惡性黑色素瘤的診治內科進修生班講訴

1、惡性黑色素瘤的治療,中山大學腫瘤防治中心生物治療中心張曉實2006.11.9,惡性黑色素瘤(Malignant melanoma) 來源于黑色素細胞黑色素細胞由神經(jīng)管多能干細胞的成黑素細胞分化而來，分布于表皮與真皮交界處、鱗狀細胞覆蓋的粘膜、牙垠、葡萄膜、腦膜 不含黑色素細胞的部位也可能發(fā)生黑色素瘤，如肌腱和腱膜的透明細胞肉瘤在生理狀態(tài)下，黑色素細胞很少增殖，其生存、遷移及分化受特定基因以及表達于自身與鄰近細胞表面和細胞外基質

2、的一系列分子調控 發(fā)病率：澳大利亞 17/10萬；美國 10/10萬 中國：？很低 腫瘤醫(yī)院 2000年－2002年 新診斷 30人/年,美國惡性黑色素瘤發(fā)病率和死亡率上升情況,發(fā)病率不斷上升,不同人種和年齡階段黑色素瘤的發(fā)病率,危險因素,黑色素瘤的發(fā)展過程（Clark模型）,TNM分期,AJCC 2002版對1997版大幅修訂依據(jù)： 13個癌癥中心和協(xié)作組的 17 600例惡性黑色素瘤患

3、者的詳細資料，所有患者均未行術后輔助治療預后分析：1）局限性黑色素瘤（I～II期）：腫瘤厚度和潰瘍形成是最重要的預后相關因素，而對于T1的病例，腫瘤浸潤深度也有重要意義 2）局部轉移性黑色素瘤（III期）：轉移淋巴結的數(shù)目、大?。ㄞD移淋巴結腫瘤負荷）、原發(fā)灶潰瘍形成情況、淋巴管內轉移情況（過路轉移灶或衛(wèi)星病灶形成）是最重要的預后相關因素；3）遠處轉移性黑色素瘤（IV期）：遠處轉移灶的數(shù)目、解剖位置以及血清乳酸脫氫酶水平是最重要的

4、預后相關因素,,,更改項目 1997版 2002版 說明原發(fā)灶厚度 次要預后因素 T分期的主要標準， 與轉移風險相關 .75mm,1.5mm,4mm 1mm,2mm,4mmClark分級 T分期的主要標準 只限于T1期 薄病灶預

5、后相關 潰瘍形成 未包括作 為T 分期的次要標準 局部進展期病灶衛(wèi)星病灶 T分期 屬于N分期 淋巴管內轉移淋巴結直徑 N分期的主要標準 去除 與預后無關淋巴結數(shù)目 未包括 N分期的主要標準淋巴

6、結顯微病灶 未包括 N分期的次要標準肺轉移 M1b單列 預后較好LDH水平 未包括 M分期的次要標準 IV期的預后相關,2002版和1997版的差異,腫瘤厚度 潰瘍形成情況 Tx 原發(fā)腫瘤情況無法評估T0

7、 無原發(fā)腫瘤存在證據(jù)Tis 原位癌T1 ≦1.0 mm a:無潰瘍形成和Clark II/III級 b:有潰瘍形成或Clark IV/V級

8、 T2 1.01～2.0 mm a:無潰瘍形成b:有潰瘍形成T3 2.01～4.0 mm a:無潰瘍形成b:有潰瘍形成T4 ﹥4.0 mm a:無潰瘍形成b:有潰瘍形成,T

9、分期,,①潰瘍形成：指病理組織學檢查發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶表面的表皮層不完整 ②Clark分級： I級：腫瘤在完整的基底膜之上（原位癌） II級：腫瘤進入真皮乳頭層 III級：腫瘤達到真皮乳頭層與網(wǎng)狀層之間 IV級：腫瘤侵入真皮網(wǎng)狀層 V級：腫瘤侵入皮下脂肪層,轉移淋巴結數(shù)目

10、 轉移淋巴結大小Nx 無法評估N0 無區(qū)域淋巴結轉移證據(jù)N1 1個 a:微?、?b:臨床可見N2 2～3個 a:微小， b:臨床可見，

11、 c:過路或衛(wèi)星轉移灶，而不伴淋巴結轉移 N 3≧4個， 淋巴結互相融合成團， 過路

12、或衛(wèi)星轉移灶伴淋巴結 轉移,N分期,轉移灶部位 血清LDHMx 遠處轉移灶情況無法評估M0 無遠處轉移證據(jù)M1 皮膚、皮下軟組織或遠處淋巴結轉移 正常M2 肺轉移

13、 正常M3 其他內臟器官轉移 升高,M分期,0 Tis N0 M0IA T1a N0 M0IB T1b N0 MO T2a N0 M0IIA

14、 T2b N0 M0, T3a N0 M0 IIB T3b N0 M0 , T4a N0 M0IIC T4b N0 M0IIIA T1-4a N1a M0, T1-4a N2a M0IIIB T1-4b

15、 N1a M0, T1-4b N2a M0, T1-4a N1b M0, T1-4a N2b M0, T1-4a N2c M0, T1-4b N2c M0IIIC T1-4b N1b M0, T1-4b N2b M0 任何T N3M0IV 任

16、何T任何N任何M,臨床分期,問題,1997版和2002版無連續(xù)性強調淋巴顯像和前哨淋巴結活檢 國內前哨淋巴結活檢 ？分期不準LDH,T分期 淋巴結 5年生存率％ 10年生存率％ P值T1a N-(n=379) 94±2.0 8

17、6±4.00 .0035 N+(n=15) 64±17.7 64±17.7T2a N-(n=1480) 94±0.8 86±1.6 ﹤

18、0.0001 N+(n=150) 73±5.6 73±5.6T3a N-(n=808) 86±1.6 73±2.4 ﹤0.0001 N+

19、(n=177) 59±6.0 53±5.1T4a N-(n=203) 75±3.9 63±6.1 0.0116 N+(n=66) 61±7.4

20、 41±11.4,微小轉移對預后的影響,,,,17600例 I～IV期黑色素瘤患者遠期生存情況,惡性黑色素瘤的遠期生存率,分期 5年生存率 10年生存率I期 93％ 85％II期 68％ 55％III期 45％

21、 36％IV期 11％ 6％,,,,治療原則,以手術為主的綜合治療 I～III期患者應根治性切除原發(fā)灶和受累淋巴結,依據(jù)復發(fā)風險選擇輔助性IFN-α治療或參加臨床試驗。多個淋巴結和結外軟組織受累的IIIC期患者可輔助性放療 IV期和復發(fā)患者應個體化治療，選擇免疫治療、化療、生物化療或參加臨床試驗,手術原則,足夠切緣：T1期：切緣距腫瘤1.0cm

22、；T2～T4期：切緣距腫瘤2cm；如為面部等有美容要求的特殊部位，或較難切除以及廣泛切除后難以愈合的部位，邊緣可為1～2cm 區(qū)域淋巴結切除：淋巴結清掃數(shù)目腹股溝區(qū)不少于10枚，腋窩區(qū)不少于15枚，頸部不少于15枚并應包括I～V區(qū)淋巴結，必要時切除腮腺；腹股溝淋巴結受累者若盆腔CT提示髂窩或閉孔淋巴結轉移，或3枚以上淺表淋巴結轉移，則應行深部腹股溝淋巴結清掃術（清掃髂窩及閉孔淋巴結） 前哨淋巴結活檢陰性者不行預防性區(qū)域淋巴結切除,

23、復發(fā)風險,①低危：0～I期 ②中危：IIA期 ③高危：IIB期、IIC期、III期、非皮膚原發(fā)者 ④極高危：IV期,輔助治療,大劑量IFN-a有助于減少復發(fā),尤其是單個淋巴結受累者 腫瘤疫苗、自體淋巴細胞治療和單克隆抗體等治療方法的輔助治療價值尚不明確沒有證據(jù)提示輔助化療（單藥或聯(lián)合化療）能減少高?；颊叩膹桶l(fā)率,（一）IFN-a,1.機制：1）免疫調節(jié)；2）抑制血管生成；3）直接抑制腫瘤細胞生長2.大劑量IFN-α輔助治療黑

24、色素瘤的證據(jù)主要來自 E1684、1690和1694 3項III期臨床試驗。在上述臨床試驗中淋巴結受累患者占大多數(shù)，不能肯定大劑量IFN-α輔助治療能否使無淋巴結受累（II期）的高危復發(fā)患者受益 3.大劑量IFN-α的價值:改善高?；颊逺FS，對OS的影響尚有爭議。4.大劑量IFN-α毒副作用明顯，大多數(shù)中國人不能耐受。5.小劑量IFN-α對生存無改善，中等劑量的價值不明 6.推薦IFNa-2b, IFN-r無效,大劑量IFN

25、-a的臨床證據(jù),研究編號 IFN-α2b劑量 對照組 病例數(shù) 分期 中位隨訪期 RFS OSE1684 20MU/m2 I.V. 5天/周×4周， 觀察 287 IIB,IIC 6.9年 ＋ ＋

26、10MU/m2 S.C. 3次/周×48周 III（89％）12.6年 ＋ —E1690 A:20MU/m2 I.V. 5天/周×4周， 觀察 642 IIB,IIC 6.2年 A：＋ － 10MU/m2 S

27、.C. 3次/周×48周 III B:3MU S.C. 3次/周×2年 B：－ －E1694 20MU

28、/m2 I.V. 5天/周×4周 GM2 774 同上 1.9年 ＋ ＋ 10MU/m2 S.C. 3次/周×48周 疫苗,,,,大劑量IFN-a的常見毒副作用,急性:發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心、食欲減退、肌痛、粒細胞減少、轉氨酶升高慢性：乏力、抑郁、認知障礙、消

29、瘦、食欲減退、皮疹 300－600－900萬單位遞升方案每月查WBC和肝功能,（二）疫苗（抗原+佐劑）,抗原：肽、蛋白質、細胞、核酸佐劑：明礬、BCG、NDV 細胞因子 －GM-CSF APC－ DC 蛋白質：HSP,1. Canvaxin,病人：IV 期，根治術后疫苗－Canvaxin：3株細胞系（8x10E（6)/株）、混合、照射，表

30、達20種以上的腫瘤抗原方案：1次/2周 x5→ 1次/月 x10 → 1次/6月到第5年底,Hsueh EC. JCO,2002;23(11):4549,中國的具體情況,不能耐受大劑量IFN-a 我們的輔助治療方案：高危復發(fā)者，生物化療2程后小劑量IFN-a維持治療1年，有條件者加上腫瘤疫苗（DC-CIK，4-6次/前2年）,轉移性黑色素瘤,藥物 病例數(shù) CR+PR（

31、％） DTIC 1936 20TMZ 56 21BCNU 122 18CCNU 270 13DDP

32、188 23 CBP 58 14VCR 52 12VLB 62 13VDS 273

33、 14IFO 36 11PTX 65 18DOC 30 17,1. 化療單藥對黑色素瘤的有效率,,,,,DTIC單藥是標準治療(有效率20％，平均緩解期5.7 個月）—D

34、TIC 200-250mg/m2,d1-d5,3周重復—DTIC 400mg/2,d1-d3，3周重復—DTIC 850mg-1000mg/m2，d1，3周重復 以DTIC為基礎的聯(lián)合化療提高有效率（20％－40％）和毒性，不改善生存—CVD: DDP/VLB/DTIC—Dartmouth: DDP/CCNU/DTIC/TAMTMZ可能有助于減少腦轉移,2. 細胞因子治療,IL-2的原理： 1)通過誘導NK細胞

35、激活、促進LAK細胞產(chǎn)生, 2)誘導其他一些細胞因子如TNF、IFN-γ 大劑量IL-2方案： 60萬至72萬 IU/kg，靜脈注射，每8h 1次，不超過15次副作用：低血壓、心律失常、肺瘀血、肝腎功能損害、精神異常、骨髓抑制 療效：270例，有效率為16％， CR 6％，中位有效時間為8.9個月，中位CR持續(xù)時間可達59個月以上 不清楚降低IL-2劑量對療效的影響,,大劑量IFN-a單藥平均有效率16％GM-CSF胸腺肽a

36、1(日達仙）,3. 生物化療（MD Anderson）,入組190例，其中21例III期，169例IV期 化療組：CVD，生物化療組：＋IL-2、IFN-a 生物化療組 化療組有效率 48％ 25％CR 7％ 2％全組OS 11.9月 9.2月RR者OS 18

37、.4月 15.7月有效部位：淋巴結、軟組織、肺轉移血小板減少和貧血明顯增加,,,,Kaplan–Meier analysis of progression-free (A) and overall (B) survival for patients with distantmetastatic melanoma according to serum loss of heterozygosity (LOH) st

38、atus at the initiation ofconcurrent biochemotherapy Taback B, et al . J Natl Cancer Inst2004;96:152–6,個體化生物化療,Survival of patients with metastatic melanoma biochemotherapy (dacarbazine, vinblastine,cisplatin, IL-2,

39、 and IFN-2) by combination of IFN-g (+874A!T), IL-10 (1082G!A), andERCC1 (codon 118) gene polymorphismsLiu D,et al. Clin Cancer Res,2005,11:1237,4. 腫瘤疫苗,對轉移性黑色素瘤的有效率低下有效患者療效持久,Rosenberg SA.Nat Med 2004 ;10(9):909,4

40、.1 異體腫瘤細胞疫苗Melacine,由來源于2個不同惡性黑色素瘤患者皮下轉移灶建立的細胞系制成：①Mel-D，表達HLA-I,II類分子；②Mel-S，表達HLA I類分子。每支疫苗含20×106細胞數(shù)的裂解物,表達的黑色素瘤抗原包括：gp100，神經(jīng)節(jié)苷脂GD2、GD3，酪氨酸酶，MART-1/ Melan-A，TRP-1，MAGE-1、2、3，HMW-MAA等,Melacine治療轉移性黑色素瘤（140例，加拿大）

41、,Melacine Dartmouth 有效率 7.1% 10%中位OS 281天 362天 P<.05與化療相當，但疫苗組生活質量明顯提高，加拿大批準上市,,,,,Melacine治療失敗的18例IV期黑色素瘤患者，治療結束2周后改用IFN-α 5MU/m2，3次/周治療，可取得44％的有效率和2

42、7.8％的CR率，有效者中位生存期達36個月,Melacine聯(lián)合小劑量IFN-a輔助治療,604例III期黑色素瘤術后聯(lián)合治療組接受Melacine接種1次/周×4次，1次/4周×1次，繼以1次/8周，第4周起予IFN-α5MU/m2，3次/周，共治療2年；IFN-α單藥組應用IFNα-2b 20 MU/m2，5次/周×4周，10 MU/m2，3次/周×48周 中期分析示聯(lián)合治療組中位RFS

43、 31個月，大劑量IFNα-2b組25個月（P>0.05），中位生存期尚未達到，但Melacine聯(lián)合小劑量IFN-α組毒性較低,4.2 樹突狀細胞（DC）-職業(yè)抗原遞呈細胞免疫系統(tǒng)的哨兵,源于骨髓CD34＋細胞未成熟時攝取、加工抗原→成熟后遞呈抗原到CD4＋和CD8＋ T 淋巴細胞成熟DC: 多突起、高表達MHC-I、II類分子，高表達免疫共刺激分子和細胞因子,DC疫苗抗腫瘤的機理,激活記憶T淋巴細胞，致敏原初T淋巴細胞

44、，打破免疫耐受誘導產(chǎn)生大量CD8＋CTL細胞和激活CD4＋T細胞激活NK、NKT細胞啟動效應細胞遷移到腫瘤部位保持效應細胞在腫瘤部位 抑制腫瘤血管生成（細胞因子？）,樹突狀細胞疫苗,DC疫苗的臨床試驗,從 1996 年到2003年底 , 報告于著名醫(yī)學雜志、ASCO、AACR、ASH的 臨床試驗 98個, 累計>1000例病種: >20種, 黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤…試驗設計： I、II期 ，前列

45、腺癌III期（－)小樣本、多種制備方法、免疫方案和免疫檢測指標,Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells,Nat Med. 1998 Mar;4(3):328-32. Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, Sun Y, Grabbe S, Dummer R, Burg G,

46、Schadendorf DDepartment of Dermatology, University of Zurich Medical School, Switzerland16例轉移性MM，2CR，3PR＋MR2003年4月提前關閉III期臨床試驗,2004年ASCO，德國SchadendorfIII期隨機對照研究，比較在IV期黑色素瘤自體多肽抗原負載的DC疫苗與DTIC化療的療效

47、 DC組 化療組RR 3.8％ 5.5％ 中位TTP 2.8個月 3.2個月 中位OS 9個月 11個月,,,,4.3 熱休克蛋白疫苗,HSP 抗原遞呈的分子伴侶HSP疫苗 IV期黑瘤 CR 2/28 SD 3/28,1例HSP疫苗治療后CR

48、患者（接種疫苗前）,1例HSP疫苗治療后CR患者（接種疫苗16個月后）,1例HSP疫苗治療后CR患者（接種疫苗32個月后）,5. 淋巴細胞祛除性化療聯(lián)合TIL治療轉移性黑色素瘤,Prepare CTL from TIL（高親和力克?。〤TX 60mg/kg,d1,d2＋Fludarabine 25mg/m2,d3-7（祛除淋巴細胞，尤其是Tr）When Lymphocyte <20/mm3,CTL infusion(averg

49、e 7.8(2.3~13.7)x10(10), followed by IL-2 720,000 u/kg tid to tolerance (2~12 dose)（維持CTL活性）,Dudley ME. Science，2002；298, 850–854,Response,13 metastaic melanoma,heavily pretreatedPR 6 cases Response site: lung,liver,l

50、ymph node, intraperitoneal mass, cutaneous and subcutaneous site,6.小分子靶點藥物,Sorafenib,單藥: PR 1/20 (5％)Sorafenib+PTX+CBP RR 11/35（31％） SD 19/35（54.3％）,小 結,2002版黑色素瘤的TNM分期與1997版無連續(xù)性分子靶點藥物治療

51、尚無無重大突破，輔助治療以IFN-a為主，姑息治療以化療或生物化療為主,腎癌的治療,,腎細胞癌（WHO，1998）,腎透明細胞癌 （90％）乳頭狀腺癌嫌色細胞癌腎直管癌顆粒細胞癌梭形細胞癌囊腫伴腎細胞癌起源：透明細胞癌－近曲小管，其它－遠曲小管,T分期定義,Tx: 原發(fā)腫瘤不能評價T0: 原發(fā)腫瘤未能證實T1: 腫瘤最大直徑≦7cm, 且局限于腎內 T1a: 腫瘤最大直徑≦4cm，且局限于腎內

52、 T1b: 腫瘤最大直徑≦7cm，但>4cm, 且局限于腎內T2: 腫瘤最大直徑>7cm, 且局限于腎內T3: 腫瘤侵犯大血管、腎上腺和腎周圍組織，但仍局限于腎周圍筋膜內 T3a: 腫瘤侵犯腎上腺、腎周圍組織，但局限于腎周圍筋膜內 T3b: 肉眼可見腫瘤侵犯腎靜脈或膈下靜脈 T3c: 肉眼可見腫瘤侵犯膈上靜脈或靜脈壁T4: 腫瘤侵犯腎周圍筋膜以外,N分期定義,Nx:

53、區(qū)域淋巴結不能評價 N0: 無區(qū)域淋巴結轉移 N1: 單個區(qū)域淋巴結轉移 N2: 多于1個區(qū)域淋巴結轉移 （備注：若行淋巴結切除，病理檢查至少包括8個淋巴結）,臨床分期,分期 T N MI T1 N0 M0II T2 N0 M0III T1-

54、3 N1 M0 T3 N0 M0IV T4 N0-1 M0 任何TN M1,,,,治療原則,以手術為主的綜合治療臨床I期～III期患者行根治行腎切除術，特殊情況，如腫瘤直徑小于4 cm、雙側腎癌、孤立腎、對側腎功能不良等，行單純腎癌切除術 IV期病人行姑息性腎切除術不僅能緩解癥狀和還能提高免

55、疫治療有效率。禁忌手術時可采用腎動脈栓塞控制血尿,5年生存率,I、II期：50％～80％III期：35％～50％IV期：2％，中位生存 18月,高危復發(fā),T >=7 cmN (+), N2（多個區(qū)域淋巴結受累） 2年DFS 15％ T3c（腫瘤侵犯橫膈以上腔靜脈） 2年無病生存率（DFS） 25％,輔助治療,IFNa III期臨床試驗 3項（-）IL-2：1項 陰性腫瘤疫苗：2項， 腫瘤裂解物1項

56、（＋） 腫瘤細胞+BCG 1項（-）,IFN-a(ECOG),病人：pT3-4a或N＋ 283例方案：IFN-α 3MU/M2，d1, 5 MU/M2,d2, 20MU/m2，d3-5，每3周1療程，重復12次 隨訪：中位隨訪 10.4年,結 果,自體腫瘤細胞疫苗,德國 55單位 隨機 III期558例病人疫苗：腫瘤組織→ 單細胞懸液→ IFNγ ＋Vit E

57、孵育 → 5x10E(6)/份 → 凍融→ 細胞裂解液→ 皮內接種，4周1次，共6次,,Jocham D,et al. Lancet,2004,363:594,T3N0治療結果,5yPFS mTTP 25％TTPVaccine 67.5％ 未到 47.8月Control 49.7％ 51.5月 13.5月,T3N（＋）,Vaccine 4/6 復發(fā)Control

58、 2/5 復發(fā),T2N0治療結果,5yPFS mTTP 25％TTPVaccine 81.3％ 未到 未到Control 74.6％ 未到 58.9月,結 論,疫苗延長T3N0病人的生存時間第一個陽性III期臨床試驗，腎癌免疫治療的“milestone”,轉移性腎癌- 細胞因子治療,,IL-2,大劑量IL-2有效率 7％～23％（平均14％），

59、其中1/3達完全緩解。中位有效時間21個月，有效部位包括肝、腎、腎床、腎上腺、肺和淋巴結等處轉移 明顯副作用，主要系血管滲透性增加引起的低血壓、肺水腫、腎功能受損，以及室上性心動過速、嘔吐、腹瀉、精神錯亂、呼吸困難、血小板減少癥、寒戰(zhàn)、發(fā)熱和不適等,早期治療相關死亡達2％～4％,小劑量IL-2可能有效,Bordivin報告極低劑量IL-2方案為皮下注射IL-2 3MU，一日2次，每周5天，持續(xù)6周。如果疾病無進展，休息21天后重復1療

60、程，隨后每月治療5天，直到疾病進展為止 92例轉移性腎癌病人完全緩解率 2％、部分緩解率21％、穩(wěn)定40％，中位有效時間25月，5年生存率9％,,2005年1月，美國細胞因子工作組公布的III期臨床試驗結果顯示，大劑量的IL-2治療轉移性腎癌的有效率為23.2％,而低劑量IL-2加IFN的有效率僅為9.9% 有效者療效持久，以大劑量IL-2療法尤其明顯。2000年Rosenberg報告255例轉移性腎癌患者接受大劑量IL-2治療，有

61、效率15％，中位生存時間16.3月，但是，部分緩解者疾病進展時間（TTP）為20月，完全緩解者TTP超過80月，估計5年生存率達10％～20％,IFN-α,IFN-α單藥于轉移性腎癌的有效率介于8％～26％之間，完全緩解率為2%～7%，部分緩解病人的中位進展時間是10個月最常見有效部位是肺和淋巴結治療開始到臨床上觀察到療效的時間通常是1～3個月，個別患者在6個月之后顯效，有效或穩(wěn)定者IFN-α可持續(xù)治療1年以上,腎切除后IFN-α療

62、效提高,TTP MSTEORTC 手術＋IFN-α 5月 17月 IFN-α 3月 7月Flanigan 手術聯(lián)合IFN-α 11.1月 IFN-α 8.1月 肺轉移、體

63、力狀況較好、無不良預后因素者宜先行腎切除術，再接受IFN-α治療,,,,IL-2＋IFN：有效率提高，遠期生存無變化,多項臨床試驗顯示IFN聯(lián)合IL-2治療轉移性腎癌有效率約11%～27% 2項IL-2聯(lián)合IFN-α 的III期臨床試驗 未能顯示優(yōu)于IL-2單藥。1998年德國Negrier報告IL-2、IFN-α2a和IL-2＋IFN-α2a有效率分別為6.5％、7.5%和18.6%，1年無事件生存率為15％、12％和20％，但3組

64、的總生存率無差異 IFN-α治療失敗后用IL-2的療效也差，反之亦然,影響細胞因子療效的因素,腦轉移、肝轉移、兩個或兩個以上部位轉移、未行腎切除、1年內復發(fā)轉移、PS評分>1、半年內體重減輕>10%、血紅蛋白6×109/L、LDH>280U/L、血沉≥70mmHg/h,3分法預測細胞因子治療反應,體力狀態(tài)（0/1）、腫瘤復發(fā)間隔時間(≥24月/1）各1分

65、 中位生存時間（天） IL-2 IFN-a 化療1分 570 652 352 2分 320 315 202 3分 177 193

66、 158,,,,,生物化療,德國Hannover Atzpodien 的IIF8周方案：第1周：IFN-α 5MU,周一；IL-2 10MU, 2次/日，周二至周五 第2－4周：IFN-α 5MU＋IL-2 2.5MU,周一、周三和周五 第4－8周：IFN-α10MU＋5-Fu 1000 mg，周一，IFN-α10MU,周三和周五,療 效,1993年該協(xié)作組報告該方案對轉移性腎癌的總有效率達39％，完全緩解

67、率 17％，部分緩解率 22％，中位生存時間17.5月 2005年 IIF8周 ＋13-順式維甲酸 +IFN/VLB RR(%) 31 27 20 PFS（月） 6 7 5 MST（月

68、） 25 27 16,,,,IIF 5天方案（MD Anderson）,IIF 5天方案：IFN-α 4 MU/m2/d，皮下注射，IL-2 2MU/m2/d，持續(xù)靜脈滴注，5-Fu 600mg/m2/d，持續(xù)靜脈滴注，第一至第五天。28天1療程，用2－4療程 27例轉移性腎癌，完全緩解 16％、部分緩解 31％，有效部位包括肺、淋巴結、軟組織和骨IIF 5天方案適用

69、于中國人,分子靶點治療,,,,,,,,,,,,癌基因,抑癌基因,,環(huán)境因素,,遺傳因素,正 常,,,,,,,,癌基因,抑癌基因,癌 變,,,,,,,,,,,,,,,腫 瘤,腫瘤是基因病,惡性腫瘤的生物學特征,自我滿足的生長信號 對生長抑制信號不敏感 逃避凋亡 無限復制的潛能 血管生成