激動(dòng)拮抗藥

1、南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,第一節(jié) 構(gòu)效關(guān)系及分類,一.構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu) 苯環(huán) 碳鏈 氨基,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,1.苯環(huán):(1)若3，4上都有羥基，則是兒茶酚胺，如NA、AD、DA、ISP，它們外周作用強(qiáng)，中樞作用弱，作用時(shí)間短； (2)苯環(huán)4位碳上無羥基，則外周作用 ，作用時(shí)間 ，如間羥胺、

2、苯腎上腺素； (3)苯環(huán)無羥基，外周作用 ，中樞作用 。2.碳鏈：αC上的H被甲基取代，可阻礙MAO氧化，作用時(shí)間 ，并可促進(jìn)遞質(zhì)釋放，如間羥胺、麻黃堿；,,,,,,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,3.氨基上H被取代，則藥物對α β受體的選擇性發(fā)生改變，取代基從甲基到叔丁基，對α受體作用逐漸 ，對β受體作用逐漸 。,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,二.分類,（1）α激動(dòng)藥（2）αβ激動(dòng)

3、藥 （3）β激動(dòng)藥,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,第二節(jié) α受體激動(dòng)藥,去甲腎上腺素（noradrenaline,NA）,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,體內(nèi)過程,1.吸收：口服易被破壞。NA皮下或肌注產(chǎn)生劇烈血收縮，應(yīng)靜滴2.分布：靜滴[3H]-NA后很快消失，分布去甲腎上腺素神經(jīng)支配的器官，本類藥物不易通過BBB3.攝?。嚎杀粩z取1和攝取2所攝取4.代謝：滅活酶COMT、MAO5.排泄：代謝物經(jīng)腎排泄。,南京醫(yī)科大

4、學(xué)藥理教研室 汪紅儀,藥理作用:（+）αβ1,1.血管:（+）α1-R，使幾乎全身A、V收縮，皮膚、粘膜血管最明顯，腎血管其次，僅冠狀血管舒張。 （+）α2-R（突觸前膜） 負(fù)反饋，以調(diào)節(jié)過劇的血管收縮。2.心臟（+）β1-R，Hr 傳導(dǎo) 收縮 整體情況下，BP 交感張力 Hr,,,,,,,,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,3.血壓：小量時(shí)收

5、縮壓升高 舒張壓不變 大量時(shí)血管強(qiáng)烈收縮 DP 脈壓4.其他 對機(jī)體代謝影響較弱，大量時(shí)血糖,,,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,（二）臨床應(yīng)用,1.休克(早期）2.藥物中毒低血壓 氯丙嗪3.上消化道出血 口服（三）不良反應(yīng)1.局部組織缺血壞死2.急性腎功能衰竭 用藥期間尿量

6、>25ml/h,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,間羥胺(metaraminol,aramine),與NA比較，特點(diǎn)：1.收縮血管較NA弱而持久 機(jī)制：直接作用 間接 促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NA2.對腎血管收縮較弱3.可作為NA的代用品,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,去氧腎上腺素和氧甲明,特點(diǎn)： 1.（+）α1-R 收縮全身血管作用較NA弱，但收縮腎血

7、管較NA強(qiáng)。 2. （+）瞳孔擴(kuò)大肌α1-R 瞳孔擴(kuò)大，且對眼壓影響不大。,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,第三節(jié) αβ受體激動(dòng)藥,一.腎上腺素(adrenaline)體內(nèi)過程:口服吸收少肌注吸收快靜注即生效,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,藥理作用 :（+）α1α2β1β2,1.心臟（+）β1-R Hr 傳導(dǎo) 收縮 有利： 每搏、分心輸出量 不利

8、： 心肌耗氧量 ,易致心律失常 2.血管（+）α1-R 皮膚、粘膜血管收縮 （+）β2-R 冠脈、骨骼肌血管舒張,,,,,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,3.血壓： β1- R SP 治療量 α1作用與β2作用抵消 DP變化不大 大劑量 血管以收縮為主 SP、DP均

9、 腎素分泌 （+）腎臟β1-R RAAS 腎血流量 單次注射血壓呈雙相反應(yīng),,,,,,,,,,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,4.平滑?。海?）支氣管β2-R 支氣管擴(kuò)張 支氣管 （+）肥大細(xì)胞β2-R 組胺釋放

10、 （+）粘膜下血管α1-R 水腫5.代謝：機(jī)體代謝增加 耗氧量增加20~30% 血糖 （肝糖原分解，抑制胰島素釋放） 游離脂肪酸 （激活甘油三酯酶）,,,,,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,（二）臨床應(yīng)用,1.心臟驟停2.過敏性休克 首選 穩(wěn)定肥大細(xì)胞 （+）β1-R Hr 心縮力 BP （+）α1-

11、R 外周阻力. 粘膜血管收縮 解除呼吸困難 （+）β2-R 支氣管擴(kuò)張,,,,,,,,,,,,,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,3.支氣管哮喘 僅用于急性發(fā)作4.與局麻藥配伍和局部止血 比例1:250000（三）不良反應(yīng)心律失常，血壓增高等禁忌癥；高血壓、器質(zhì)性心臟病、糖尿病、甲亢,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,二.多巴胺（d

12、opamine）,（一）藥理作用 α1β1 D1受體1.心臟 （+）β1-R 心縮力 心輸出量 治療量 Hr 變化不大； 大量Hr 2.對血管和血壓 （+）α1-R 血管收縮 外周阻力不變 （+） D1-R 腎、腸系膜血管舒張 血壓 （+）β1-R SP

13、 外周阻力不變 DP不變或略,,,,,,,,,,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,3.腎臟——改善腎功能 擴(kuò)張腎血管 排鈉利尿（二）臨床應(yīng)用1.抗休克 對伴心縮力減弱及尿量減少者療效較好2.急性腎功能不全 常與利尿藥合用（三）不良反應(yīng) 較少劑量過大可出現(xiàn)心律失常等，甚至腎功能下降。,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,三.麻黃堿（ephedrine）,與AD相似（+）α1α2β1

14、β2與AD相比的特點(diǎn)：1.性質(zhì)穩(wěn)定，可口服2.作用弱而持久，作用機(jī)制 直接 (+) αβ受體 間接 促進(jìn)釋放NA3.可通過BBB，中樞作用 失眠4.反復(fù)使用可產(chǎn)生快速耐受性,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,5.臨床應(yīng)用（1）支氣管哮喘（2）鼻塞（3）防治某些低血壓狀態(tài)（4）緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫

15、,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,第四節(jié) β受體激動(dòng)藥,一.β1β2受體激動(dòng)藥——異丙腎上腺素 （isoprenaline）（一）藥理作用（+）β1β2 1.心臟： （+）β1 Hr 收縮力 心律失常 傳導(dǎo)2.血管和血壓： （

16、+）β1 SP （+）β2 冠狀血管舒張 DP 骨骼肌血管舒張,,,,,,,,,,,,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,3.支氣管：（+）β2 支氣管擴(kuò)張 無（+）

17、α1 無消除粘膜水腫4.其他：組織耗氧 血糖 FFA（二）臨床應(yīng)用1.支氣管哮喘2.房室傳導(dǎo)阻滯 Ⅱ、Ⅲ3.心臟驟停,,,,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,（三）不良反應(yīng)和注意事項(xiàng) 心悸、頭暈（缺氧）注意：劑量不宜過大； 禁用于冠心病、心肌炎、甲亢,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,二.選擇性β受體激動(dòng)藥,β1激動(dòng)藥——多巴酚丁胺（dobutamine）（+）β1

18、 >（+）β2 與ISP比較:心縮力 > Hr 外周阻力變化不大臨床應(yīng)用：心衰（低排量）β2激動(dòng)藥——沙丁胺醇 （+）β2 >β1 舒張支氣管臨床應(yīng)用：平喘,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,第十一章腎上腺素受體阻斷藥 （adrenoceptor blocking drugs）,能阻斷腎上腺素受體而拮抗NA能遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥的作用。對整體動(dòng)物而言，它們

19、作用強(qiáng)度取決于機(jī)體的交感張力 α 受體阻斷藥：酚妥拉明 αβ 受體阻斷藥：拉貝洛爾 β受體阻斷藥：普萘洛爾,,分類：,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,第一節(jié) α受體阻斷藥,能選擇性地與α受體結(jié)合，其本身不激動(dòng)或少激動(dòng)腎上腺素受體，卻能妨礙NA能神經(jīng)遞質(zhì)及腎上腺素受體激動(dòng)藥與α受體結(jié)合，從而產(chǎn)生抗腎上腺素作用,“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”（adrenaline reversa

20、l）： 本類藥物能將腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,（1）先用α-R （-），再用AD，則α收縮血管作用被取消，僅表現(xiàn)β-R舒張血管作用，出現(xiàn)BP不升反下降。（腎上腺素作用翻轉(zhuǎn)）（2）先用α-R （-），再用NA，它們只取消或減弱升壓效應(yīng)而無“翻轉(zhuǎn)作用”。（3）先用α-R （-），再用ISP，無影響,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,α1α2受體阻斷藥：酚妥

21、拉明 α1受體阻斷藥：哌唑嗪 α2受體阻斷藥：育亨賓 短效：酚妥拉明、妥拉唑林 長效：酚芐明,,,α受體阻斷藥,α1、α2受體阻斷藥,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,酚妥拉明(phentolamine,

22、regitine)和妥拉唑林(tolazoline),藥理作用：競爭性地阻斷α1、α2受體1.血管（-）α1血管舒張 BP 肺A舒張 肺A2.心臟 興奮 Hr 心縮力 原因：1）BP 交感張力 2）（-）突觸前膜α2 取

23、消負(fù)反饋，NA 釋放3.其他 擬膽堿作用 胃腸平滑肌 潰瘍 組胺釋放 胃酸分泌,,,,,,,,,,,,,,,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,臨床應(yīng)用,1.外周血管痙攣性疾病 如雷氏征、凍傷后遺癥2.NA外漏時(shí)浸潤注射（局部壞死）3.嗜鉻細(xì)胞瘤所致血壓過高、突然停用可樂定等引起血壓過高4休克 與NA 合用，防止肺水腫5CHF 減輕肺

24、水腫其他 肺動(dòng)脈高壓等,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,不良反應(yīng),低血壓誘發(fā)心率加快、心絞痛、心律失常注意：心率過快，冠心病、心肌缺氧者慎用潰瘍患者慎用,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,長效類——酚芐明（phenoxybenzamine）,與α受體形成牢固的共價(jià)鍵，不易解離，在離體實(shí)驗(yàn)中，加入高濃度的NA，也難與之競爭，可降低α受體對NA的反應(yīng)性，為非競爭性拮抗,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,與酚妥拉明比較的特點(diǎn),作

25、用相似，但起效緩慢且作用強(qiáng)大而持久。因其進(jìn)入體內(nèi)后其分子中的氯乙胺必須變成乙撐亞胺，才能與α受體結(jié)合。臨床應(yīng)用（1）血管痙攣性疾??； （2）休克；（3）嗜鉻細(xì)胞瘤。不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)與酚妥拉明相似,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,α1受體阻斷藥,哌唑嗪激動(dòng)α1>>α2受體降低BP增加心率作用較弱，因阻斷α2受體作用很弱，沒有取消負(fù)反饋機(jī)制,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,第二節(jié) β受體阻斷藥,定義:與NA能

26、神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥競爭β受體，從而拮抗β型擬腎上腺素作用非選擇性β受體阻斷藥：普萘洛爾、納多洛爾、吲哚洛 爾、噻嗎洛爾選擇性β受體阻斷藥：美托洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾、醋丁洛爾 有內(nèi)在活性β受體阻斷藥：吲哚洛爾、醋丁洛爾無內(nèi)在活性β受體阻斷藥：普萘洛爾、納多洛爾、美托洛爾,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,體內(nèi)過程,生物利用度差異較大。普萘洛爾、美托洛爾口服易吸收但生物利用度低。脂溶性高的藥物主要在肝臟代

27、謝；脂溶性低的藥物主要以原形從腎臟排泄。應(yīng)用普萘洛爾必須注意劑量個(gè)體化，從小劑量開始，直至最適當(dāng)?shù)膭┝?南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,藥理作用,一、β-R阻斷作用（1）心 抑制心臟β1 -R 負(fù)性肌力作用 負(fù)性頻率作用 心肌耗氧量減少（2）血管 抑制血管β2 -R 血管收縮 外周阻力 肝、骨骼肌、腎

28、血管收縮 血流量 冠狀血管收縮 血流量,,,,,,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,（3）支氣管（-）β2 -R 支氣管痙攣（4）代謝（-）β1 β2 –R 抑制脂肪分解 抑制糖原分解：延緩應(yīng)用胰島素后血糖水平的恢復(fù)（5）甲狀腺 抑制T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3 (6)腎素（-）腎β1 –R 腎素分泌,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,二、內(nèi)在擬

29、交感活性(intrinsic sympathomimetic activity,ISA),即部分激動(dòng)作用0< α <1具有ISA的β受體阻斷藥特點(diǎn)：1.心臟抑制和支氣管平滑肌收縮作用弱2.增加藥物劑量或體內(nèi)兒茶酚胺處于低水平時(shí)，可產(chǎn)生心率加速，心輸出量增加等作用,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,三、膜穩(wěn)定作用 降低細(xì)胞膜對離子的通透性所致四、其他 抑制血小板聚集

30、 降低眼壓 （-）房水產(chǎn)生 噻嗎洛爾 （-）肌肉震顫,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,臨床應(yīng)用,心律失常：室性和室上性心絞痛和心肌梗死高血壓其他 甲亢 偏頭痛、肌肉震顫、門脈高壓 青光眼 噻嗎洛爾,,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,不良反應(yīng)及禁忌癥,1.誘發(fā)或加重支氣管哮喘2.心血管反應(yīng) 對心臟的抑制