急性百草枯中毒的基礎(chǔ)與臨床

1、1,,急性百草枯中毒的基礎(chǔ)與臨床,2,百草枯的理化特性與毒性,20%百草枯為藍(lán)色溶液,對(duì)金屬有腐蝕性。對(duì)人畜均有較強(qiáng)的毒性作用;人口服5-15ml可致死，病死0率高達(dá)8%以上;幸存者常遺留嚴(yán)重的肺纖維化，預(yù)后不良;主要損害肺、肝、腎等器官；對(duì)粘膜皮膚的刺激和腐蝕性損傷。,3,毒代動(dòng)力學(xué),空腹口服后約2h血藥濃度即達(dá)峰值,一般經(jīng)6-12h后消化道內(nèi)的藥物大部分已進(jìn)入血液,并迅速經(jīng)血液分布到全身，24h后血藥濃度即已明顯

2、下降。組織中以肺臟和腎臟含量最高，肝臟次之，且維持時(shí)間較久。肺臟是其主要靶器官。在體內(nèi)極少被降解，組織中蓄積的藥物緩慢釋放入血液循環(huán)，主要以原型經(jīng)腎臟排出，腸道可排出10%左右。,4,發(fā)病機(jī)制,百草枯為一種電子受體，吸收入血后可分布于全身各組織器官，特別易富積于肺臟，被Ⅰ型、Ⅱ型肺泡細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而攝取到細(xì)胞內(nèi)，作用于細(xì)胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)，在細(xì)胞內(nèi)活化為自由基是毒作用的基礎(chǔ)。引起肺、肝、腎、心、胰等臟器細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，從而造

3、成組織細(xì)胞損害 (實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)顯示:肺組織勻漿內(nèi)丙二醛含量和鈣離子濃度顯著升高) ?？诜邔?duì)消化道 還具有直接的刺激和腐蝕作用。,5,,6,病 理,人攝入百草枯24h后，肺臟充血、水腫、出血、重量增加，胸膜面、膈面有肉眼可見的暗紅色淤斑為本病所特有。組織學(xué)變化為彌漫性毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損害, 以中性白細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤，肺泡壁水腫，形成廣泛的肺泡炎病變；肺泡上皮變性脫落、壞死；肺泡腔內(nèi)出血，繼而纖維素滲出，同時(shí)肺泡透

4、明膜生成。,7,,6天后，肺泡腔內(nèi)滲出液開始機(jī)化，纖維細(xì)胞肥大，分泌纖細(xì)的膠原纖維，形成較稀疏的纖維組織，可見肺泡內(nèi)纖維化圖像。肝臟淤血，呈檳榔肝改變，肝細(xì)胞濁腫，有空泡變性和灶性壞死。心肌細(xì)胞濁腫，有散在肌溶性壞死灶。腎近曲小管濁腫，有灶性壞死和再生。,8,臨床表現(xiàn),局部刺激腐蝕作用: 對(duì)皮膚粘膜有明顯刺激作用。皮膚接觸引起接觸性皮炎，紅斑、水皰或潰瘍；眼接觸后引起結(jié)膜及角膜灼傷；呼吸道吸入后可引起鼻出血等；口服后劇烈嘔吐

5、,口咽部燒灼感，口腔及食道粘膜紅腫、疼痛、糜爛、潰瘍、出血。,9,呼吸系統(tǒng) ：呼吸困難、紫紺及肺部干、濕羅音，頑固性的低氧血癥；大量口服后，24h內(nèi)出現(xiàn)肺水腫、出血，常在1－3天內(nèi)因ARDS而死亡；搶救存活者，部分病人在7－14天可出現(xiàn)遲發(fā)性肺纖維化，呈進(jìn)行性呼吸困難，導(dǎo)致呼吸衰竭死亡。非大量者開始肺部癥狀可不明顯，但在1－2周內(nèi)因發(fā)生肺纖維化，逐漸出現(xiàn)肺部癥狀?？上劝l(fā)生肺不張、肺部炎癥或胸膜滲出，后發(fā)生肺纖維化。病

6、人可很快出現(xiàn)肺功能異常，示肺容量及順應(yīng)性降低，彌散功能減退。,10,胸片或肺CT征象,中毒早期（3天－1周）主要為肺紋理增多，肺間質(zhì)炎性變，以間質(zhì)水腫為主。肺野透亮度減低或呈毛玻璃樣改變，也可見點(diǎn)、片狀陰影。少數(shù)患者可因百草枯腐蝕致食道破裂,并發(fā)縱隔氣腫或氣胸。,11,胸片或肺CT征象,中期（1－2周）肺出現(xiàn)實(shí)變或大片實(shí)變，開始出現(xiàn)部分肺纖維化；后期（2周后），出現(xiàn)肺纖維化，即肺紋理粗亂，葉間裂增厚或呈網(wǎng)格狀改變，并可出現(xiàn)肺不張

7、。肺水腫是可逆轉(zhuǎn)的，唯獨(dú)肺損害幾乎不可逆轉(zhuǎn)。一旦肺明顯損害死亡難避免，最終出現(xiàn)呼吸衰竭死亡。,12,,消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉甚至血便，胃腸功能衰竭。數(shù)天后出現(xiàn)肝大、黃疸、肝功能異常等中毒表現(xiàn)。少數(shù)可見食道、胃腐蝕穿孔。泌尿系統(tǒng)癥狀：可有膀胱炎癥狀或急性腎功能衰竭。尿常規(guī)可見蛋白，細(xì)胞及管型等 。急性腎功能衰竭的出現(xiàn)常提示預(yù)后不良。,13,,其他：如發(fā)熱、血壓下降；中毒性心肌損害，心肌酶譜升高，持續(xù)心動(dòng)過速，偶見心

8、律失常；可發(fā)生神經(jīng)精神癥狀；白細(xì)胞大于10×109/L或中性粒細(xì)胞大于85%，常提示預(yù)后不良。個(gè)別病例有高鐵血紅蛋白血癥。也有的出現(xiàn)胰腺炎，血糖明顯升高。,14,,實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高；肺泡/肺動(dòng)脈PaO2差增大，重度低氧血癥；一般認(rèn)為若血藥濃度在服藥后4h、10h和24h后分別低于2.0、0.3、和0.1μg/ml預(yù)后稍好，若24h后高于0.2 μg/ml或48h后高于0.1μg/ml則預(yù)后不良；

9、尿檢測(cè)為陰性時(shí)可于攝入百草枯6小時(shí)后再次測(cè)定，如仍為陰性，則出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害的可能性較小。,15,,,,,,,16,治 療,本病無特殊救治方法。血液凈化,加速排泄及消除化學(xué)性炎性損害是其主要治療手段。6小時(shí)內(nèi)處理可明顯降低死亡率。,17,,加速毒物排出血漿置換在早期有一定療效，其中以PE效果最佳，置換達(dá)全血量后，尿檢可轉(zhuǎn)陰；百草枯向周圍組織分布速度快，應(yīng)在血濃度高峰期應(yīng)用為佳；一般口服12-24h后百草枯在體內(nèi)大量分布，重

10、要器官和組織中的量就可達(dá)到致死量。,18,,抗炎、阻止肺纖維化形成 ：早期使用腎上腺皮質(zhì)激素可能有消除炎癥和預(yù)防肺纖維化的作用；常用甲強(qiáng)龍0.5-1.0g/d或地塞米松40-80mg/d。如需加強(qiáng)抗纖維化作用，可與激素間隔給予環(huán)磷酰胺，0.2-0.5g/d共2d。,19,,自由基清除劑：百草枯是一種電子受體，在細(xì)胞內(nèi)活化為自由基是毒作用的基礎(chǔ)。及早、大量應(yīng)用自由基清除劑是必要的。維生素C、維生素E、SOD、硒、還

11、原性谷胱甘肽等。使用去鐵敏100 mg/kg.d和乙酰半胱氨酸300mg/kg.d,20,典 型 病 例,患者,男,22歲,2006-6-26-7:30PM自服百草枯30ml,27-28日連續(xù)血液灌流2次。驗(yàn):WBC14.7,N83;BUN14.6mmol/l,Cr438ummol/l.胸部CT:雙肺多發(fā)小斑塊病變.,,,21,病人主要指標(biāo)改變,6-30化驗(yàn):Cr597ummol/L,WBC16.6X109/L.7-8血?dú)夥?/p>

12、析:PO2 58.7mmHg;PCO2 32.1mmHg;7-10化驗(yàn):Cr391ummol/L7-20化驗(yàn):Cr265ummol/L8-10化驗(yàn):Cr133ummol/L肺功能測(cè)定:輕度限制性肺通氣功能障礙,通氣儲(chǔ)量百分比90,輕度不足。,22,2006-8-15羅某出院與醫(yī)護(hù)人員合影,,23,羅 X(2006-6-8),,24,半臥位，稍活動(dòng)即胸悶憋氣,25,,,26,羅某出院時(shí)鼓勵(lì)病友及其肺CT片,,,27,百草枯

13、中毒患者一年后隨訪,,28,病人齊某（入、出）院前后CT片比較,入院CT,出院CT,29,住院中期 住院后期,30,住院中期 住院后期,,31,目前百草枯中毒病人的治療措施,血液灌流（麗珠樹脂灌流器）１-2次／日；血漿置換:新鮮冰凍血漿1500ml/日；甲強(qiáng)龍500-1000 mg/日；康復(fù)新口服液20ml，3/日；維生素E 10mg，3/日；N-乙酰半胱氨酸 0.6，3/日；(目前靜脈點(diǎn)滴)5

14、%GS 250ml+血必凈100ml，VD，3/日,32,２００７年１０月,,,33,百草枯中毒者不同時(shí)期肺部病變,2007-9-30,2007-10-8,34,百草枯中毒者不同時(shí)期肺部病變,2007-10-16,2007-10-24,,,,35,百草枯中毒者不同時(shí)期肺部病變,2007-11-1,2007-10-26,,,,,36,2007年11月（北京）,,,37,誤服百草枯中毒多臟器損害患者隨訪,,38,誤服百草枯中毒,39,百草枯

15、中毒（早期、中期、晚期）1997,40,激素治療的副反應(yīng),脂肪再分布水鈉潴留痤瘡感染血糖升高消化性潰瘍傷口愈合延遲股骨無菌性壞死,41,血必凈聯(lián)合激素對(duì)大鼠百草枯中毒早期肺損傷的保護(hù)作用,目的 探討血必凈注射液聯(lián)合地塞米松對(duì)大鼠百草枯中毒早期肺損傷的保護(hù)作用及可能機(jī)制。方法 雄性Wistar大鼠75只隨機(jī)分五組：正常組（A）、中毒組（B）、治療組（C、D、E）。除A組予等量生理鹽水外，其余各組予20％百草枯(PQ)1

16、00mg/kg（ip）染毒，2h后，C、D、E組分別予血必凈（2.5g/Kg）、地塞米松（30mg/Kg）、血必凈（2.5g/Kg＋地塞米松（30mg/Kg），A、B組予等量生理鹽水治療，每天治療一次至處死。觀察各組大鼠反應(yīng)，于染毒后d2、d3、d4每組各處死5只，檢測(cè)血清超氧化物岐化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白介素－6（IL-6）,測(cè)定肺系數(shù)，行肺病理檢查。 中華內(nèi)科

17、雜志, 2008;36(9):368-1370,42,,結(jié)果 治療組中毒癥狀輕，E組最輕；各治療組所有時(shí)間點(diǎn)MDA、IL-6值較B組低；E組SOD（d3、d4）、MDA（d4）、IL-6（d3）、肺系數(shù)（d2、3）較C、D好。以上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。肺病理顯示B組肺出血、肺實(shí)變嚴(yán)重，各治療組肺病變程度較輕，其中E組最輕。結(jié)論 血必凈聯(lián)合激素有更強(qiáng)的清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的能力,通過抑制IL-6水平和炎性反應(yīng)、

18、保護(hù)血管內(nèi)皮，使肺出血、肺水腫、實(shí)變程度降低。,43,第3天肺組織（HE*100倍）,對(duì)照組（A）,,染毒組（B）,44,第3天肺組織（HE*100倍）,血必凈組（C）,激素組（D）,45,第3天肺組織（HE*100倍）,（C+D）組（E）,46,血必凈聯(lián)合地塞米松防治大鼠百草枯中毒慢性肺損傷,目的 探討血必凈注射液聯(lián)合地塞米松防治大鼠百草枯（PQ）中毒慢性肺損傷的作用及可能機(jī)制。方法 雄性Wistar大鼠30只平均隨機(jī)分六組：正常

19、組（A）、中毒組(B)、治療組(C、D、E、F)。A組予生理鹽水，其余各組予20%百草枯（80mg/kg.ip），染毒后2h，治療組分別腹腔注射（C）小劑量血必凈（1.25g/kg）、(D)大劑量血必凈（2.5g/Kg）、（E）地塞米松(25mg/Kg)、(F)D＋E，A、B組予等量生理鹽水，每天一次，治療4天。觀察各組大鼠染毒后反應(yīng)，所有組大鼠于28天處死，檢測(cè)肺勻漿羥脯氨酸（HYP）、血清轉(zhuǎn)化生長因子－β1(TGF-β1)、肺系數(shù)，

20、同時(shí)行肺病理檢查。 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2008;26(8):256-259,47,,結(jié)果 治療組中比較TGF-β1、HYP，F(xiàn)組最佳，D、E其次（D、E間無明顯差別），C組僅TGF-β1好于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。比較各組肺系數(shù)，F(xiàn)組最佳，其他組間無差異。肺病理:治療組肺纖維化及實(shí)變程度較中毒組輕，其中F組最輕。結(jié)論 血必凈聯(lián)合地塞米

21、松，通過抑制TGF-β1，減少纖維母細(xì)胞遷移、活化，抑制膠原蛋白產(chǎn)生，保護(hù)肺組織結(jié)構(gòu)，可以更有效地抑制肺纖維化、肺實(shí)變。,48,不同組別第28天肺組織（二聯(lián)染色×250）,正常對(duì)照組,49,各組大鼠肺組織病理形態(tài)光鏡檢查結(jié)果(28d),B組,D組,E組,F組,50,血必凈應(yīng)用百草枯中毒治療的結(jié)論,血必凈臨床應(yīng)用比較安全，較大劑量使用未見明確的毒副作用；大劑量血必凈能抑制炎性因子釋放及其介導(dǎo)炎性反應(yīng)，同時(shí)具有清除氧自由基、減