反流性食管炎治療進(jìn)展

1、反流性食管炎進(jìn)展,四川省人民醫(yī)院消化科,反流性食管炎R(shí)eflux Esophagitis(R.E.),定義：酸堿反流導(dǎo)致的食管粘膜破損 Esophageal mucosal breaks =Esophageal mucosal erosion or ulceration 2、 Accepted-A Evidence-A,胃食管反流?。℅ERD） Gastroesophagea

2、l reflux disease,定義：胃或十二指腸內(nèi)容物反流入食管 所致的臨床癥狀或食管粘膜組織 結(jié)構(gòu)改變,食管炎流行病學(xué),西方國(guó)家燒心反流癥狀發(fā)生率10－20％北京上海調(diào)查： GER癥狀 8.97% GERD 5.77% RE 1.92%中國(guó)一項(xiàng)研究： 內(nèi)鏡檢查 5.8% 有 RE

3、 80% 非心源性胸痛由 GERD 引起,GERD 流行病學(xué),GERD 在全球范圍內(nèi)正迅速成為上消化道最常見(jiàn)疾病 Hp根除導(dǎo)致產(chǎn)酸增加 體重增加 脂肪攝入增加 體力活動(dòng)減少的生活方式 暫時(shí)性下食管括約肌松弛（10－15秒以上） 食管裂孔疝是發(fā)生 GERD 的兩個(gè)主要原因

4、 Guido N J Tytgat 1999.12.,Madrid 1999.3,,,,,,,,,,,,,Madrid 1999.3,堿性反流性食管炎,堿性環(huán)境中 非結(jié)合膽酸水溶性?，損傷食管粘膜PH3.5-7.0，胰蛋白酶活性維持90分鐘酸性環(huán)境中,結(jié)合膽酸水溶性↑,損傷食管粘膜胰液中卵磷脂在磷指酶A的作用下，形成溶血卵磷 脂，破壞食管粘膜。,RE 的內(nèi)鏡分型

5、,Savary-Miller 分型 （1978年）I級(jí)： 一處或多處賁門(mén)上方非融合性的粘膜損害、 紅斑伴或不伴有滲出或表淺糜爛II級(jí)： 融合性糜爛滲出病變，但未完全累積食管全 周III級(jí)：糜爛或潰瘍波及食管全周，但未引起狹窄IV級(jí)： 慢性粘膜病變或潰瘍、管壁纖維化、縮短、 瘢痕化伴Barrett食管,RE 內(nèi)鏡分型,食管炎的東京分型（1996年）O級(jí)： 食管無(wú)異常發(fā)現(xiàn)I級(jí)：

6、 發(fā)紅或白色混濁II級(jí)： 糜爛、潰瘍?cè)邶X狀線上5cm以內(nèi)未波及1/4周徑III級(jí)： 糜爛、潰瘍?cè)邶X狀線上5－10cm可見(jiàn)有融合者 但未及全周，潰瘍不及1/4周徑IV級(jí)： 糜爛達(dá)全周或在齒狀線10cm以上，潰瘍超過(guò)1/4 周徑 注：Barrett有或無(wú)、長(zhǎng)度 ，狹窄有或無(wú)、直徑。,RE 內(nèi)鏡分型,中國(guó)RE內(nèi)鏡診斷及分級(jí)（1999年8月25日煙臺(tái)）分級(jí)

7、 食管粘膜內(nèi)鏡下表現(xiàn) 積分O級(jí) 正常（可有組織學(xué)改變）0I級(jí) 點(diǎn)狀或條狀發(fā)紅、糜爛無(wú)融合現(xiàn)象1II級(jí) 有條狀發(fā)紅、糜爛，并有融合但非全周性2III級(jí) 病變廣泛、發(fā)紅、糜爛融合呈全周性或有潰瘍3 注明：各病變部位（食管上、中、下段）和長(zhǎng)度；狹窄部位、直徑和長(zhǎng)度；Barrett食管改變部位，有無(wú)食管裂孔疝,,,,食管炎洛杉磯內(nèi)鏡分型,A、至少一

8、處粘膜破損（Mucosal breaks) 病變長(zhǎng)度不超過(guò)5mm，寬度不超過(guò) 相鄰兩條粘膜 皺壁 B、 至少一處粘膜破損 病變長(zhǎng)度超過(guò)5mm，寬度不超過(guò) 相鄰兩條粘膜皺壁C、粘膜破損寬度超過(guò)兩條以上粘膜皺壁但不及75％食管周徑D、粘膜破損超過(guò)75％食管周徑 粘膜破損＝粘膜糜爛或潰瘍,RE 的診斷,大多數(shù)具有反流癥狀的病人無(wú)內(nèi)鏡下食道炎目前內(nèi)鏡技術(shù)水平對(duì)充血紅斑、脆性增加等微小病

9、 變的診斷不可靠 can not be detected reliably with current endoscopy technologies強(qiáng)調(diào)反流癥狀在診斷中的重要性、燒心特異性90％24小時(shí)pH監(jiān)測(cè)對(duì)PPI治療效差的病人評(píng)估,PLACE OF pH MONITORING AND OTHER INVESTIGATION30 Accepted-A:Twenty four hour esophageal acid

10、exposure is not sufficiently sensitive for it to serve as a diagnostic gold standard for reflux disease.Evidence-A : Normal acid exposure values are recorded in up to a quarter of patients with otherwise typical reflu

11、x esophagitis,and in about one third of patients with endoscopy negative reflux disease.The classification of normal /abnormal acid exposure changes in a minority of patients when they are studied a second time .Core gr

12、oup:the substantial limitation of the diagnostic sensitivity of esophageal acid exposure values is not widely recognised. From: An evidence-based appraisal of reflux disease

13、 management --The Genval Workshop Report,RE 的治療,目的：控制癥狀，防治并發(fā)癥，預(yù)防復(fù)發(fā)。一般治療：抬高床頭，戒煙酒，低脂低糖，避免飽食。藥物治療：PPI 2次/日* 8周，劑量減半維持至少6月。 H2RA促動(dòng)力藥，3－4次/日，

14、 并維持治療 堿反流加用達(dá)喜、硫糖鋁外科治療：藥物無(wú)效或有并發(fā)癥可考慮。,改變生活方式Stressed the importance of an early evening meal減少脂肪攝入，尤晚餐避免咖啡、巧克力干擾 LES 功能減少體重抬高床頭：嚴(yán)重夜間反流 11th APCGE,2000,Hongkong,GERD是常見(jiàn)病,美國(guó)成人10%，每天燒心

15、40%，曾經(jīng)燒心20%，可能出現(xiàn)潰瘍、狹窄、Barrett’s食管,2001.DDW.Atlanta,GERD是慢性復(fù)發(fā)性疾病,停止治療，迅速發(fā)生，需長(zhǎng)程治療“低劑量維持療法”，80%病人6月后復(fù)發(fā)，建立標(biāo)準(zhǔn)劑量維持治療,2001.DDW.Atlanta,教育病人改變生活方式,多數(shù)GERD是慢性終身性疾病改變生活方式是有效治療的基礎(chǔ)backbone25%病人改變生活方式癥狀控制高枕、避免飽餐脂餐、餐后直立位至少2小時(shí)戒煙，選

16、用OTC控制癥狀,2001.DDW.Atlanta,H2拮抗劑和動(dòng)力,(Ample Evidence)充分證據(jù)可控制50%GERD癥狀輕中度食管炎有效單用-聯(lián)用-加大劑量-聯(lián)用,2001.DDW.Atlanta,PPI治療GERD最有效,胃、食管PH監(jiān)測(cè)對(duì)治療效差，病人有益了解夜間酸分泌高水平和伴發(fā)的反流合理劑量，長(zhǎng)期治療，100%GERD有效11年長(zhǎng)期隨訪，證明PPI安全性,2001.DDW.Atlanta,抗反流手術(shù)作用

17、,明確的手術(shù)指征仍有爭(zhēng)論3年隨訪發(fā)現(xiàn)，內(nèi)科藥物，外科手術(shù)同樣有效Losec治療反流性食管炎有效、安全真正的內(nèi)科治療無(wú)效者少見(jiàn) 充足劑量 定時(shí)服藥<45-50歲者考慮手術(shù)，費(fèi)用/效益比佳,2001.DDW.Atlanta,GERD小結(jié),GERD是慢性復(fù)發(fā)性疾病，需終身治療內(nèi)科藥物，外科手術(shù)都是有效的治療選擇,2001.DDW.Atlanta,RE 的治療,Nocturnal acid breakthrough Hp

18、-nagative GERD or Barrett 食管多見(jiàn)PPI治療每日兩次，效差睡前加用H2RA夜間酸分泌刺激主要是組胺20％的RE PPI 1次/日 * 4－6周，粘膜破損不愈合，尤其是 Hp-nagative 多見(jiàn)有食道外癥狀的RE、咳嗽、哮喘、喉炎，PPI治療需 2次/日或劑量加倍。,RE 的治療評(píng)價(jià),內(nèi)鏡陰性反流與食管炎治療效果相同 多數(shù)改善生活方式的辦法效果不肯定 H2受體拮抗劑效果中等 PPI

19、效佳 堿性反流性食管炎治療 達(dá)喜 硫糖鋁 促動(dòng)力藥 嚴(yán)重的食管炎（Los Angeles C or D）PPI每日治療或 外科手術(shù)未確定 7其余病人 PPI 4－8 周后停藥以確定是否長(zhǎng) 程治療,RE 的治療評(píng)價(jià),癥狀復(fù)發(fā)者重復(fù)原有效治療 step down 有效癥狀控制或外科手術(shù)盡管反流疾病內(nèi)鏡檢查的價(jià)值有待評(píng)估，多數(shù)情況下內(nèi)鏡檢查是有益的 once in a lifetime癥狀改

20、善是RE好轉(zhuǎn)的敏感指標(biāo)，不主張反復(fù)內(nèi)鏡檢查 John Dent:APAGE Congress Hongkong,Mar,2000,食管癌指南美國(guó)胃腸學(xué)會(huì) （ACG） 1999,早期治愈，晚期致命發(fā)病率有顯著的地域差異? 中國(guó)林縣 每年新發(fā) 130/10萬(wàn)? 美國(guó) 每年新發(fā) <10/10萬(wàn) 全美死亡數(shù) 1120

21、0/年,食管癌指南美國(guó)胃腸學(xué)會(huì) （ACG） 1999,美歐西方國(guó)家食管癌類型發(fā)生改變? 70年代 90％鱗癌? 90年代 50％腺癌,食管癌指南美國(guó)胃腸學(xué)會(huì) （ACG） 1999,遠(yuǎn)端食管腺癌及賁門(mén)腺癌均有增加? 食管鱗癌及遠(yuǎn)端胃癌數(shù)穩(wěn)定或有下降? 1996年全美新發(fā) 23500 胃癌中約 1/3為賁門(mén)腺癌? 提示有共同病因,40~50年前，2~3%食管癌為腺癌70年代開(kāi)始，美、西歐50%食管

22、癌為腺癌絕大多數(shù)起源于Barrett’s食管賁門(mén)癌同樣增加,DDW 2000 San Diego,食管癌危險(xiǎn)因素,性別 鱗癌M：F＝3：1 腺癌M：F＝7：1 種族： 鱗癌 黑人：白人＝6：1 腺癌 黑人：白人＝1：4年齡： 鱗癌及腺癌極少發(fā)生在 21歲以前

23、 死亡率隨年齡增加，中位數(shù) 60歲 黑人發(fā)病年齡較白人年輕煙酒： 鱗癌明顯相關(guān) 腐蝕性損傷、食管狹窄、慢性炎癥、瘀滯 長(zhǎng)期刺激。Tylosis： 罕見(jiàn)遺傳疾病“Highest risk”賁門(mén)失弛緩： 尚無(wú)結(jié)論Barrett食管： 唯一證實(shí)腺癌危險(xiǎn)因素,Risk of

24、Developing AdenocarcinomaBarrett’s食管發(fā)展為食管癌的危險(xiǎn)性是普通人群的 30-125倍1cancer/100-180patient-years全美現(xiàn)有BE700,000例每年新發(fā)食管腺癌6,250例，每年新增0.5%,DDW.2001.Atlanta,Barrett’s 食管（1998年7月ACG）,定義變化1975年 柱狀上皮1992年 柱狀上皮或腸上皮化生長(zhǎng)度超過(guò)3cm

25、1998年 腸上皮化生食管腸上皮化生是食管及胃食管連接處腺癌的癌前病變。,,,Barrett’s食管定義,柱狀上皮任何長(zhǎng)度(any length)腸化,DDW 2000 San Diego,總?cè)丝?/250 >60歲成人1/100 嚴(yán)重反流癥狀1/20 男:女>2,“True” Barrett’s食管流行病學(xué)（>3.0cm),DDW 2000 San Diego,齒狀線及腸化,齒狀線腸化

26、正常13異常15破損44病變>2cm88,,Hackelsberger et.al.Gut 1998;43:17,,,齒狀線及腸化,齒狀線腸化正常5異常15破損3cm或環(huán)周病變67,Wallner et.al.Scand J gastroenterol.2000:35-17,,,,When to Biopsy?異常食道粘膜Where

27、 to Biopsy?異常食道粘膜,DDW.2000.San.Diego,Barrett’s食管的監(jiān)測(cè)對(duì)象,長(zhǎng)期GERD癥狀年齡>50歲男性,監(jiān)測(cè)的原因,食管癌的發(fā)病率在增加反流是食管腺癌的危險(xiǎn)因素Early detection better survival,DDW 2000 San Diego,,監(jiān)測(cè)目的,發(fā)現(xiàn)不典型增生及早期食管癌治療慢性活動(dòng)性炎癥,減少病理誤診,DDW.2001.Atlanta,監(jiān)測(cè)方法

28、,每1-2cm取4處組織可疑病變部位特制活檢鉗亞甲蘭染色檢查時(shí)間長(zhǎng)，不增加檢出率無(wú)可靠的生物、基因標(biāo)記物,DDW.2001.Atlanta,監(jiān)測(cè)結(jié)果77例BE伴不典型增生5年隨訪,定期監(jiān)測(cè)組生存率62%不定期監(jiān)測(cè)組生存率20% P=0.0007,DDW.2001.Atlanta,Most Cases of Barrett’s Esophagus in the Population Have Not Bee

29、n Diagnosed,多數(shù)Barrett’s食管未被診斷 臨床診斷Barrett’s食管22.6/10萬(wàn) 尸解證實(shí)Barrett’s食管376/10萬(wàn) 內(nèi)鏡普及目前臨床檢出率50/10萬(wàn),生前診斷1/16,DDW.2000.San.Diego,無(wú)明確Barrett’s食管史的食管癌中無(wú)燒心癥狀占60% 如果以燒心作為診斷食管癌篩選指標(biāo)40%可能誤漏診,DDW.2000.San.Diego,Barrett’s食管平均診斷年齡

30、60歲最高患病率中點(diǎn)值40歲 兒童極少發(fā)生Barrett’s食管 Barrett’s食管的早期診斷對(duì)病人個(gè)體有益，對(duì)總?cè)丝诘氖彻馨┧劳雎视绊懖淮?原因在于Barrett’s食管漏診率過(guò)高，人群中的高反流癥狀發(fā)生率及相對(duì)較低的食管癌發(fā)生率致大規(guī)模人群內(nèi)鏡普查的費(fèi)用/效益尚不理想。,DDW.2000.San.Diego,Barrett’s食管長(zhǎng)度和腺癌患病率,38%的腺癌<3cm Barrett’s33%的腺癌<1cm B

31、arrett’s Hamilton et al. Hum Pathol 1988,19:942,,,短Barrett’s食管和不典型增生,作者 短(%) 長(zhǎng)(%) 賁門(mén)腸化(%)Weston824Hirota10316Sharma111,Weston et al.Am J Gastroenterol.1997,92:4

32、07Hirota et al.Gastroenterol.1999,116:277Sharma et al.Gut,2000,46:9,,,,不典型增生和食管癌,不典型增生食管癌 (%) 隨防(Y)輕度 18 4.3重度 34 4.3,DDW.2001.Atlanta,,,,BE合并不典型增生,不典型增生 隨訪時(shí)間陰

33、性 內(nèi)鏡 隨機(jī)活檢 3－5年輕 6個(gè)月 ×2次 后每年重 無(wú)外科風(fēng)險(xiǎn)、切除 每3月? 絕大多數(shù)Barrett食管病人無(wú)明顯癥狀? GERD > 2次/每周 * 6月者 建議 “once-in-a-lifetime”endoscopy發(fā)現(xiàn) Barrett 食管

34、 2000年亞太胃腸會(huì)－香港,,,不典型增生 時(shí)間無(wú)－2次胃鏡 3年輕度－再證實(shí) 1次/年至不典型增生消失重度 手術(shù)或內(nèi)鏡治療,,,,DDW.2000.San.Diego,BE合并不典

35、型增生,BE合并不典型增生,不典型增生 隨訪時(shí)間 陰性 內(nèi)鏡 兩次陰性 2－3年輕度 6個(gè)月 ×2次 后每年 重度 再次確認(rèn) 手術(shù) 3月后,,,DDW.2001.At

36、lanta,,Most Cases of Barrett’s Esophagus Do Not Die of Cancer,,,Barrett’s食管平均診斷年齡60歲綜合四篇隨訪報(bào)道536例中158例死于其它疾病，6例（4%）死于食管癌多數(shù)Barrett’s食管并不發(fā)展成食管癌,DDW.2000.San.Diego,Against,RCT研究未證實(shí)能減少死亡率BE不伴不典型增生,癌發(fā)病率0.5%/年食管癌不是BE的主要死因,

37、DDW.2001.Atlanta,For,治療重度不典型增生能減少食管癌發(fā)病率發(fā)現(xiàn)早期食管癌易于治療早期食管癌診治費(fèi)用低(同乳癌普查),DDW.2001.Atlanta,BE治療評(píng)價(jià) PPIs H2RAs作用,部分化生上皮減少動(dòng)物模型研究證實(shí)化生上皮減少組織病理 細(xì)胞分化程度?,細(xì)胞增殖?臨床研究未能證實(shí)食管癌發(fā)生率下降,DDW.2001.Atlanta,BE治療評(píng)價(jià) 賁門(mén)折疊術(shù),部分化生上皮減少十二指腸胃食管反流

38、減少,但不完全臨床研究未能證實(shí)食管癌發(fā)生率下降,DDW.2001.Atlanta,BE治療評(píng)價(jià) 內(nèi)鏡治療,多極電凝(Multipolar electrocautery MPEC) 52例BE長(zhǎng)度平均3.1cm,接受MPEC平均3.6次,51/52例治療成功,同時(shí)加服Losec40mg bid隨訪6月內(nèi)鏡活檢40/52例(76%)腸化上皮消失,DDW.2001.Atlanta,BE治療評(píng)價(jià) 內(nèi)鏡治療,氬離子激光燒灼(Ar

39、gon plasma coagulation),DDW.2001.Atlanta,BE合并重度不典型增生(HGD)的治療,HGD活檢標(biāo)本30-70%浸潤(rùn)性癌潰瘍、結(jié)節(jié)病變高危標(biāo)本取樣誤差常致食管癌漏診,DDW.2001.Atlanta,BE合并重度不典型增生(HGD)的治療 食管切除,手術(shù)死亡率4-7%早期并發(fā)癥15-30%晚期并發(fā)癥75%腸化不典型增生復(fù)發(fā),DDW.2001.Atlanta,BE合并重度不典型增生(

40、HGD)的治療,光敏劑 卟啉激發(fā)光源 紫外光,DDW.2001.Atlanta,光動(dòng)力治療（Photodynamic therapy PDT）,BE合并重度不典型增生(HGD)的治療 PDT+Losec vs LosecHGD 消失 72% 31%癌變 10% 19%嚴(yán)重副反應(yīng) 2% 0%,DDW.2001.Atlant

41、a,EMR for 早癌/HGD,35例結(jié)節(jié)或平坦病變 EUS T0/T1病變平均直徑〈20mm1例輕度出血病理均無(wú)粘膜下侵犯隨訪12月 97%無(wú)不典型增生,DDW.2001.Atlanta,NSAIDs Cyclooxygenase-2 Inhibitors,食管癌的化學(xué)性預(yù)防,,DDW.2001.Atlanta,The mechanisms and regulation of Cox-2 expression

42、 seem to be sensitive to acid and bile salt exposure but are still largely unknown and will require further study.,食管癌的化學(xué)性預(yù)防,BE治療小結(jié),PPIs或外科抗反流治療控制BE癥狀食管癌化學(xué)性預(yù)防尚處于實(shí)驗(yàn)階段尚未最終證實(shí)內(nèi)鏡切除BE的治療價(jià)值食管切除治療HGD有外科風(fēng)險(xiǎn)選用內(nèi)鏡切除或EMR治療HGD,DDW.

43、2001.Atlanta,Rumination Syndrom反芻綜合征 Rome II,診斷持續(xù)或反復(fù)出現(xiàn)剛進(jìn)餐的食物反流入口并伴再咀嚼及吞咽。不伴惡心及嘔吐。當(dāng)反流物呈酸性時(shí)，反流停止。無(wú)病理性胃食管反流或其他動(dòng)力性疾病。 上述癥狀在過(guò)去的1年至少中出現(xiàn)12周，其間癥狀可不連續(xù)發(fā)生。 情感障礙兒童6－10％/ a poor mother-infant relationship治療懲罰技術(shù) 增加撫抱智力

44、正常成人，無(wú)有效方法,Functional heartburn功能性燒心 Rome II,燒心伴胸骨后不適或疼痛。無(wú)病理性胃食管反流，無(wú)吞咽困難及其他動(dòng)力性疾病。 上述癥狀在過(guò)去的1年中至少出現(xiàn)12周，其間癥狀可不連續(xù)出 現(xiàn)。 特點(diǎn)： ? 白天發(fā)作。 ? 無(wú)加重或減輕相關(guān)因素。 ? 病史長(zhǎng)，癥狀重，療效差。 原因： ? 食管高敏感，1/3 燒心出現(xiàn)與酸反流有關(guān)。