流化床制粒法

1、黃家利,中國藥科大學高等職業(yè)技術學院,第六章 顆粒劑制備技術,學習目標,◆掌握顆粒劑的含義、特點和質量要求；顆粒劑的制備方法?！羰煜ゎw粒劑的賦形劑與質量檢查的項目和方法?！袅私忸w粒劑的分類?！舻湫推贩N：感冒清熱顆粒劑。,能力目標,知識目標,能夠根據要求制備各種類型的顆粒劑。,,,一、顆粒劑的定義與特點,1.定義顆粒劑（granules）是將藥物粉末與適宜輔料混合而制成的具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。,第一節(jié) 概述,粒度范

2、圍：大于1號篩的粗粒和小于5號篩的細粒的總和不能超 過15%。,飛散性、附著性、團聚性、吸濕性較少 服用方便包衣后具有防潮性、緩釋性或腸溶性各顆粒的大小或粒密度差異較大時易產生離析現象，導致劑量不準,2、特點（與散劑比較）,按溶解性能分: 1、可溶性顆粒劑：絕大多數為水溶性顆粒劑。有些顆粒劑輔料單 用蔗糖粉的水溶性顆粒稱“干糖漿”。另外，還

3、 有酒溶性顆粒劑，如養(yǎng)血愈風酒沖劑，每包顆 粒劑加一定量飲用酒，溶解后即成藥酒。 2、混懸性顆粒劑 3、泡騰顆粒劑:含有枸櫞酸或酒石酸與適量的碳酸氫鈉，遇水時 產生二氧化碳氣泡。,二、顆粒劑的分類,表 顆粒劑分類及制劑,三、制粒目的,1、改善流動性。一般顆粒狀比粉末狀粒徑大，每個粒子周圍可接觸的粒子數目少，因而黏附性、凝集性大為減弱，從而打打改

4、善物料的流動性，物料雖然是固體，但可使其具備與液體一樣定量處理的可能。2、防止各成分的離析。混合物各成分的粒度、密度存在差異時容易出現離析現象，混合后制?；蛑屏：蠡旌峡捎行Х乐闺x析。3、防止粉塵飛揚及器壁上的黏附。粉末的粉塵飛揚及黏附性嚴重，制粒后可防止環(huán)境污染與原料的損失，有利于GMP的管理。4、調整堆積密度，改善溶解性能。5、改善片劑生產中壓力的均勻傳遞。6、便于服用，攜帶方便，提高商品價值等。,一、制粒常用輔料——填充劑

5、,填充劑包括稀釋劑與吸收劑,主要作用是增加片劑的重量和體積,主要作用是吸收處方中的液體,第二節(jié) 制粒常用輔料,常用填充劑的種類淀粉糊精糖粉乳糖甘露醇與山梨醇（咀嚼片）微晶纖維素（MCC）預膠化淀粉（可壓性淀粉）無機鹽：硫酸鈣、藥用碳酸鈣等( 吸收劑 ）,二、制粒常用輔料——潤濕劑,濕潤劑的作用濕潤劑的種類,是一類本身沒粘性的液體，其作用是濕潤片劑物料并誘發(fā)物料的粘性,純化水乙醇,三、制粒常用輔料——粘合劑,粘

6、合劑的作用粘合劑的種類,是一類本身有粘性的固體或液體物質，其作用是增加物料的粘性,淀粉漿、糖粉與糖漿、糊精、纖維素衍生物、高分子聚合物、膠漿、微晶纖維素,一、概述制粒(granulation)為改善粉末流動性而使較細顆粒團聚成粗 粉團粒的工藝。是把粉末、熔融液、水溶液等狀 態(tài)的物料經加工制成具有一定形狀與大小粒狀物 的操作。

7、注：幾乎所有的固體制劑的制備過程都離不開制粒過程。所 制成的顆?？赡苁亲罱K產品，如顆粒劑；也可能是中間 產品，如片劑。,第三節(jié) 顆粒劑的制備,,,,,物料,粉碎,混合,過篩,輔料,,,,分劑量,質量檢查,制粒,干燥,整粒,,,,顆粒劑,圖 常見顆粒劑的制備工藝流程,二、制粒方法的分類,在醫(yī)藥生產中廣泛應用的制粒方法可以分為三大類：濕法制粒：應用最為廣泛干法制粒噴霧制粒

8、新型制粒法――液相中晶析制粒,三、濕法制粒,（一）概述定義：濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑，靠黏合劑的 橋架或黏結作用使粉末聚結在一起而制備顆粒的方法。特點：濕法制成的顆粒經過表面潤濕，具有顆粒質量好，外 形美觀、耐磨性較強、壓縮成型性好等優(yōu)點，在醫(yī)藥 工業(yè)中應用最為廣泛。,（二） 濕法制粒工藝1.擠壓制粒法（extrusion granul

9、ation） 2.高速攪拌制粒法（high-speed mixing granulation） 3.流化床制粒法（fluidized bed granulation） 4.噴霧制粒法（spray granulation） 5.轉動制粒法（rotational granulation）6.復合型制粒法 (mixed granulation） 7.液相中晶析制粒法（spherical crystallization method

10、）,濕法制粒機理 濕法制粒首先是黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤濕，是粉粒間產生黏著力，然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒的方法。經干燥后最終以固體橋的形式固結。,（三）擠壓制粒法（extrusion granulation）,1、定義擠壓制粒亦可稱為軟材過篩制粒，系將藥物粉末與處方中的輔料混勻后加入粘合劑或潤濕劑制成軟材，然后將軟材用強制擠壓的方式通過具有一定大小的篩孔而制粒的方法。2、制粒設備螺旋

11、擠壓式制粒機、旋轉擠壓式制粒機、搖擺擠壓式制粒機,擠壓過篩制粒流程,粘合劑或潤濕劑,制軟材,濕顆粒,原輔料,,,,擠壓過篩,3、制備工藝,輕握成團、輕壓即散,（1）制軟材定義：藥物與輔料的混合粉末混合均勻后加入液體粘合劑。以“握之 成團，觸之即散”為宜。,制軟材設備：槽形混合機,混合槽、攪拌槳、蝸輪減速器、電機及機座等構成,槽形混合機性能一 般用在稱量后，制粒前的混合，與搖擺式顆粒機配套使用，目的是使物料達到均勻的相互

12、分布，以保證藥物劑量準確。在干粉混合過程中要加粘合劑或潤濕劑 。一般裝料約占混合槽容積的80% 。,槽形混合機缺點 攪拌效率低、混合時間長； 攪拌軸兩端的密封件容易漏粉； 攪拌時粉塵外溢、污染環(huán)境、對人體健康不利。 槽形混合機優(yōu)點價格低、操作簡便、易于維修,（2）制濕顆粒（軟材過篩制粒法） 手工制粒：用手將軟材握成團塊，手掌壓過篩網即得。 適用于小量

13、生產。 機械制粒：單次制粒和多次制粒。 制濕顆粒設備：搖擺式顆粒機 螺旋擠壓式制粒機 旋轉擠壓制粒機,圖 擠壓式制粒機示意圖（a）螺旋擠壓制粒機 （b）旋轉擠壓制粒機 （c）搖擺式制粒機,搖擺式顆粒機,特點制粒部位、接觸物料部位、外觀部位全部采用不銹鋼制作，符合GMP

14、標準規(guī)范。結構簡潔，運轉平穩(wěn)，密封性好，操作方便，造型美觀。根據藥品要求，選擇合適的篩網，即可生產各種規(guī)格的顆粒。,工作原理電機經過皮帶傳動帶動減速器的蝸桿，經齒輪傳動變速。電機一方面進行動力傳動，另一方面蝸輪上曲柄的旋轉使之配合的齒條上下往復運動，齒條上下往復運動使之嚙合的齒輪搖擺運動,使用注意事項搖擺式顆粒機運行時，加料量和篩網的位置直接影響制得顆料的質量加料斗中加料量多而篩網夾得比較松時，由于滾筒旋轉時能增加軟材的黏性

15、，制得的顆粒粒子粗且緊密，反之，則制得的顆粒粒子細且松軟增加黏合劑濃度或用量，或增加軟材通過篩網的次數，均能使制得的顆粒堅硬在安裝前與生產結束后應檢查篩網的完好性,螺旋擠壓式制粒機,4、擠壓式制粒的特點,①顆粒的粒度由篩網的孔徑大小調節(jié)，可制得粒徑范圍在0.3~30mm 左右，粒度分布較窄； ②顆粒的松軟程度可用不同粘合劑及其用量調節(jié)； ③制粒過程中經過混合、制軟材等，程序多、勞動強度大，不適合 大批量生產；④制備

16、小粒徑顆粒時篩網的壽命較短等。,（四）高速攪拌制粒法（high-speed mixing granulation）,定義：高速攪拌制粒法系指將藥物粉末和輔料加入高速攪拌制粒機的容 器內，攪拌混勻后加入粘合劑攪拌制粒的方法。,圖 高速攪拌制粒機示意圖,①在一個容器內進行混合、捏合與制粒過程；工藝縮減，符合GMP要求②工序少，操作簡單、快速；③可避免粉塵飛揚、防止交叉污染；④不能進行干燥。⑤與傳統制粒工藝比，粘合劑用量少

17、（減少25%粘合劑左右）、干燥時間短⑥流態(tài)化造粒，成粒近似球形，流動性好。,1、高速攪拌制粒的特點,缺點：①顆粒的粒度分布寬②制粒過程中導致物料發(fā)熱，對熱敏性藥物不適宜,2、高速攪拌切割制粒流程,攪拌漿,切割刀,原輔料,,,大顆粒,,切成小顆粒,粘合劑或潤濕劑,攪拌槳與剪切槳轉速混合、制粒程序與時間制粒鍋內裝量：體積的二分之一左右粘合劑的種類與用量,3、高速攪拌切割制粒工藝需考慮因素,攪拌槳與制料鍋底部形成間隙，攪拌葉面成

18、一定角度，確保物料成半流動的翻滾狀態(tài)，達到充分混合。隨著粘合劑的加入，物料逐漸濕潤，物料形狀發(fā)生變化。攪拌槳的旋轉運動產生渦流，使物料翻動擴碰撞，處于物料翻動必經區(qū)域的剪切槳可將團塊狀物料充分打碎成顆粒，同時在三維運動中經過擠壓、碰撞、摩擦、剪切和捏合，使粒子更均勻、細致，最終形成穩(wěn)定狀顆粒,4、高效混合制粒機工作原理,5、高效混合制粒機工作流程,工作時，先將原、輔料按處方比例加入到盛料桶中，并啟動攪拌電機將干粉混合1～2分鐘，待混

19、合均勻后加入黏合劑將變濕的物料再攪拌4～5分鐘，做成軟材啟動制粒電機，利用高速旋轉的制粒刀將濕物料切割成顆粒狀,GHL高效濕法混合制粒機,1、定義：流化床制粒法系指使藥物粉末在自下而上的氣流作用下保持懸浮的流化狀態(tài)，黏合劑液體由上部或下部向流化室內噴入使粉末聚結成顆粒的方法，簡稱流化制?；蚍序v制粒。,（五）流化床制粒法（fluidized bed granulation）,2、流化床制粒的特點①在一個臺設備內進行混合、制粒、

20、干燥，甚至包衣等操作，簡化 工藝、節(jié)省時間、勞動強度低。②制得的顆粒為多孔性柔軟顆粒，密度小、強度小，且顆粒的粒度 分布均勻、流動性、壓縮成形性好。③如原、輔料之間密度相差太大，流化中易分層，造成成分含量不 均勻。,流化沸騰制粒法流程,沸騰狀態(tài),原輔料,,,,濕顆粒,,干顆粒,粘合劑或潤濕劑,3、工作原理,圖 流化床制粒機示意圖,工作原理：用氣流將粉末懸浮，即使粉末流態(tài)化，再噴入黏合劑，使粉末凝結成顆粒由于氣流

21、的溫度可以調節(jié)，因此可將混合、制粒、干燥等操作在一臺設備上完成，又稱為一步制粒機,4、流化制粒機,由空氣預熱器、壓縮機、鼓風機、流化室、袋濾器等組成流化床多采用倒錐形，以消除流動“死區(qū)”，氣體分布器通常為多孔倒錐體，上面覆蓋著60～100目的不銹鋼網流化床上部設有袋濾器以及反沖裝置，以防止袋濾器堵塞,（六）轉動制粒法（rotational granulation）,定義：轉動制粒系在藥物粉末加入一定的量的黏合劑，在轉動、搖動、

22、 攪拌等作用下使粉末結聚成具有一定強度的球形粒子的方法。,多用于藥丸的生產，可制備2～3mm以上大小的藥丸，由于粒度分布較寬，在使用中受到一定限制。,圖 轉動制粒機示意圖（a）圓筒旋轉制粒機 （b）傾斜鍋,制粒設備：轉動制粒機、離心制粒機等,攪拌、轉動、搖動,原輔料,粘合劑或 潤濕劑,,,濕顆粒,轉動制粒流程,圖 離心制粒機示意圖,四、噴霧制粒,（一）概述1、定義 噴霧制粒是將用于制粒的原輔料與黏合劑混

23、合，不斷攪拌成含固體量為50%~60%的均勻混懸液，再用泵將此混懸液通過高壓泵嘴或甩盤輸入到特殊的霧化器中霧化形成細微液滴，使在熱空氣流中干燥得到近似球形的細小顆粒的方法。,2、噴霧制粒的特點,①在數秒鐘內即完成藥液的濃縮與干燥，原料液含水量可達70%-80% 以上；②由液體直接得到粉狀固體顆粒；③干燥速度快，適合于熱敏性物料； ④粒度約在30至數百微米，堆密度約在200～600kg/m3的中空球狀粒 子較多，具有良好的溶

24、解性、分散性和流動性；⑤設備成本高、能耗大；⑥黏性較大料液易黏壁而使用受到限制。,（二）噴霧干燥制粒流程,原輔料,,,混合漿,,液滴,干顆粒,霧化器,,粘合劑或 潤濕劑,五、干法制粒,1.定義干法制粒（dry granulation）是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成大小適宜的顆粒的方法。常用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物。2.原理 該法不加入任何黏合劑，依靠機械壓縮力的作用，分子

25、間作用及表面液膜作用，使粒子間產生結合力，從而使藥物細粉從小的粒子增長成大的藥物顆粒。,注：具一定相對密度的中藥提取液，經噴霧干燥得到干浸膏粉，添加一定輔料后，以干擠制粒機壓成薄片，再粉碎成顆粒。該法所需輔料少，有利于提高顆粒的穩(wěn)定性、崩解性和溶散性。一般干浸膏粉加0.5-1倍輔料即可。應用該法的應用關鍵是尋找適宜的輔料，輔料既要有一定的粘合性，又不易吸潮，如乳糖、預膠化淀粉，甘露醇，水溶性的丙烯酸樹脂及纖維素衍生物等。,主藥

26、,輔料,,,工藝流程,粉碎,過篩,,,,,粉碎,壓塊,混合,,整粒,3、干法制粒工藝及流程壓片法滾壓法,干式制粒機,滾壓干法制粒,國內機器存在的主要問題,,壓輥冷卻,壓輥強度,,4.特點 ①為環(huán)保式制粒工藝，節(jié)能無污染；②方法簡單，所需設備少，占地面積小，省工省時；③解決了溶劑制粒的防爆問題；④逸塵嚴重，易造成交叉污染，不利于勞動保護；⑤壓制顆粒的溶出速率較慢，故不適用于水溶性藥物。,六、其它制粒技術（一）復

27、合型制粒法(mixed granulation）,復合型制粒法是將攪拌制粒、轉動制粒、流化床制粒等各種制粒技能結合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多個單元操作在一個機器內進行的新型設備。 多以流化床為母體進行的多種組合。,（二）液相中晶析制粒法（spherical crystallization method）,1、定義液相中晶析制粒法是使藥物在液相中析出結晶的同時借液體架橋劑和攪拌的作用聚結成球形顆粒的方法。因其顆粒形狀

28、為球形，故也稱為球形晶析制粒法，簡稱球晶制粒法（spherical crystallization method）。,2、結晶制粒的特點①在一個過程中同時進行結晶、聚結、球形化過程； ②制備的球形顆粒具有很好的流動性、填充性和壓縮成形性； ③省工、省料、省能，重現性好，應用前景廣闊；④利用藥物與高分子的共沉淀法，可制備功能性球形顆粒。,3、制備方法 先將藥物溶解于液體架橋劑與良溶劑的混合液中制成藥物溶液，然后在攪

29、拌下將藥物溶液注入于不良溶劑中，同時藥物析出結晶，藥物結晶形成球狀顆粒。 液體架橋劑可根據需要或加至不良溶劑中或析出結晶后再加入。,圖 結晶制粒示意圖,將藥物分成二份，一份中加入有機酸制成酸性顆粒，干燥備用；另一份中加入弱堿制成堿性顆粒干燥備用；將酸性與堿性顆?；靹?，包裝，制得。 有機酸：枸櫞酸，酒石酸等 弱 堿：碳酸氫鈉,泡騰顆粒劑的制備,七、干燥,干燥（dry

30、ing）系利用熱能去除濕物料中水分或其他溶劑的操作。1.干燥溫度：一般為40～60℃。 2.干燥程度：根據藥物的性質而有所不同。,3.干燥方法（1）廂式干燥（2）流化床干燥（3）噴霧干燥（4）冷凍干燥（5）紅外干燥（6）微波干燥,八、整粒與分劑量,（一）整粒 一般采用過篩的方法整粒。（二）分劑量　　將顆粒劑按劑量要求進行分裝的過程，機械化大生產多 用容量法分劑量。,外觀：顆粒應干燥、均勻、色澤一致，無

31、吸潮、軟化、結塊、 潮解等現象。粒度：用雙篩分法，除另有規(guī)定外，不能通過1號篩和能通過 5號篩的顆粒和粉末總和不得過供試量15％。干燥失重：除另有規(guī)定外，西藥不超過2.0%;中藥不超過 6.0%水分：除另有規(guī)定外，不超過6.0%。裝量差異：應符合規(guī)定。溶化性：可溶性顆粒劑和泡騰性顆粒劑。,九、顆粒劑的質量檢查,溶化性 可溶性顆

32、粒,200ml 15-25℃熱水,,,,攪拌棒,,攪拌5min,全部溶化,1袋單劑量顆粒,表 單劑量包裝顆粒劑的裝量差異,質檢時產品不合格的主要原因,顆粒大小相差很大顆粒吸潮顆粒中藥物含量不均勻,維生素C 顆粒劑的制備 實驗操作,[處方] 維生素C 1.0g 糊精 10.0g

33、 糖粉 9.0g 酒石酸 0.1g 50%乙醇（體積分數） 適量 制成 10包,維C,,

34、糖粉,100目,混合粉末,,50%乙醇,,軟材,10目（1號）,干燥,80目（5號）,,,,等量遞加,混勻,混勻,制粒,,,,糊精,,,整粒,擠壓過篩,酒石酸,課堂舉例,板藍根 顆粒劑在實驗室的制備過程,,【藥品】板藍根提取浸膏、糊精、 糖粉、乙醇 【儀器】藥篩（100目、10目、65目） 若干,糖粉,100目,混合粉末,板藍根浸膏,,,軟材,10目（1號）,干燥,65目（