alk晚期nsclc靶向治療進展

1、,ALK陽性晚期NSCLC靶向治療進展,趙同偉浙江省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2015.12.25,主要內(nèi)容,1. EML4-ALK融合基因2. ALK陽性晚期NSCLC一線靶向治療3. 克唑替尼耐藥后治療策略4. 總結(jié),,ALK驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn),ALK發(fā)生率東亞裔與高加索裔無差異,1. Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:4275-4283. 2. Inamura K, et al.

2、 J Thorac Oncol 2008; 3:13-17.3. Takeuchi K, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:6618-624. 4. Boland JM, et al. Hum Pathol 2009; 40:1152-1158.5. Martelli MP, et al. Am J Pathol 2009; 174:661-670. 6. Rodig SJ, et al. Clin C

3、ancer Res 2009; 15:5216-5223. 7. Takeuchi K, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:3143-3149. 8. Wong DW, et al. Cancer 2009; 115:1723-1733.9. Takahashi T, et al. Ann Surg Oncol 2010; 17:889-897. 10. Zhang X, et al. Mol Canc

4、er 2010; 9:188.,,,主要內(nèi)容,1. EML4-ALK融合基因2. ALK陽性晚期NSCLC一線靶向治療3. 克唑替尼耐藥后治療策略4. 總結(jié),PROFILE 1014 研究設(shè)計,主要入選標(biāo)準(zhǔn)FISH法測定ALK陽性a局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC 無既往治療的晚期患者ECOG PS 0?2病灶可測量經(jīng)治穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組,N=343,克唑替尼 250 mg BID PO, 連續(xù)用藥(

5、N=172),培美曲塞 500 mg/m2 + 順鉑 75 mg/m2 或卡鉑 AUC 5–6 q3周方案治療 ≤6 個周期(N=171),PROFILE 1014: NCT01154140,研究終點主要終點PFS (RECIST v1.1,獨立放射學(xué)評審)次要終點ORROS安全性 患者生活質(zhì)量報告(EORTC QLQ-C30, LC13),隨機分組,疾病進展后交叉至克唑替尼組c,a FISH法測定ALK狀態(tài)

6、b分層因素: ECOG PS (0/1 vs. 2), 亞洲人 vs. 非亞洲人, 腦轉(zhuǎn)移 c獨立放射學(xué)評審評估,b,January 2011 to July 2013,獨立影像學(xué)評估的PFS(全體分析人群),a1-sided stratified log-rank test,Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),PFS 亞組分析(全體分析人群),,

7、012,HR,支持化療,支持克唑替尼,,,,,,,,,,,,,,,,,,,aData missing for ECOG PS (n=1)Mok T, et al. ASCO 2014 (Abstract 8002),獨立影像學(xué)評估的ORR,ORR (95% exact CI; %),克唑替尼,化療,A交叉至克唑替尼組之前bPearson χ2 test C客觀緩解的患者 dKaplan?Meier methodeBrook

8、meyer?Crowley method,Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),OS分析,兩個治療組的總生存期的中位隨訪時間都接近17個月68% 的患者仍處于隨訪中, 沒有一組達到中位總生存期克唑替尼組的OS數(shù)值增加(HR: 0.82; 95% CI: 0.54–1.26; P=0.180)1年生存期率克唑替尼: 84% (95% CI: 77–

9、89)化療: 79% (95% CI: 71–84) 這些分析并沒有校正化療組交叉至克唑替尼組，或是在隨訪中接受其他的全身治療所帶來的潛在混雜效應(yīng)120/171 例化療組患者(70%) 后續(xù)接受了克唑替尼治療,Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),,≥25%患者存在的組間差異a ≥5%的任何原因引起的不良反應(yīng),a未校正組間治療時間差異b交叉至克唑替

10、尼治療前C包含具有相似臨床癥狀的不良反應(yīng)術(shù)語集合,Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),PROFILE 1014 結(jié)論,在ALK陽性的NSCLC患者中，一線克唑替尼治療與培美曲塞為基礎(chǔ)的化療相比，得到更長的PFS；一線克唑替尼治療與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，緩解率增加；ALK陽性晚期NSCLC患者一線首選克唑替尼。,Mok T, et al. Poster p

11、resented at ASCO 2014 (Abstract 8002),主要內(nèi)容,1. EML4-ALK融合基因2. ALK陽性晚期NSCLC一線靶向治療3. 克唑替尼耐藥后治療策略4. 總結(jié),克唑替尼耐藥機制：ALK通路變異與驅(qū)動基因轉(zhuǎn)換,Doebele RC,et al. Clin Cancer Res. 2012 Mar 1;18(5):1472-82.,ALK mutation28%

12、,ALK+/unknownMechanism*18%,Unknownoncogene/ALK-9%,EGFR mut/ALK-9%,KRAS mut/ALK-9%,ALK CNG9%,ALK mutation/ CNG9%,37%耐藥二次突變,18%ALK 擴增,36%驅(qū)動基因轉(zhuǎn)換,KRAS mut/ALK+*9%,,,,CBPD (Crizotinib Beyond PD)研究,回顧性研究：PROFI

13、LE 1001和PROFILE 1005疾病進展后克唑替尼繼續(xù)治療,CBPD組中位治療時間：19.4周三種主要進展模式：僅新發(fā)病灶，僅靶病灶進展，新發(fā)病灶+非靶病灶進展，約各占1/4，全面進展較少，僅5%,,Ou SH, et al. Annals of Oncology 2014;25:415-22,,48,23,72,51,回顧性人群N = 194,PROFILE 1001N = 71,PROFILE 1005N = 123

14、,CBPD組,非CBPD組,N = 120,N = 74,CBPD組OS顯著延長,PD后的OS,自初始Crizotinib治療后的OS,CBPD組患者自PD后算起mOS明顯延長（16.4 vs. 3.9 mos; HR = 0.27, 95%CI, 0.17-0.42; P ? 0.0001）；CBPD組患者自初始Crizotinib治療算起mOS也明顯延長（29.6 vs. 10.8 mos; HR = 0.30, 95%CI, 0

15、.19-0.46; P ? 0.0001）,Ou SH, et al. Annals of Oncology 2014;25:415-22,培美曲塞似乎療效優(yōu)于其他化療方案1,2,1.Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385–942.Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,a作為經(jīng)治療人群：不包括克唑替尼組沒有接受研究治療的1例患者和化療組沒有接受研

16、究治理的3例患者.b. vs 克唑替尼.c.經(jīng)治療人群,客觀緩解率 : HR 3.4 (95% CI: 2.5- 4.7); P<0.0001,,,培美曲塞治療ALK陽性NSCLC：病例數(shù)最大的回顧性研究,ALK陽性與野生型，培美曲賽療效無差異培美曲賽+鉑類，中位PFS 7.3月ALK陽性患者TS酶表達較低，且患者培美PFS與TS酶相關(guān),Shaw AT,et al. Ann Oncol. 2013 Jan;24(1

17、):59-66.,二代ALK抑制劑,AP26113 Ceritinib Alectinib,Gettinger SN,et al. 2014 ASCO, Abstr 8047,100001000100101,IC50(Nm),NativeT1151TinsL1152RC1156YI1171NF1174LK1196MG1202RD1203NS1206YG1269A,Ceritinib在晚期ALK陽性

18、NSCLC中的療效---ASCEND-1研究設(shè)計,11個國家20個中心入組的全球性1期試驗1,擴展試驗評估750mg QDN=255ALK+腫瘤患者＊,,N=246 ALK+NSCLC患者,接受過ALK抑制劑治療＊＊N=163,未接受過ALK抑制劑治療N=83,2013年7月入組結(jié)束2013年10月31日截止的數(shù)據(jù)用于當(dāng)前的分析研究仍在繼續(xù)*9例ALK+患者不是NSCLC，而是其他惡性腫瘤**所有患者均接受過克唑替

19、尼治療，5例患者也接受過alectinib治療,主要目的：明確ceritinib的抗腫瘤療效和安全性,,Dose escalation phase(n=59)closed May 2012 with RD of 750mg/day1.Shaw AT, et al. NEJM 2014;370(13):1189-1197ALKi: ALK inhibitor; RD: recommended dose,是否接受克唑替尼治療，與Ceri

20、tinib療效無顯著差異,Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting,Number of patients still at risk,不論是否與研究藥物有關(guān)的不良反應(yīng)&實驗室檢查異常,Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting,第三個ALK抑制劑Alectinib：JP28927設(shè)計,,Shaw A

21、T, presented at EMSO, 2014,JP28927接受過克唑替尼治療患者的緩解率,Shaw AT, presented at EMSO, 2014,,二代ALK抑制劑已進入臨床,Ceritinib1?FDA：Approved29, Apr, 2014,Alectinib2Japan：Approved 2014.7.9FDA: Approved 2015.12,1.Presented By Dong-Wa

22、n Kim at 2014 ASCO Annual Meeting2.Presented By K.Nakagawa at 2014 ASCO Annual Meeting,克唑替尼耐藥模式二：驅(qū)動基因轉(zhuǎn)換,5%-8%的ALK陽性細胞并存EGFR突變,亞裔患者的雙突變研究（2014 CCR）：18.6%ALK陽性患者合并EGFR突變；3.9%的EGFR突變患者合并ALK融合,Yang JJ,et al. Clin Cancer R

23、es. 2014 Mar 1;20(5):1383-92.,雙突變患者，TKIs療效與EGFR或ALK的蛋白磷酸化水平相關(guān),Yang JJ,et al. Clin Cancer Res. 2014 Mar 1;20(5):1383-92.,?,ALK-TKI,EGFR-TKI,?,EGFR-TKI,?,EGFR-TKI,?,ALK-TKI,?,雙陽性患者EGFR-TKIs治療有效,Kuo, et al. JTO 2

24、010；Popat, et al. JTO 2011,72歲，女性，非吸煙EGFR exon 19，EML4-ALK +，吉非替尼治療有效,65歲，女性，非吸煙EGFR exon 19，EML4-ALK +，厄羅替尼治療有效,ALK陽性NSCLC全新的靶向治療模式,73例ALK陽性NSCLC，克唑替尼失敗后序Ceritinib 治療 評估患者的總體中位OS,晚期ALK陽性NSCLC中位OS達到49.4個月,,,全新的靶向治

25、療模式：先克唑，PD后繼續(xù)克唑，再次PD使用Ceritinib,克唑替尼耐藥后治療策略總結(jié),繼續(xù)使用克唑替尼（現(xiàn)實選擇）OS：16.9 個月 vs 3.9個月化療（備選方案）培美曲塞二代ALK抑制劑（未來方向+臨床研究，進入一線？）Ceritinib & Alectinib：中位OS 49個月？？？EGFR & ALK雙突變根據(jù)磷酸化狀態(tài)選擇,,總結(jié)2016 NCCN V2: ALK陽性NSCLC