alk突變陽性的nsclc治療現(xiàn)狀及展望

1、ALK突變陽性的NSCLC治療現(xiàn)狀及展望,返回目錄,目錄,非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療及分子靶向治療研究ALK的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展史及ALK陽性NSCLC流行病學(xué)特征克唑替尼的作用機(jī)制及臨床數(shù)據(jù)4.克唑替尼在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥性及應(yīng)對(duì)策略,個(gè)體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來識(shí)別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長(zhǎng)的基因或基因譜，以此確定針對(duì)特異性靶點(diǎn)的治療方法 。分子靶向治療開啟了非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化治療的新時(shí)代,1.非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化

2、治療:一種新思路,NSCLC的致癌驅(qū)動(dòng)因子,。,EGFR基因突變檢測(cè)開創(chuàng)了肺腺癌個(gè)體化治療的新時(shí)代,*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個(gè)周期；易瑞沙進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療,IPASS: 里程碑式的研究,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.,吉非替尼 卡鉑/紫杉醇,突變陽性患者,突變陰性患者,

3、23.5%,47.3%,71.2%,1.1%,IPASS研究,NSCLC的分子靶向治療藥物進(jìn)展,小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼(Gefitinib)；厄羅替尼(Erlotinib)；?？颂婺峥笶GFR的單抗 ：西妥昔單抗(Cetuximab)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑：Bevacizumab(Avastin)抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）:赫賽汀間變性淋巴瘤激酶（ALK）及c-Met、ROS-

4、1多重抑制劑：克唑替尼,2.ALK的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展史及ALK陽性NSCLC流行病學(xué)特征,間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是繼EGFR基因突變后在NSCLC中發(fā)現(xiàn)的又一具有針對(duì)性靶向藥物治療的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。針對(duì)ALK融合基因的靶向治療藥物-克唑替尼，是肺腺癌個(gè)體化治療方面的又一重要發(fā)現(xiàn)，極大改善了該亞型患者的預(yù)后。,在淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)ALK,ALK 最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ ALCL)的一個(gè)亞型中被發(fā)現(xiàn)的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（an

5、aplastic lymphoma kinase，ALK）。ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分 (NPM-ALK)導(dǎo)致組成性激活。,,Morris et al., Science 1994; 263:1281-1284Mathew et al. Blood 1997; 89:1678-1685,以克唑替尼進(jìn)行個(gè)體化治療: 研發(fā)歷程,,部分緩解：ALK+ 非小細(xì)胞肺癌,,在ALCL 中發(fā)現(xiàn)NPM-ALK 融合,PROFILE 1

6、001: 首次用于患者,發(fā)現(xiàn)克唑替尼,2006,2005,2009,1994,2007,在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK 融合,2010,2011,2008,克唑替尼被FDA批準(zhǔn)優(yōu)先審評(píng)(2011年5月),克唑替尼獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn) (2011年8月),ALK陽性NSCLC流行病學(xué)特征,研究結(jié)果顯示EML4-ALK 融合出現(xiàn)在大約3-5% 的非小細(xì)胞肺癌中，具體因研究的人群和使用的ALK 檢測(cè)方法的不同而有所差別。多見于非吸煙、

7、較年輕的腺癌患者。通常情況下，EML4-ALK 融合與EGFR 突變或KRAS 突變相互排斥，但也有報(bào)告發(fā)現(xiàn)EML4-ALK 融合與這些突變共存的病例。其組織學(xué)特點(diǎn)以產(chǎn)生粘液為特征，在西方人多為含印戒細(xì)胞的實(shí)性生長(zhǎng)方式，而在亞洲人多以腺泡狀生長(zhǎng)方式。,,3.克唑替尼的作用機(jī)制和臨床數(shù)據(jù),,作用機(jī)制: 競(jìng)爭(zhēng)性ATP 抑制劑主要靶點(diǎn): ALK、c-Met、ROS12011年8月26日美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于ALK陽性非小細(xì)胞肺癌,,,,,

8、克唑替尼在ALK ATP結(jié)合部位,Pfizer, data on file,克唑替尼的作用機(jī)制,,,,,配體,,ALK受體,細(xì)胞外,細(xì)胞內(nèi),正常ALK 信號(hào),,,,,細(xì)胞外,永久擴(kuò)增和凋亡抑制,細(xì)胞外,克唑替尼抑制EML4-ALK 融合蛋白,病理性ALK信號(hào),克唑替尼作用模式,配體與ALK結(jié)合后，擴(kuò)增和存活,由于與EML4融合，ALK激酶區(qū)異常激活,Pleiotrophin?Midkine?,0,0%,20%,40%,60%,

9、80%,100%,總生存期(年),1,2,3,4,,ALK 克唑替尼(n=30),,,ALK 對(duì)照(n=23),存活中位數(shù), 月,,NR,,6,,,1年存活率, %,,70,,44,,,WT/WT 對(duì)照(n=125),11,47,二線/三線克唑替尼,2年存活率, %,,55,,12,,32,HR = 0.49, p=0.02,Shaw et al., ASCO 2011; Abs #7507,克唑替尼組與對(duì)照組（未使用克唑替尼）在

10、ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的存活比較,NCCN指南將ALK與EGFR共同列入NSCLC指導(dǎo)治療,4.克唑替尼在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥性及應(yīng) 對(duì)策略,克唑替尼的耐藥性概述,治療最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性耐藥機(jī)制可能是多樣的ALK融合基因拷貝數(shù)增加旁路的激活可造成 ALK 信號(hào)短路、或致癌基因依賴丟失 （如EGFR、 IGF-1R、 MET)- 腫瘤的異質(zhì)性克唑替尼的耐藥性和不同耐藥機(jī)制發(fā)生頻率尚待研究耐藥性可能存在于局部克隆而

11、非整體， 克唑替尼在疾病進(jìn)展后可能仍然有臨床效果,克服ALK+NSCLC獲得性耐藥的策略,第二代ALK抑制劑 LDK378、AP261113和CH5424802的前期臨床數(shù)據(jù)顯示這些藥物對(duì)于克唑替尼耐藥的患者仍具有活性。第二代ALK抑制劑對(duì)于仍依賴ALK信號(hào)通路作為驅(qū)動(dòng)基因的腫瘤也許是最佳選擇。合理的聯(lián)合治療或化療 對(duì)于尚存在信號(hào)旁路激活所導(dǎo)致的耐藥，聯(lián)合其他信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑有可能改善療效。具有前景的包括：ALK

12、抑制劑聯(lián)合熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑/MEK抑制劑/mTOR抑制劑/EGFR抑制劑。,,肺原發(fā)印戒細(xì)胞癌(SRC )臨床病例分享,前言,印戒細(xì)胞癌（SRC）是一種特殊類型的粘液分泌型腺癌，常發(fā)生于胃腸道、乳腺、膀胱等部位，而肺臟原發(fā)的SRC卻非常罕見，國(guó)外報(bào)道占肺腺癌的0.14-1.9%，目前國(guó)內(nèi)只有屈指可數(shù)的散在個(gè)案報(bào)道。,前言,原發(fā)于肺的SRC于1973年由日本學(xué)者首次提出，但多年來在該病的認(rèn)識(shí)僅限于其臨床罕見，惡性度高

13、，易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差 。由于對(duì)常規(guī)的放化療均不敏感，至今尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案。,前言,對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），針對(duì)特定的靶點(diǎn)開展個(gè)體化治療已成為現(xiàn)實(shí)，EML4-ALK融合基因于2007年開始見諸NSCLC相關(guān)研究報(bào)告，并成為近年靶向研究的新寵。2012NCCN-NSCLC指南提出，對(duì)于晚期腺癌、大細(xì)胞癌、NSCLC NOS的患者推薦進(jìn)行ALK檢測(cè)，對(duì)于ALK陽性的NSCLC患者，一線可選擇克唑替尼。,前言,國(guó)外研究對(duì)EML4

14、-ALK融合基因陽性的肺癌患者的病理學(xué)特征進(jìn)行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)伴有印戒細(xì)胞組織是其病理學(xué)特征之一。換而言之，原發(fā)于肺的SRC患者中，EML4-ALK融合基因陽性的比例較高，由此點(diǎn)燃了國(guó)內(nèi)外學(xué)者治療肺原發(fā)SRC的希望，引導(dǎo)了一條新的探索之路。下面通過回顧我科一例確診肺原發(fā)SRC患者的臨床資料, 加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，了解相關(guān)進(jìn)展動(dòng)態(tài)。,,1、 病歷摘要2、 輔助檢查3、 診治經(jīng)過4、 病歷討論,病歷摘要,患者男性，43歲。主訴：咳嗽2

15、個(gè)月，喘憋1周?，F(xiàn)病史:患者入院2個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，抗炎止咳無效，1周前活動(dòng)后出現(xiàn)喘憋，門診CT報(bào)右肺中葉團(tuán)塊影及雙側(cè)胸腔積液，心包積液。為進(jìn)一步診治入院。病程中患者無發(fā)熱，無胸痛及咳血，無發(fā)作性喘息。,2012-06-27肺CT,輔助檢查,經(jīng)纖維支氣管鏡活檢病理：結(jié)合免疫組化 TTF-1（+） CK7（+）, CK20（-），診斷為肺印戒細(xì)胞癌，其中印戒細(xì)胞比例占70%。,病歷摘要,既往史:體健。因擬出國(guó)一月前外院行胃鏡及

16、腸鏡檢查未見異常。個(gè)人史：不吸煙，無不良嗜好。家族史：否認(rèn)家族腫瘤病史。查體:神清，雙下肺呼吸音減弱，心律齊，心音低鈍，腹軟，雙下肢輕度浮腫。,輔助檢查,胸水涂片病理學(xué)檢查找到惡性瘤細(xì)胞。心包積液涂片找到惡性瘤細(xì)胞。PET/CT示右肺門高代謝團(tuán)塊影，考慮肺癌；縱隔及雙肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大，代謝增高，傾向轉(zhuǎn)移；多發(fā)骨鹽代謝旺盛灶，考慮惡性骨轉(zhuǎn)移。,入院診斷,肺原發(fā)印戒細(xì)胞癌 T3N3M1 IV期 縱隔、雙肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)

17、移惡性胸腔積液惡性心包積液,診療經(jīng)過,遵循NCCN指南，行組織EGFR基因突變檢測(cè)，19、21外顯子均為野生型，再行ALK基因突變檢測(cè)，2013-07-20北京協(xié)和醫(yī)院病理科雙色分離探針熒光原位雜交（FISH ）法檢測(cè)EML4-ALK基因突變陽性。,診療經(jīng)過,在此期間，積極對(duì)癥支持，胸腔及心包積液穿刺引流，但病情迅速惡化，惡性漿膜腔積液增長(zhǎng)迅速，患者出現(xiàn)心包填塞癥狀，呼吸衰竭，2012-07-13（入院后第16天）給予心包開窗術(shù)及氣

18、管插管呼吸機(jī)輔助通氣并轉(zhuǎn)入ICU?；颊吒邿?，考慮阻塞性肺炎，給予廣譜抗感染治療效果不佳。,診療經(jīng)過,2012-07-20鼻飼給予克唑替尼 250mg bid體溫降至正常。拔除心包引流管。成功脫機(jī)拔管,克唑替尼治療前后肺CT對(duì)比,,討論,克唑替尼加入一線治療無疑是NSCLC患者靶向治療的一項(xiàng)重大突破，但是盡管疾病控制率比較高（約80%），但克唑替尼中位緩解持續(xù)時(shí)間為40周，此后就會(huì)發(fā)生耐藥，所以探明克唑替尼耐藥機(jī)制及如何克服耐藥仍

19、有待進(jìn)一步研究探索。,討論,本例患者口服克唑替尼后病情一度明顯改善,但1月余后再度惡化，惡性胸水增長(zhǎng)迅速，肺部團(tuán)塊影增大。目前尚未有如此短時(shí)間發(fā)生繼發(fā)耐藥的報(bào)道。是否與本例患者印戒細(xì)胞成分比例較高（70%）有關(guān)，抑或存在其它機(jī)制？有待今后進(jìn)一步探索。,總結(jié),１.肺原發(fā)印戒細(xì)胞癌侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，對(duì)常規(guī)放化療均不敏感。預(yù)后與印戒細(xì)胞所占比例呈負(fù)相關(guān)。SRCC細(xì)胞所占比例可作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。,總結(jié),2.  EMI4-ALK