藥品生產(chǎn)企業(yè)新員工入職gmp培訓(xùn)

1、新版GMP知識(shí),2016.12,GMP知識(shí),提一些問(wèn)題：1、返工和重新加工什么區(qū)別？2、新版GMP增加了哪些新的術(shù)語(yǔ)？3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是在哪一部分里規(guī)定的？4、操作規(guī)程和記錄是哪一部分規(guī)定的？5、糾偏限度、警戒限度和超標(biāo)哪個(gè)最嚴(yán)重？,GMP知識(shí),1：返工和重新加工什么區(qū)別？返工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2、重新加工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 區(qū)別：采取的工藝是否相同,GMP知識(shí),2：新版GMP增加和統(tǒng)一了哪些新的術(shù)語(yǔ)？質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)、產(chǎn)品的生命周期、待包裝產(chǎn)品、發(fā)運(yùn)、階段性生產(chǎn)方式、警戒限度、糾偏限度，嚴(yán)格了變更控制、偏差處理，增加了糾正措施、預(yù)防措施和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等質(zhì)量管理項(xiàng)目。,GMP知識(shí),3：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是在哪一部分里規(guī)定的？

3、4：操作規(guī)程和記錄是哪一部分規(guī)定的？文件管理部分。文件管理部分包括：原則、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、操作規(guī)程和記錄--文件修訂的過(guò)程中可以在這部分找到相關(guān)的規(guī)定。,GMP知識(shí),5：糾偏限度、警戒限度和超標(biāo)哪個(gè)最嚴(yán)重？警戒限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達(dá)到糾偏限度，需要引起警覺(jué)，可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。 糾偏限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。檢驗(yàn)結(jié)果超

4、標(biāo)：檢驗(yàn)結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的所有情形。檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)＞糾偏限度＞警戒限度,GMP知識(shí),一些問(wèn)題相關(guān)GMP知識(shí)點(diǎn)1、為什么實(shí)施GMP？1) 病人沒(méi)有機(jī)會(huì)檢測(cè)出任何出錯(cuò)的藥品；2) 產(chǎn)品檢驗(yàn)的缺陷性—只能檢測(cè)樣品，不能檢測(cè)全部產(chǎn)品；3) 一批產(chǎn)品中即使只有小部分有錯(cuò)或貼錯(cuò)標(biāo)簽，都對(duì)病人有害。,GMP知識(shí),2、GMP對(duì)人員安全的要求及目的是什么？人員安全包括兩個(gè)方面：自身的保護(hù)；防止對(duì)藥品的污染。目的：防止操作人員對(duì)產(chǎn)品的

5、污染，同時(shí)保護(hù)職工身體健康。,GMP知識(shí),3、什么是“潔凈廠(chǎng)房”？按有關(guān)法規(guī)和要求精心設(shè)計(jì)，布局，建造和裝修的并對(duì)塵埃及微生物含量進(jìn)行控制，有足夠面積和空間的生產(chǎn)建筑。4、什么是“潔凈室（區(qū)）”？需要對(duì)塵粒及微生物含量進(jìn)行控制的房間（區(qū)域）。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。,GMP知識(shí),5、藥品生產(chǎn)用設(shè)備的要求是什么？要有適用的、足夠的設(shè)備, 并符合下列要求：1) 表面光潔、平整、易清潔

6、、耐腐蝕，不得與加工物料及化學(xué)反映；2)易于拆洗、消毒、維修；3) 布局應(yīng)防止物料混淆、干擾和污染；4) 設(shè)備應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證合格；5) 借用儀器、儀表、量器等計(jì)量設(shè)備應(yīng)經(jīng)法定部門(mén)檢定合格；6) 設(shè)備應(yīng)有專(zhuān)人管理，定期檢查、保養(yǎng)，維修，并有記錄檔案。,GMP知識(shí),6、與制品直接接觸的設(shè)備有什么要求？表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染。7、設(shè)備連接的主要

7、固定管道的要求是什么？應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱(chēng)、流向。,GMP知識(shí),8、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有什么標(biāo)志？應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗(yàn)證。 9、不合格的生產(chǎn)設(shè)備有什么要求？如有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應(yīng)有明顯標(biāo)志。 10、原、輔料和包裝材料的儲(chǔ)存條件是什么？不得使其受潮、變質(zhì)、污染或發(fā)生差錯(cuò)。,GMP知識(shí),11、包裝材料必須符合什么要求？必須符合國(guó)家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。 12、原輔料及包裝材料的管理要求是什么？1) 原料、輔料及包裝材

8、料均要有編號(hào)，且建立帳、卡；2) 原料、輔料、包裝材料帳卡、憑證、檢驗(yàn)報(bào)告單、登記表及記錄簽字均要按規(guī)定填寫(xiě)，清楚無(wú)誤；3) 入庫(kù)待檢原料、輔料及包裝材料，要有明顯的“待檢”標(biāo)志；4) 入庫(kù)待檢物料應(yīng)按批及時(shí)申請(qǐng)取樣檢驗(yàn)，取樣后的包裝應(yīng)有特殊標(biāo)志；,GMP知識(shí),13、標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)的管理要求是什么？1) 必須與藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的內(nèi)容、式樣、文字相一致；2) 標(biāo)簽、使用說(shuō)明書(shū)須經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理部門(mén)校對(duì)無(wú)誤后印制、發(fā)放、使用；3) 應(yīng)由專(zhuān)

9、人保管、領(lǐng)用，其要求如下：A) 標(biāo)簽和使用說(shuō)明書(shū)均應(yīng)按品種、規(guī)格專(zhuān)柜或?qū)?kù)存放，憑批包裝指令發(fā)放，按實(shí)際需要量領(lǐng)取。B) 標(biāo)簽要計(jì)數(shù)發(fā)放，領(lǐng)用人核對(duì)、簽名，使用數(shù)、殘損數(shù)及剩余數(shù)之和應(yīng)與領(lǐng)用數(shù)相符，印有批號(hào)的殘損或剩余標(biāo)簽應(yīng)由專(zhuān)人負(fù)責(zé)計(jì)數(shù)銷(xiāo)毀。C) 標(biāo)簽發(fā)放、使用、銷(xiāo)毀應(yīng)有記錄。,GMP知識(shí),14、原輔料及包裝材料的發(fā)放要求是什么？1) 未收到放行單的原料、輔料及包裝材料，不得發(fā)放使用；2) 原料、輔料及包裝材料按類(lèi)別、批次秩序存放，

10、并有狀態(tài)標(biāo)志，先進(jìn)先出。,GMP知識(shí),15、潔凈廠(chǎng)房和空調(diào)能滿(mǎn)足我們對(duì)環(huán)境的控制，要控制對(duì)藥品的污染，就必須盡量減少污染源，最大的污染源是什么？人：人是最大的可控的污染源。所以人必須遵守我們規(guī)定的避免污染的一切的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。16、老鼠和昆蟲(chóng)為什么不能進(jìn)潔凈區(qū)？,,生產(chǎn)管理,工藝規(guī)程的起草、審核、批準(zhǔn)、修訂管理,工藝規(guī)程是為生產(chǎn)特定的成品而制定的一個(gè)或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工

11、藝參數(shù)和條件、加工說(shuō)明（包括中間控制）、注意事項(xiàng)等內(nèi)容工藝規(guī)程是制定批記錄、批生產(chǎn)指令、批包裝指令的重要依據(jù)。工藝規(guī)程不得任意更改，如需更改，應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作,,工藝規(guī)程，每3-5年修訂一次。工藝規(guī)程的修訂一般由生產(chǎn)設(shè)備部向質(zhì)量管理部提出書(shū)面申請(qǐng)，由質(zhì)量管理部會(huì)同有關(guān)部門(mén)商量研究，統(tǒng)一意見(jiàn)后，總經(jīng)理批準(zhǔn)后執(zhí)行。需向藥品監(jiān)督管理部門(mén)申報(bào)的必須辦理必要的手續(xù)涉及工藝變更內(nèi)容的，必要時(shí)需驗(yàn)證后擬訂，填寫(xiě)相關(guān)記錄,工藝變更管理,是指不改

12、變藥典或藥品批準(zhǔn)文件所規(guī)定的處方和生產(chǎn)工藝的前提下所做的工藝改進(jìn)。生產(chǎn)工藝變更須根據(jù)不同情況按不同程序進(jìn)行做哪些工作的依據(jù)：已上市化學(xué)藥品/中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則,生產(chǎn)車(chē)間定置管理,定置的目的：防止混淆和差錯(cuò),生產(chǎn)過(guò)程復(fù)核管理,復(fù)核責(zé)任與操作人員同等重要目的：避免差錯(cuò)和混淆。,生產(chǎn)過(guò)程狀態(tài)標(biāo)志管理,目的：避免危險(xiǎn)、差錯(cuò)、誤用等問(wèn)題的發(fā)生。例：一個(gè)有潛在危險(xiǎn)的設(shè)備，未懸掛停用狀態(tài)，被人啟動(dòng)，產(chǎn)生危險(xiǎn)。 這種問(wèn)題，如果在

13、狀態(tài)標(biāo)識(shí)做好的情況下，是完全可以避免的。,物料平衡管理,,數(shù)據(jù)處理凡物料平衡在合格范圍內(nèi)，經(jīng)質(zhì)監(jiān)員簽發(fā)，可以遞交下一道工序。凡物料平衡不在合格范圍，質(zhì)監(jiān)員應(yīng)立即貼示黃色“待驗(yàn)”標(biāo)志，不能遞交下一道工序，操作人員應(yīng)填寫(xiě)“偏差通知單”，通知車(chē)間工藝員按管理進(jìn)行調(diào)查，采取糾正和預(yù)防措施，并詳細(xì)記錄,生產(chǎn)過(guò)程偏差管理,偏差范圍：1物料平衡超出規(guī)定限度范圍。2生產(chǎn)過(guò)程控制時(shí)間超出工藝規(guī)定范圍。3生產(chǎn)過(guò)程工藝條件發(fā)生偏移、變化。4 生產(chǎn)

14、過(guò)程中設(shè)備突發(fā)異常。5產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀(guān)）發(fā)生偏移。6跑料。7標(biāo)簽實(shí)用數(shù)與領(lǐng)用數(shù)不符。8生產(chǎn)中其它異常。,,偏差處理程序：1發(fā)生偏差時(shí)，由班組長(zhǎng)或操作人員發(fā)現(xiàn)偏差后并記錄識(shí)別偏差的范圍。2相關(guān)人員發(fā)生偏差時(shí)應(yīng)第一時(shí)間報(bào)告主管和質(zhì)量管理部并及時(shí)作好記錄。3 發(fā)現(xiàn)偏差部門(mén)分清偏差為次要偏差或是重大偏差。4 質(zhì)量管理部分析是否須啟動(dòng)CAPA。5 由質(zhì)量管理部會(huì)同相關(guān)部門(mén)進(jìn)行及時(shí)、全面、徹底調(diào)查發(fā)生偏差根本原因6 質(zhì)量管理

15、部會(huì)同相關(guān)部門(mén)針對(duì)偏差對(duì)產(chǎn)品及其它方面的影響進(jìn)行評(píng)估。7相關(guān)部門(mén)實(shí)施，完成偏差報(bào)告及記錄。8質(zhì)量管理部跟蹤完成結(jié)果并關(guān)閉偏差，并于30日內(nèi)將相關(guān)記錄進(jìn)行歸檔。相關(guān)事宜若調(diào)查發(fā)現(xiàn)有可能與上批產(chǎn)品有關(guān)連，則必須立即通知質(zhì)監(jiān)員，禁止相關(guān)批次產(chǎn)品放行，直到調(diào)查確認(rèn)與之無(wú)關(guān)方可放行。,車(chē)間標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)管理,車(chē)間領(lǐng)料員應(yīng)按批包裝指令將各種藥品標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)領(lǐng)到車(chē)間。車(chē)間標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)管理員對(duì)所領(lǐng)的標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)進(jìn)行復(fù)核，所領(lǐng)的標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)應(yīng)放在

16、專(zhuān)柜、專(zhuān)房?jī)?nèi)上鎖保管，并填寫(xiě)標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)領(lǐng)取記錄，確保領(lǐng)用的數(shù)量等于使用數(shù)加上損耗數(shù)加上剩余數(shù)之和,,標(biāo)簽不得改作他用或涂改后使用。剩余打印批號(hào)的標(biāo)簽，不得退回倉(cāng)庫(kù)，損壞或損耗的標(biāo)簽由質(zhì)監(jiān)員監(jiān)督下，銷(xiāo)毀，同時(shí)做好銷(xiāo)毀記錄產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽每批填寫(xiě)實(shí)用數(shù)與領(lǐng)用數(shù)。如發(fā)生差錯(cuò)時(shí)，應(yīng)查明原因，做好標(biāo)簽使用記錄，每批包裝結(jié)束后把結(jié)存的標(biāo)簽退回，由車(chē)間標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)管理員專(zhuān)柜、專(zhuān)房上鎖保管并記錄,,質(zhì)量管理,物料審核管理,質(zhì)監(jiān)員審核內(nèi)容：1

17、收料要求與訂貨合同單相符。2 進(jìn)廠(chǎng)全檢報(bào)告單符合標(biāo)準(zhǔn)。3 進(jìn)廠(chǎng)物料包裝完整、密封良好。4 倉(cāng)庫(kù)驗(yàn)收記錄、物料臺(tái)賬及請(qǐng)驗(yàn)單填寫(xiě)完整、準(zhǔn)確無(wú)誤。5 取樣是否符合物料取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,,質(zhì)量受權(quán)人審核內(nèi)容：1 供應(yīng)商是否為公司批準(zhǔn)審定的供應(yīng)商。2 檢驗(yàn)執(zhí)行批準(zhǔn)的物料檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。3 檢驗(yàn)記錄完整、準(zhǔn)確無(wú)誤，復(fù)核人復(fù)核無(wú)誤。4 檢驗(yàn)結(jié)果符合相應(yīng)的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5以上各項(xiàng)如有偏差，應(yīng)有詳細(xì)的書(shū)面說(shuō)明和批準(zhǔn)手續(xù)，否則質(zhì)量管理部

18、有權(quán)拒絕放行,,質(zhì)量管理部授權(quán)質(zhì)監(jiān)員負(fù)責(zé)中間產(chǎn)品的放行。審核內(nèi)容： 1起始物料有檢驗(yàn)報(bào)告單、物料放行審核單。2生產(chǎn)前過(guò)程中清場(chǎng)合格證均在有效期內(nèi)，并且有生產(chǎn)前發(fā)放的準(zhǔn)許生產(chǎn)證。3生產(chǎn)過(guò)程中符合產(chǎn)品的工藝規(guī)程，操作執(zhí)行崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。4各工序批生產(chǎn)記錄填寫(xiě)及時(shí)、完整、準(zhǔn)確無(wú)誤，各項(xiàng)內(nèi)容均符合規(guī)定要求。5物料平衡符合規(guī)定限度，限度為98-100%。6如有偏差，執(zhí)行《生產(chǎn)偏差處理管理》，手續(xù)齊備，符合要求。 7進(jìn)出中間站的中

19、間產(chǎn)品有《中間產(chǎn)品流轉(zhuǎn)證》。8有《中間產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告單》，檢驗(yàn)結(jié)果符合要求。9批生產(chǎn)記錄是否跟隨中間產(chǎn)品進(jìn)行流轉(zhuǎn),成品審核管理,質(zhì)監(jiān)員負(fù)責(zé)審核內(nèi)容：1 起始物料有合格證、檢驗(yàn)報(bào)告單。2取樣符合相關(guān)取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。3 清場(chǎng)符合清場(chǎng)管理及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。4領(lǐng)料符合領(lǐng)料崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。5生產(chǎn)過(guò)程符合產(chǎn)品工藝規(guī)程，操作執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。6 有生產(chǎn)指令、包裝指令、領(lǐng)料單、流轉(zhuǎn)證、準(zhǔn)許生產(chǎn)證、清場(chǎng)合格證。7是否有成品檢驗(yàn)報(bào)告單,,

20、質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)審核內(nèi)容：1 批生產(chǎn)記錄填寫(xiě)完整、無(wú)誤。2產(chǎn)品工藝規(guī)程符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。3 產(chǎn)品檢驗(yàn)方法符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。4是否有偏差處理，偏差處理，且記錄完整。5成品取樣是否按標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。6成品檢驗(yàn)是否按標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，檢驗(yàn)記錄及報(bào)告準(zhǔn)確、完整、無(wú)誤,產(chǎn)品質(zhì)量檔案管理,歸檔應(yīng)及時(shí)，內(nèi)容應(yīng)準(zhǔn)確、真實(shí)、完整。主要內(nèi)容有：產(chǎn)品簡(jiǎn)介（品名、規(guī)格、批號(hào)、產(chǎn)量及質(zhì)量情況）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沿革、主要原輔料列表、成品批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、重大

21、質(zhì)量事故、用戶(hù)訪(fǎng)問(wèn)意見(jiàn)、檢驗(yàn)方法變更情況等，其中產(chǎn)品產(chǎn)量及質(zhì)量情況應(yīng)保存至對(duì)應(yīng)產(chǎn)品有效期的后一年,不合格品管理,凡質(zhì)量達(dá)不到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料、中間產(chǎn)品、成品均為不合格品。不合格品的每個(gè)包裝容器上均須有紅色不合格標(biāo)識(shí)不合格中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品經(jīng)返工后須做穩(wěn)定性考察（外包裝返工除外）,,返工時(shí)須做到以下要求：1不影響產(chǎn)品質(zhì)量。2符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3有預(yù)先批準(zhǔn)的操作規(guī)程和操作方案。4要對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)充分評(píng)估。5詳細(xì)記錄返工過(guò)程,

22、原輔料批檔案管理,原輔料批檔案內(nèi)容包括：①原輔料請(qǐng)驗(yàn)單。②批檢驗(yàn)記錄。③質(zhì)量管理部出具的檢驗(yàn)報(bào)告單及放行審核單。④原輔料貨位卡、到貨驗(yàn)收記錄、物料總帳。⑤有些原輔料的批檔案還包括復(fù)檢、破損、銷(xiāo)毀記錄,,原輔料批檔案保存期限為所生產(chǎn)有效期最長(zhǎng)的產(chǎn)品有效期的后一年，到期時(shí)，倉(cāng)庫(kù)保管員提出處理申請(qǐng)，質(zhì)量管理部批準(zhǔn)后進(jìn)行銷(xiāo)毀，銷(xiāo)毀記錄留存?zhèn)}庫(kù),實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)偏差管理,實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差時(shí)，要做各方面的調(diào)查。最終確定實(shí)驗(yàn)室無(wú)誤后，方可出具檢

23、驗(yàn)結(jié)果。,糾正和預(yù)防措施管理,定義：為防止已出現(xiàn)的不合格、缺陷或其它不希望情況的再次發(fā)生，消除其直接原因和潛在原因所采取的措施為糾正和預(yù)防措施。2. 范圍：對(duì)投訴、召回、偏差、拒收、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、質(zhì)量管理回顧、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施,,確定所采取的糾正措施：在投訴、不合格產(chǎn)品、偏差、自檢或外部檢查出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，先按相應(yīng)的管理規(guī)程（或處理程序）處理后，按本程序執(zhí)行糾正和預(yù)防措施的

24、實(shí)施預(yù)防措施的主要手段：優(yōu)化工藝規(guī)程、設(shè)備設(shè)施、化學(xué)與微生物檢驗(yàn)、操作指導(dǎo)、分析方法、SOP修訂、工藝規(guī)程修訂、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂、穩(wěn)定性試驗(yàn)、校驗(yàn)、驗(yàn)證、供應(yīng)商控制、培訓(xùn)等,,例：顆粒水分超過(guò)限度糾正措施：繼續(xù)干燥預(yù)防措施：定時(shí)，防止下次出料過(guò)早,變更控制管理,變更類(lèi)型1原輔料的變更2標(biāo)簽和包裝材料的變更3處方的變更4生產(chǎn)工藝的變更：包括任何已設(shè)定的制造方法的變化。5生產(chǎn)環(huán)境的變更6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更：包括任何對(duì)現(xiàn)有的原料、中

25、間體、中間控制、標(biāo)簽、包裝、成品的規(guī)格、測(cè)試方法的顯著增加、刪除或修改等變更。7檢驗(yàn)方法的變更8有效期、復(fù)檢日期、貯存條件或穩(wěn)定性方案的變更9驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更10廠(chǎng)房、設(shè)備的變更：對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響的變更，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證設(shè)備的變更及與竣工圖不一致的變更。11公用系統(tǒng)的變更12產(chǎn)品品種的增加或取消13清潔和消毒的方法的變更14其他變更：除以上變更以外的變更,,變更的歸屬：原、輔、包裝材料供應(yīng)商的變更歸屬于物料管理；處方、

26、生產(chǎn)工藝、清潔、消毒方法及操作規(guī)程的變更歸屬生產(chǎn)設(shè)備部；環(huán)境、廠(chǎng)房設(shè)施、設(shè)備、純水、空壓、空調(diào)等公用系統(tǒng)變更歸屬設(shè)備管理；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品效期、復(fù)檢期、貯存條件、穩(wěn)定性考察等變更歸屬質(zhì)量管理部,,變更的流程1變更申請(qǐng) 2變更評(píng)估3變更審核4變更批準(zhǔn)5變更實(shí)施6變更跟蹤7變更關(guān)閉,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析管理,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析相關(guān)部門(mén)職責(zé)生產(chǎn)設(shè)備部、物料管理部等相關(guān)部門(mén)協(xié)助提供本部門(mén)質(zhì)量回顧分析的相關(guān)信息或文件，包括生產(chǎn)、

27、物料、設(shè)備、設(shè)施、系統(tǒng)、退貨、投訴、召回、變更、驗(yàn)證等，并保證其數(shù)據(jù)的真實(shí)性，必要時(shí)需要對(duì)本部門(mén)提供數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析。質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)整理以上信息及數(shù)據(jù)，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析，必要時(shí)組織相關(guān)部門(mén)進(jìn)一步討論，制定改進(jìn)的預(yù)防措施，然后起草產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報(bào)告,,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的內(nèi)容1產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來(lái)自新供應(yīng)商的原輔料。2關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果。3所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查。4所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)

28、查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性。5生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等的所有變更。6已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊(cè)所有變更。7穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢(shì)。8所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查。9與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果。10新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊(cè)要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況。11相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)。12委托生產(chǎn)的技術(shù)合同履行情況,偏差處理管理,產(chǎn)生偏差

29、的因素未正確執(zhí)行操作規(guī)程、工藝規(guī)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，容易導(dǎo)致偏差的產(chǎn)生。偏差范圍:所有偏離規(guī)程或標(biāo)準(zhǔn)的情況，都屬于偏差范疇。1物料在儲(chǔ)存過(guò)程中質(zhì)量發(fā)生偏移的；2生產(chǎn)過(guò)程中工藝條件超出工藝規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的；3生產(chǎn)過(guò)程中操作偏離規(guī)程的；4 生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生偏移的；5物料平衡超出規(guī)定限度范圍的；6標(biāo)簽領(lǐng)用數(shù)與使用數(shù)不符的；7設(shè)備或三大系統(tǒng)突發(fā)異常影響產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)；8環(huán)境、水質(zhì)不符合標(biāo)準(zhǔn)的；9產(chǎn)品在發(fā)運(yùn)過(guò)程中變質(zhì)等,,偏差處理程

30、序1相關(guān)人員發(fā)生偏差時(shí)應(yīng)第一時(shí)間報(bào)告主管和質(zhì)量管理部并及時(shí)作好記錄。2發(fā)現(xiàn)偏差部門(mén)分清偏差為次要偏差或是重大偏差。3發(fā)現(xiàn)偏差部門(mén)會(huì)同質(zhì)量管理部分析是否須啟動(dòng)CAPA。4相關(guān)部門(mén)會(huì)同質(zhì)量管理部針對(duì)偏差對(duì)產(chǎn)品及其它方面的影響進(jìn)行評(píng)估、分析調(diào)查偏差產(chǎn)生的原因，如有人員問(wèn)題時(shí)對(duì)人員進(jìn)行培訓(xùn)，相關(guān)培訓(xùn)記錄歸檔保存。5相關(guān)部門(mén)實(shí)施，完成偏差報(bào)告及記錄。6質(zhì)量管理部跟蹤完成結(jié)果并關(guān)閉偏差，并于30日內(nèi)將相關(guān)記錄進(jìn)行歸檔。若調(diào)查發(fā)現(xiàn)有可能

31、與上批產(chǎn)品有關(guān)連，則必須立即通知質(zhì)監(jiān)員，禁止相關(guān)批次產(chǎn)品放行，直到調(diào)查確認(rèn)與之無(wú)關(guān)方可放行,供應(yīng)商管理,包括供應(yīng)商審計(jì)供應(yīng)商的批準(zhǔn)供應(yīng)商變更供應(yīng)商清單、物料清單、編號(hào)主要物料的確定質(zhì)量保證協(xié)議,,文件管理,文件的編制、審核、批準(zhǔn)、頒布、修訂管理,文件的編制1文件由使用部門(mén)編制，新文件編制時(shí)編制人要向質(zhì)量管理部索要文件編碼，各類(lèi)文件編制見(jiàn)文件編制、審核、審批規(guī)則表；2文件的標(biāo)題應(yīng)能清楚地說(shuō)明文件的性質(zhì)，內(nèi)容應(yīng)符合GMP及相

32、關(guān)法律、法規(guī)要求，應(yīng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊(cè)等相關(guān)要求一致，并有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況,,3文件的語(yǔ)言必須具有可操作性及易懂性，文件編制中所用名稱(chēng)、名詞應(yīng)為國(guó)家法定通有名。4文件的編寫(xiě)內(nèi)容應(yīng)包括該文件執(zhí)行時(shí)所有的原始表格，且填寫(xiě)數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)有足夠的空格5文件及記錄的編制應(yīng)遵循編制、審核和批準(zhǔn)的程序，記錄編寫(xiě)應(yīng)留足夠空格,,文件的頒布文件的頒布部門(mén)：文件由質(zhì)量管理部統(tǒng)一頒發(fā)，各部門(mén)文件管理員將文件申請(qǐng)表、批準(zhǔn)后的紙質(zhì)文件（標(biāo)注執(zhí)行日

33、期）、文件會(huì)審表及定稿后的電子版核對(duì)無(wú)誤后一同送交質(zhì)量管理部文件管理員處，否則文件管理員拒絕接收文件,,批準(zhǔn)的文件原件及會(huì)審表由質(zhì)量管理部存檔，質(zhì)量管理部文件管理員根據(jù)發(fā)放部門(mén)的份數(shù)統(tǒng)一復(fù)印文件（復(fù)印后的文件要清晰可辨保證與原版文件無(wú)明顯差異），并在復(fù)印文件右上角加蓋“受控文件”紅色印章，作為現(xiàn)行有效文本的標(biāo)志。記錄表格類(lèi)由使用部門(mén)計(jì)數(shù)復(fù)印、發(fā)放，做好復(fù)印記錄,,文件管理員應(yīng)做好文件收回、發(fā)放及銷(xiāo)毀記錄，內(nèi)容包含每個(gè)文件的編碼、份數(shù)和所

34、收回與發(fā)放的部門(mén)及人員的簽名文件根據(jù)需要每隔3到5年修訂一次,記錄填寫(xiě)管理,1．記錄應(yīng)當(dāng)及時(shí)填寫(xiě)，內(nèi)容真實(shí)，字跡清晰、易讀，不易擦除，更不得把記錄當(dāng)成回憶或備忘錄，提前填寫(xiě)或退后填寫(xiě)。2．不得撕毀和任意涂改，如確實(shí)需要更改時(shí)，在錯(cuò)誤地方劃?rùn)M線(xiàn)，保持原字跡清晰可辨，并在右上方寫(xiě)上正確的文字或數(shù)據(jù)，在右下角簽名，并注明修改日期，不得用刀片或橡皮擦拭，也不得用涂改液進(jìn)行涂改。3．字跡整潔，所有記錄必須用藍(lán)黑鋼筆或簽字筆填寫(xiě)，凈化區(qū)一律用

35、簽字筆填寫(xiě),,4．按表格內(nèi)容逐一填寫(xiě)，不得留有空格，如無(wú)內(nèi)容時(shí)，要用“—”表示。內(nèi)容與前項(xiàng)相同時(shí)，應(yīng)重寫(xiě)，不得用“、、”或“同上”、“同前”來(lái)代替表示。5．品名應(yīng)寫(xiě)全稱(chēng)，不得簡(jiǎn)寫(xiě)或使用代號(hào)、英文字頭等來(lái)代替。6．各工序批記錄或其它記錄，應(yīng)做到具有一致性，連貫性。7．操作者、復(fù)核人、審核人等均應(yīng)寫(xiě)全名，不得只寫(xiě)名或姓或工號(hào)。8．填寫(xiě)日期一律橫寫(xiě)， 并不得簡(jiǎn)寫(xiě)，標(biāo)準(zhǔn)例如：2012年08月01日；不得寫(xiě)成“02”“1/8”或“8/1”

36、等其它形式,例,新版GMP附錄 取樣,,藥品生產(chǎn)過(guò)程的取樣是指為一特定目的，自某一總體（物料和產(chǎn)品）中抽取樣品的操作。取樣操作應(yīng)與取樣的目的、取樣控制的類(lèi)型和待取樣的物料及產(chǎn)品相適應(yīng)。應(yīng)有書(shū)面的取樣規(guī)程。取樣應(yīng)使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備與工具按取樣規(guī)程操作取樣操作要保證樣品的代表性。一般情況下所取樣品不得重新放回到原容器中,,取樣設(shè)施應(yīng)能符合以下要求：1. 取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)不低于被取樣物料的生產(chǎn)環(huán)境；2. 預(yù)防因敞口操作與其他

37、環(huán)境、人員、物料、產(chǎn)品造成的污染及交叉污染；3. 在取樣過(guò)程中保護(hù)取樣人員；4. 方便取樣操作，便于清潔,,應(yīng)有取樣的書(shū)面操作規(guī)程。規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第二百二十二條的要求。至少包含取樣方法、所用器具、樣品量、分樣的方法、存放樣品容器的類(lèi)型和狀態(tài)、樣品容器的標(biāo)識(shí)、取樣注意事項(xiàng)（尤其是無(wú)菌或有害物料的取樣以及防止取樣過(guò)程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)）、貯存條件、取樣器具的清潔方法和貯存要求、剩余物料

38、的再包裝方式。,,應(yīng)填寫(xiě)取樣記錄，記錄中至少應(yīng)包括品名、批號(hào)、規(guī)格、總件數(shù)、取樣件數(shù)、取樣編號(hào)、取樣量、分樣量、取樣地點(diǎn)、取樣人、取樣日期等內(nèi)容,,已取樣的物料和產(chǎn)品的外包裝上應(yīng)貼上取樣標(biāo)識(shí)，標(biāo)明取樣量、取樣人和取樣日期 樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱(chēng)、批號(hào)、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息,,被抽檢的物料與產(chǎn)品是均勻的，且來(lái)源可靠，應(yīng)按批取樣。若總件數(shù)為n，則當(dāng)n≤3時(shí)，每件取樣；當(dāng)3＜n≤300時(shí)，按 ＋1件隨機(jī)取樣

39、；當(dāng)n>300時(shí)，按 /2+1件隨機(jī)取樣,,若一次接收的同一批號(hào)原輔料是均勻的，則可從此批原輔料的任一部分進(jìn)行取樣。若原輔料不具有物理均勻性，則需要使用特殊的取樣方法取出有代表性的樣品。可以根據(jù)原輔料的性質(zhì)，采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的措施，在取樣前，恢復(fù)原輔料的均勻性。例如，分層的液體可以通過(guò)攪拌解決均勻性問(wèn)題；液體中的沉淀可以通過(guò)溫和的升溫和攪動(dòng)溶解,,中藥材、中藥飲片的取樣人員應(yīng)經(jīng)中藥材鑒定培訓(xùn)，以便在取樣時(shí)能發(fā)現(xiàn)可能存在的質(zhì)量問(wèn)題，藥

40、材的取樣操作應(yīng)按照《中華人民共和國(guó)藥典》一部附錄中藥材取樣法的要求進(jìn)行，在取樣時(shí)應(yīng)充分考慮中藥材的不均一性工藝用水取樣操作應(yīng)與正常生產(chǎn)操作一致，取樣后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行檢驗(yàn)，以防止質(zhì)量發(fā)生變化,,應(yīng)考慮到一次接收的內(nèi)包裝材料與藥品直接接觸的不均勻性，因此，至少要采用隨機(jī)取樣方法，以發(fā)現(xiàn)可能存在的缺陷。取樣件數(shù)可參考GB/T 2828.1（ISO2859-1）《計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)程序 第1部分：按接收質(zhì)量限(AQL)檢索的逐批檢驗(yàn)抽樣計(jì)劃》的要求計(jì)算

41、取樣,,中間產(chǎn)品的取樣應(yīng)能夠及時(shí)準(zhǔn)確反應(yīng)生產(chǎn)情況，在線(xiàn)取樣時(shí)應(yīng)充分考慮工藝和設(shè)備對(duì)樣品的影響，選擇相應(yīng)的生產(chǎn)時(shí)段和取樣位置進(jìn)行取樣操作；非在線(xiàn)取樣，取樣件數(shù)可按照本附錄第二十條的要求進(jìn)行計(jì)算取樣,,成品的取樣應(yīng)考慮生產(chǎn)過(guò)程中的偏差和風(fēng)險(xiǎn)取樣后應(yīng)分別進(jìn)行樣品的外觀(guān)檢查，必要時(shí)進(jìn)行鑒別檢查。若每個(gè)樣品的結(jié)果一致，則可將其合并為一份樣品，并分裝為檢驗(yàn)樣品、留樣樣品，檢驗(yàn)樣品作為實(shí)驗(yàn)室全檢樣品,,樣品的容器應(yīng)能夠防止受到環(huán)境、微生物、熱原等污

42、染，容器應(yīng)避免與樣品發(fā)生反應(yīng)、吸附或引起污染，并根據(jù)樣品的貯存要求，能避光、隔絕空氣與水份，防止樣品出現(xiàn)較原包裝更易降解、潮解、吸濕、揮發(fā)等情況。樣品容器一般應(yīng)密封，最好有防止隨意開(kāi)啟的裝置,,取樣后應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移過(guò)程應(yīng)能防止污染，不得影響樣品質(zhì)量實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有樣品貯存的區(qū)域和相應(yīng)的設(shè)備。樣品的貯存條件應(yīng)與相應(yīng)的物料與產(chǎn)品的貯存條件一致,,簡(jiǎn)單隨機(jī)取樣從包含N個(gè)抽樣單元的總體中按不放回抽樣抽取n個(gè)單元，若任何n個(gè)單元被抽出的概率都相

43、等，也即等于1/（Nn），則稱(chēng)這種取樣方法為簡(jiǎn)單隨機(jī)取樣。注：簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣可以用以下的逐個(gè)抽取單元的方法進(jìn)行；第一個(gè)樣本單元從總體中所有N個(gè)抽樣單元中隨機(jī)抽取，第二個(gè)樣本單元從剩下的N-1個(gè)抽樣單元中隨機(jī)抽取，以次類(lèi)推,,具有代表性的樣品根據(jù)一個(gè)抽樣方案，該方案可以確保抽取的樣品按比例地代表同一批次總體的不同部分或一個(gè)非均勻樣品總體的不同屬性，這樣的樣品就是具有代表性的樣品,,樣品取自一個(gè)批并且提供有關(guān)該批的信息的一個(gè)或一組物料或

44、產(chǎn)品,,已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則,,一、概述　　二、基本原則及要求　　三、變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格　　四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料　　五、變更生產(chǎn)工藝　　六、變更藥品有效期或貯藏條件　　七、變更藥品的包裝材料和容器,,本指導(dǎo)原則根據(jù)變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類(lèi)：I類(lèi)變更屬于微小變更，其變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性

45、、有效性的明顯改變；Ⅱ類(lèi)變更屬于中度變更，其變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大；Ⅲ?lèi)變更屬于重大變更，其變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響。類(lèi)別劃分的目的是幫助申請(qǐng)人便于確定變更研究的內(nèi)容，有效地開(kāi)展變更研究，進(jìn)行評(píng)估和申報(bào)。但在具體研究中，類(lèi)別界限可能不是很明顯，則需根據(jù)具體情況及其研究結(jié)果確定類(lèi)別,,由于變更情況的復(fù)雜性，申請(qǐng)人作為變更研究的責(zé)任主體，需根據(jù)本指導(dǎo)原則的基本要

46、求，以及藥品注冊(cè)管理的相關(guān)規(guī)定，根據(jù)產(chǎn)品的特性開(kāi)展研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)評(píng)價(jià)角度闡述對(duì)已上市中藥進(jìn)行變更時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見(jiàn)相應(yīng)的指導(dǎo)原則。申請(qǐng)人可根據(jù)品種的具體特點(diǎn)和基礎(chǔ)研究情況，采用其他適宜的方法，但應(yīng)對(duì)采用的方法及其可靠性進(jìn)行說(shuō)明,,研究用樣品要求　　已上市中藥變更的研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。工藝有重大改變等的變更研究應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)量比

47、較研究，一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，一般采用3批樣品進(jìn)行3～6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,,關(guān)聯(lián)變更的要求　　變更申請(qǐng)可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的變更。如，藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。為了敘述的方便，本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱(chēng)之為關(guān)聯(lián)變更。　　對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)

48、按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路綜合考慮，并進(jìn)行相關(guān)研究。由于這些變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術(shù)要求較高的變更類(lèi)別進(jìn)行研究,,變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格　　規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等。一般地，對(duì)片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規(guī)格分別以每片、每粒、每丸的重量表示；而對(duì)顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規(guī)格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示。變更藥品規(guī)格除上述不同劑型藥品規(guī)格

49、變更外，還可能涉及藥品包裝中多劑量包裝、單劑量包裝等包裝規(guī)格的變更。涉及輔料變更的應(yīng)參照輔料變更的相關(guān)要求進(jìn)行,,變更規(guī)格應(yīng)有科學(xué)、合理、必要的依據(jù)，應(yīng)遵循方便臨床用藥的原則，其規(guī)格需根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般應(yīng)在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)。研究工作需關(guān)注變更后藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性,,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料　　變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括變更輔料種類(lèi)、用量、來(lái)源、型號(hào)或級(jí)

50、別等,,此類(lèi)變更應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對(duì)藥品的影響程度，制劑的特性等進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，重點(diǎn)考察以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。變更涉及的輔料是否會(huì)影響制劑藥物溶出或釋放行為，或?yàn)橛绊懼苿w內(nèi)藥物吸收速度和程度的關(guān)鍵性輔料。第二，制劑的特性。對(duì)于不同特性制劑，輔料變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、療效和安全性造成不同的影響?！　?duì)于使用新輔料的，應(yīng)按新輔料相關(guān)要求提供研究資料，并按照Ⅲ類(lèi)變更要求,,變更生產(chǎn)工藝　　變更生產(chǎn)工藝包括變更生產(chǎn)工藝路線(xiàn)

51、、方法、參數(shù)等，及由于變更關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備所引起的以上變更?！　∩a(chǎn)工藝的變更可能涉及中藥生產(chǎn)中前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥或制劑工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，應(yīng)注意對(duì)相關(guān)的變更進(jìn)行相應(yīng)研究,,生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，應(yīng)說(shuō)明具體的變更情況（包括完整的生產(chǎn)工藝及過(guò)程控制情況），通過(guò)分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應(yīng)癥、臨床使用等情況，既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，全面分析和評(píng)估變更對(duì)藥用

52、物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的變化，以及此種變化對(duì)藥物有效性、安全性方面的影響，并按照本指導(dǎo)原則中要求較高的變更類(lèi)別進(jìn)行相關(guān)工作。無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平,,生產(chǎn)設(shè)備的變更，主要通過(guò)設(shè)備變更前后的比較，評(píng)估設(shè)備變更是否導(dǎo)致生產(chǎn)工藝路線(xiàn)、方法或參數(shù)等的變更，是否會(huì)導(dǎo)致藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的變化或影響藥物的吸收、利用?！　∮捎谥兴幊煞值膹?fù)雜性，以及生產(chǎn)過(guò)程中影響因素眾多，如影響中藥材提取過(guò)程的因素較多，各因素之間還存在一定的

53、交互影響(這種影響一定條件下還很大)，使得變更對(duì)藥物的影響難以通過(guò)分析闡明，難以判斷其相關(guān)研究工作應(yīng)按哪類(lèi)變更進(jìn)行，從保證藥物穩(wěn)定均一、安全有效出發(fā)，在變更提取溶劑用量等工藝參數(shù)時(shí)，一般應(yīng)按照Ⅲ類(lèi)變更進(jìn)行研究。若提供充分的研究數(shù)據(jù)證明其變化不大，可按Ⅱ類(lèi)變更進(jìn)行,,變更藥品有效期或貯藏條件　　變更藥品有效期或貯藏條件可能包含以下幾種情況：（1）延長(zhǎng)有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴(yán)格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件。變更可能只涉及上述某一

54、種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作,,申報(bào)的藥品有效期應(yīng)不超過(guò)所進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察時(shí)間?！　∽兏幤酚行诨蛸A藏條件一般屬于Ⅰ類(lèi)變更。如果穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與原產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)不一致，質(zhì)量控制項(xiàng)目和實(shí)驗(yàn)方法發(fā)生改變，或者生產(chǎn)工藝或制劑處方發(fā)生變更等，需根據(jù)變更情況進(jìn)行相應(yīng)的研究工作,,變更藥品的包裝材料和容器　　藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料和容器，

55、外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器的生產(chǎn)廠(chǎng)或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類(lèi)型、容器的大小和形狀），變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包裝。此類(lèi)變更一般屬于Ⅰ類(lèi)變更,,變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對(duì)保證藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求

56、，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的材料,,變更藥品的包裝材料和容器對(duì)藥品的質(zhì)量、安全性及有效性的影響一般與下述因素有關(guān)，即藥品的給藥途徑，藥品包裝容器系統(tǒng)的特性，以及包裝材料與藥品發(fā)生相互作用的可能性等。某些情況下，變更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求，但實(shí)際上對(duì)藥品內(nèi)在質(zhì)量可能產(chǎn)生了一定的影響，因此，變更藥品的包裝材料和容器與變更藥品處方、生產(chǎn)工藝等所進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作的側(cè)重點(diǎn)不完全一致,,研究工作需根據(jù)藥品

57、包裝材料的適用范圍、包裝容器系統(tǒng)的特性、劑型的特點(diǎn)、藥品的給藥途徑等綜合進(jìn)行。研究工作中重點(diǎn)關(guān)注變更前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發(fā)生相互作用。對(duì)于以下（一）～（四）類(lèi)情形，如果符合其前提條件的限制（如半固體和液體制劑中不得含有機(jī)溶劑等），一般藥物和包裝材料、容器之間發(fā)生相互作用的可能性不大，穩(wěn)定性研究中可以不再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問(wèn)題。而（五）類(lèi)情形一般可能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，穩(wěn)定性研究

58、中尚需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間的相互作用,,藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則,,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則的通知》（食藥監(jiān)化監(jiān)【2014】53號(hào)）一、缺陷的分類(lèi)　　缺陷分為“嚴(yán)重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低。（具體舉例見(jiàn)附件1～3）,,（一）嚴(yán)重缺陷　　嚴(yán)重缺陷是指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對(duì)使用者造成危害的缺陷。屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷：　　1．

59、對(duì)使用者造成危害或存在健康風(fēng)險(xiǎn)；　　2．與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；　　3．有文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)的欺騙行為；　　4．存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行,,（二）主要缺陷　　主要缺陷是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷。屬于下列情形之一的為主要缺陷：　　1．與藥品GMP要求有較大偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)較大風(fēng)險(xiǎn)；　　2．不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能有效履行其

60、放行職責(zé)；　　3．存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善,,（三）一般缺陷　　一般缺陷是指偏離藥品GMP要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷三、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則　　對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴(yán)重程度以及產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)，綜合判定其風(fēng)險(xiǎn)高低。　　風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)遵循以下原則：　?。ㄒ唬┧u(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)。　?。ǘ┧u(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別有關(guān)?！　。ㄈ┧u(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與企業(yè)

61、的整改情況有關(guān)。　　當(dāng)企業(yè)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷，表明企業(yè)沒(méi)有整改，或沒(méi)有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類(lèi)缺陷再次發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可根據(jù)具體情況上升一級(jí),嚴(yán)重缺陷(舉例),附件1　　　　　　　　　　　　　　嚴(yán)重缺陷(舉例)　　本附件列舉了部分嚴(yán)重缺陷，但并未包含該類(lèi)缺陷的全部?！　∫?、廠(chǎng)房　?。ㄒ唬┛諝鈨艋到y(tǒng)生產(chǎn)需要時(shí)不運(yùn)行?！　。ǘ┛諝鈨艋到y(tǒng)存在不足導(dǎo)致產(chǎn)生大范圍交叉污染，未及時(shí)采取有效的糾正預(yù)防措施，仍繼續(xù)生產(chǎn)?！　?/p>

62、（三）高致敏性藥品（如青霉素類(lèi)）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），未采用專(zhuān)用和獨(dú)立的廠(chǎng)房?！　。ㄋ模崈魠^(qū)內(nèi)蟲(chóng)害嚴(yán)重,,二、設(shè)備　　（一）用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且有證據(jù)表明其不能正常運(yùn)行?！　。ǘ┘兓到y(tǒng)和注射用水系統(tǒng)不能正常運(yùn)行，難以保證穩(wěn)定提供質(zhì)量合格的工藝用水并造成藥品質(zhì)量受到影響。　?。ㄈ┯凶C據(jù)表明產(chǎn)品已被設(shè)備上的異物（如潤(rùn)滑油、機(jī)油、鐵銹和顆粒）嚴(yán)重污染，且未采取措施

63、?！　。ㄋ模┓菍?zhuān)用設(shè)備用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)有效驗(yàn)證,,三、生產(chǎn)管理　?。ㄒ唬o(wú)書(shū)面的工藝規(guī)程或工藝規(guī)程與注冊(cè)要求不一致?！　。ǘ┥a(chǎn)處方或生產(chǎn)批記錄顯示有重大偏差或重大計(jì)算錯(cuò)誤，導(dǎo)致產(chǎn)品不合格并投放到市場(chǎng)?！　。ㄈ﹤卧旎虼鄹纳a(chǎn)和包裝指令、記錄，或不如實(shí)進(jìn)行記錄,,四、質(zhì)量管理　?。ㄒ唬](méi)有建立有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)，質(zhì)量管理部門(mén)不是明確的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，缺乏真正的質(zhì)量決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門(mén)的決定常被

64、生產(chǎn)部門(mén)或管理層否決。　?。ǘ┊a(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)放行批準(zhǔn)即可銷(xiāo)售?！　。ㄈ┰o料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)，產(chǎn)品已放行,,五、原輔料檢驗(yàn)　　偽造/篡改或不如實(shí)記錄檢驗(yàn)結(jié)果?！　×?、成品檢驗(yàn)　　（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整。　?。ǘ┡鷾?zhǔn)放行銷(xiāo)售前，未按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)成品的全項(xiàng)檢驗(yàn)?！　。ㄈ﹤卧?篡改或不如實(shí)記錄檢驗(yàn)結(jié)果／偽造檢驗(yàn)報(bào)告,,七、記錄　　偽造/篡改記錄或不如實(shí)進(jìn)行記錄,主要缺陷舉例,附件

65、2　　　　　　主要缺陷舉例　　本附件列舉了部分主要缺陷，但并未包含該類(lèi)缺陷的全部,,一、人員　?。ㄒ唬┢赣没蛭袩o(wú)足夠資質(zhì)的人員履行質(zhì)量管理部門(mén)或生產(chǎn)部門(mén)的職責(zé)。　?。ǘ┵|(zhì)量管理部門(mén)與生產(chǎn)部門(mén)人員不足，導(dǎo)致偏差或檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)多次發(fā)生?！　。ㄈ┡c生產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)不足，導(dǎo)致多次發(fā)生相關(guān)的GMP偏差,,二、廠(chǎng)房　　（一）存在可能導(dǎo)致局部或偶發(fā)交叉污染的空氣凈化系統(tǒng)故障。　?。ǘ└唢L(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品未對(duì)空氣凈化系統(tǒng)的過(guò)濾器

66、更換、壓差監(jiān)控進(jìn)行維護(hù)/定期確認(rèn)。　?。ㄈ└唢L(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的輔助系統(tǒng)（如：純蒸汽、壓縮空氣、氮?dú)?、捕塵等）未經(jīng)確認(rèn)符合要求。　?。ㄋ模┯凶C據(jù)表明潔凈區(qū)內(nèi)未密封的孔洞表面存在污染（長(zhǎng)霉、霉斑、來(lái)自以往生產(chǎn)的粉塵等）?！　。ㄎ澹┰o料取樣沒(méi)有足夠的預(yù)防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染?！　。o(wú)微生物／環(huán)境監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)潔凈區(qū)未設(shè)糾偏限度,,三、設(shè)備　　（一）設(shè)備未在規(guī)定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)

67、運(yùn)行?！　。ǘ┯糜陉P(guān)鍵生產(chǎn)工藝的設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。　?。ㄈ┰诰€(xiàn)清潔（CIP）設(shè)備及在線(xiàn)滅菌（SIP）設(shè)備確認(rèn)內(nèi)容不完整，不能證明其運(yùn)行有效性。　?。ㄋ模┡c無(wú)菌產(chǎn)品接觸的設(shè)備或管道墊圈不密封?！　。ㄎ澹╆P(guān)鍵設(shè)備無(wú)使用記錄。　?。?zhuān)用生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗(yàn)證,,四、生產(chǎn)管理　?。ㄒ唬╆P(guān)鍵生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證研究／報(bào)告內(nèi)容不完整（缺少評(píng)估/批準(zhǔn)）?！　。ǘo(wú)清場(chǎng)操作規(guī)程/清潔操作規(guī)程，或該規(guī)程未經(jīng)驗(yàn)證。

68、　?。ㄈ┕に囈?guī)程上的主要變更未經(jīng)批準(zhǔn)／無(wú)書(shū)面記錄?！　。ㄋ模┥a(chǎn)中的偏差無(wú)書(shū)面記錄，或未經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)?！　。ㄎ澹┪磳?duì)生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進(jìn)行調(diào)查?！　。┪炊ㄆ跈z查測(cè)量器具／無(wú)檢查記錄。　?。ㄆ撸┎煌闹虚g物料缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，易造成混淆?！　。ò耍┎缓细竦奈锪虾彤a(chǎn)品標(biāo)識(shí)、貯存不當(dāng)，可能引起混淆,,（九）非自動(dòng)化管理倉(cāng)儲(chǔ)系統(tǒng)，物料接收后，到質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未能存放于

69、待檢區(qū)?！　。ㄊ┪唇?jīng)質(zhì)量管理部門(mén)的批準(zhǔn)，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料?！　。ㄊ唬┥a(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準(zhǔn)備／審核，或生產(chǎn)批量未在驗(yàn)證的范圍之內(nèi)變更。　?。ㄊ┡a(chǎn)記錄、批包裝記錄的內(nèi)容不準(zhǔn)確／不完整，易對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響?！　。ㄊo(wú)包裝操作的書(shū)面規(guī)程?！　。ㄊ模┌b過(guò)程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)調(diào)查。　?。ㄊ澹┐蛴∨?hào)、未打印批號(hào)的印刷包裝材料（包括儲(chǔ)存、發(fā)放、打印和銷(xiāo)毀）控制不嚴(yán),