

19、蛋白的水解，進(jìn)而延遲腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的生長(zhǎng)。,給藥方法：IV 1.3mg/m2 每周2次；研究發(fā)現(xiàn)，含硼替佐米的方案有效性不受不良的細(xì)胞遺傳學(xué)特征、高齡及腎功能情況的影響。,不良反應(yīng)：周圍神經(jīng)病、血小板減少、疲乏無力、胃腸道功能紊亂、發(fā)熱、嘔吐和貧血。,46,唯一一個(gè)被FDA批準(zhǔn)單藥治療可以延長(zhǎng)復(fù)發(fā)難治患者生存期的藥物，各種聯(lián)合方案總有效率：80%-95%，完全緩解率：40%-50% 起效迅速，中位起效時(shí)間1.4個(gè)月，最快起效時(shí)間0.7

20、個(gè)月 主要副作用：乏力、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變 早期、足量、足療程應(yīng)用是取得良好療效的關(guān)鍵,新藥（靶向蛋白酶體抑制劑）,47,萬珂能克服腎功能不全,48,自體造血干細(xì)胞移植： 年齡<65歲 完全緩解率：25%-50%異基因造血干細(xì)胞移植：年齡<50歲持續(xù)緩解率：33%可能治愈標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理的移植相關(guān)危險(xiǎn)高達(dá)33%副作用：感染、GVHD,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（五）移植,49,年齡≤65歲適合

21、autoSCT誘導(dǎo)治療方案,VAD±T(長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺)TD（沙利度胺+地塞米松）BD(硼替佐米+地塞米松)BAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長(zhǎng)春新堿+地塞米松)BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松) 采用新藥（萬珂，沙利度胺，雷利度胺）組成的移植前誘導(dǎo)，可進(jìn)一步提高移植后完全緩解率、生存期，聯(lián)合應(yīng)用具有提高療效的作用,50,年齡>65歲或不適合au

22、toSCT （血Cr≥176?mol/L）誘導(dǎo)治療方案,VAD (阿霉素+地塞米松±長(zhǎng)春新堿)TD（沙利度胺+地塞米松）BAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長(zhǎng)春新堿+地塞米松),51,年齡>65歲或不適合autoSCT（血Cr≤176?mol/L）誘導(dǎo)治療方案,以上方案MP（馬法蘭+強(qiáng)的松）M2（環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強(qiáng)的松）MPV(馬法蘭+強(qiáng)的松+硼替佐米)MPT

23、(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺),52,輔助治療,骨病 雙膦酸鹽類藥物（帕米磷酸二鈉和唑來膦酸）：所有接受MM主要治療的患者 放療：局部姑息性 手術(shù)、止痛高鈣血癥：補(bǔ)水、呋塞米、雙磷酸鹽、類固醇和或降鈣素高粘滯血癥：血漿置換貧血：EPO感染：預(yù)防及治療腎功能不全：避免腎毒性藥物，監(jiān)測(cè)腎功能凝血/血栓形成：預(yù)防抗凝,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（七）,誘導(dǎo)治療監(jiān)測(cè)和管理,誘導(dǎo)治療期間每月（療程）復(fù)查一次

24、檢查項(xiàng)目：血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細(xì)胞計(jì)數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺（若臨床需要，可復(fù)查骨髓活檢）；推薦檢測(cè)血清游離輕鏈（如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復(fù)查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。一般化療方案在3~4個(gè)療程（含新藥方案可提前）時(shí)需對(duì)疾病進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，療效達(dá)MR(微小緩解)以上時(shí)【達(dá)不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NC（無變化），需更換治療方案】可用原方案繼續(xù)治療，各指標(biāo)穩(wěn)定在3個(gè)月以上疾

25、病轉(zhuǎn)入平臺(tái)期,54,IMWG多發(fā)性骨髓瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),55,IMWG多發(fā)性骨髓瘤緩解標(biāo)準(zhǔn),56,微小緩解（MR）,必須符合以下所有條件：血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細(xì)胞下降25％－49％）；24h尿輕鏈下降50％－89％但大于200mg/24h；軟組織漿細(xì)胞瘤縮小25％－49％；溶骨病變?cè)诜秶驍?shù)量上沒有增加。,57,無變化（NC）、平臺(tái)期,NC：介于微小緩解和疾病進(jìn)展之間。,平臺(tái)期：無進(jìn)行性骨髓瘤

26、相關(guān)性器官或功能損害的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25％并持續(xù)3個(gè)月以上。,58,維持治療,維持治療時(shí)機(jī)：不進(jìn)行干細(xì)胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植后達(dá)到VGPR及以上療效后進(jìn)行,維持治療藥物： 反應(yīng)停50~200mg/d，QN 強(qiáng)的松50mg/d,QOD 干擾素3MU, QOD,59,維持治療階段的監(jiān)測(cè)和管理,維持階段第一年每3個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)；第二年以上每

27、6個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)。,60,MM主要治療后評(píng)估,61,原發(fā)耐藥MM的治療,換用未用過的新的方案進(jìn)行繼續(xù)治療；換用新的方案治療后如能獲得PR及以上療效者，可考慮行自體干細(xì)胞移植；符合臨床試驗(yàn)者，進(jìn)入臨床試驗(yàn)。,62,MM復(fù)發(fā)的治療,化療后復(fù)發(fā):①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案。③進(jìn)行干細(xì)胞移植（自體、異基因）,移植后復(fù)發(fā):①異基因移植后復(fù)

28、發(fā)：供體淋巴細(xì)胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案。②自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植,63,硼替佐米+地塞米松方案,3-week cycles bortezomib 1.3mg/m2 intravenously days 1, 4, 8, and 11 dexamethasone 40mg days 1 to 4 (all cycles) and days 9 to 12 (

29、cycles 1 and 2),J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4621-9,64,硼替佐米+阿霉素+地塞米松方案,J Clin Oncol. 2012 Aug 20;30(24):2946-55,three 28-day cycles bortezomib IV 1.3mg/m2 per day on days 1,4, 8, and 11 doxorubicin oral 9 mg/m2

30、per day on days 1 through 4Dexamethasone oral 40mg per day on days 1 through 4, 9 to 12, and 17 to 20,65,硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案,three 21-day cycles thalidomide 100 mg daily for the first 14 days and 200 mg daily thereafter

31、Dexamethasone 40 mg daily on 8 of the first 12 days, but not consecutively; total of 320 mg per cyclebortezomib 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, and 11,Lancet. 2010 Dec 18;376(9758):2075-85,66,來那度胺+地塞米松方案,Three 35-day cycle

32、s Lenalidomide 25 mg/d 28 of 35 days for three induction cyclesDexamethasone 40 mg days 1–4, 9–12, 17–20 induction,Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007 110: Abstract 77,67,來那度胺+小劑量地塞米松方案,lenalidomide oral 25

33、mg/day on days 1–21 every 28 days. Dexamethasone oral 40 mg on days 1, 8, 15, and 22 PO every 28 days.,65歲以上患者采用大劑量地塞米松時(shí)生存結(jié)果較差，所以一般推薦來那度胺+小劑量地塞米松。NCCN專家組建議不適合移植的患者考慮來那度胺+地塞米松連續(xù)治療，直至疾病進(jìn)展,Blood (ASH Annual Meeting Abstrac

34、ts) 2006 108: Abstract 799,68,馬法蘭+強(qiáng)的松+硼替佐米（MPB）方案,nine 6-week cycles melphalan oral 9 mg/m2 prednisone oral 60 mg/m2 on days 1 to 4 bortezomib IV 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, and 32 during cycles 1 to

35、4 and on days 1, 8, 22, and 29 during cycles 5 to 9,N Engl J Med. 2008 Aug 28;359(9):906-17,69,馬法蘭+強(qiáng)的松+沙利度胺(MPT)方案,Six 4-week cycles Melphalan oral 4 mg/m2 on days 1 through 7prednisone oral 40 mg/m2 on days 1 through

36、7 thalidomide oral 100 mg/day continuously during the 6 cycles,Blood. 2008 Oct 15;112(8):3107-14,薈萃分析表明MPB相對(duì)于MPT緩解速度更快、CR率更高且生存期延長(zhǎng)。,70,小 結(jié),MM的治療目標(biāo) 盡早達(dá)到高質(zhì)量的完全緩解，延長(zhǎng)生命 新興治療模式強(qiáng)調(diào)治療引入新藥，不同類別藥物聯(lián)合以提高療效和克服耐藥，追求高的完全