炎性肌病的診斷和治療

1、特發(fā)性炎性肌病的診斷和治療 Diagnosis and Treatment of Idiopathic Inflammatory Myopathies,仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科李建萍,炎性肌病的分類,多發(fā)性肌炎（polymyositis, PM）皮肌炎（dermatomyositis, DM）成人皮肌炎（adult DM）青少年皮肌炎（juvenile DM）無(wú)肌病的皮肌炎（amyopathic D

2、M） 10%包涵體肌炎（inclusion body myositis, IBM）,,癌癥相關(guān)性肌炎（myositis associated with cancer）疊加綜合癥（overlap syndrome）又稱其他結(jié)締組織病相關(guān)性肌炎（myositis associated with another connective tissue disease），指炎性肌?。ň哂蠵M的臨床和組織學(xué)特征）伴發(fā)其他結(jié)締組織病，如硬皮病、混

3、合結(jié)締組織病、Sjögren綜合征、SLE、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。,病理機(jī)制,PM是一個(gè)細(xì)胞免疫介導(dǎo)的疾病抗原導(dǎo)向、MHC-I限制的CD8＋T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。證據(jù)如下：肌內(nèi)膜內(nèi)的T細(xì)胞對(duì)自體肌管有細(xì)胞毒作用；自體入侵T細(xì)胞的克隆化擴(kuò)增及T細(xì)胞受體基因家族的限制使用；共刺激因子的上調(diào)；自體入侵CD8細(xì)胞釋放穿孔素顆粒（perforin granules）溶解肌纖維；細(xì)胞因子、趨化因子和粘附分子的上調(diào)強(qiáng)化了T細(xì)胞從循環(huán)到肌肉的移行

4、。,,DM是一個(gè)體液免疫介導(dǎo)的微血管?。╩icroangiopathy）補(bǔ)體激活導(dǎo)致膜溶解攻擊復(fù)合物形成和沉積在肌內(nèi)膜的微血管上，使內(nèi)皮細(xì)胞滲透溶解及毛細(xì)血管壞死、缺血、微梗死、炎性反應(yīng)、肌束內(nèi)血流低灌注，最后是肌束周邊的肌纖維萎縮。IBM的病理機(jī)制不明。其細(xì)胞免疫病理和炎性反應(yīng)與PM相同，存在平行的肌纖維變性過(guò)程，表現(xiàn)為空泡變性和病理性蛋白沉積。,,在DM中激活補(bǔ)體以及PM和IBM中激活T細(xì)胞的觸發(fā)因子尚不得而知。,流行病學(xué)特

5、征,IIM的總體發(fā)病率大致是每年10/1000,000（2-10 /1000,000），患病率是10-70/1000,000。不同亞型的發(fā)病率資料很少，其中PM最少見(jiàn)，IBM最常見(jiàn)。西澳大利亞IBM的患病率是9.3/1000,000，50歲以上的年齡修正值是35.3/1000,000。荷蘭的患病率是4.9/1000,000，不過(guò)該文作者認(rèn)為此數(shù)字被低估了。,,發(fā)病年齡PM的發(fā)病年齡通常≥18歲，平均發(fā)病年齡是45歲。DM的發(fā)病年

6、齡呈兩頭分布，高峰在10歲（5-15）和40歲（45-65）。IBM的發(fā)病年齡≥50歲。性別比例PM和DM中女性較男性常見(jiàn)[3:1]，IBM更常見(jiàn)于男性[2-3:1]。,臨床癥狀（PM和DM）,急性或亞急性起病，DM>PM逐步進(jìn)展的對(duì)稱性近端肌無(wú)力是PM和DM最主要的臨床特征上肢肌無(wú)力表現(xiàn)為不能完成需要抬起手臂才能完成的動(dòng)作，如洗頭發(fā)、刮胡子、夠到高于頭頂?shù)耐霗?。下肢近端肌無(wú)力表現(xiàn)為爬樓梯困難、從坐位或蹲位站起困難。

7、病人需要找個(gè)有扶手的椅子或者抓著水槽或毛巾架才能讓自己從抽水馬桶上起來(lái)。頸肌無(wú)力導(dǎo)致從枕頭上抬頭困難甚至在站立時(shí)抬頭困難。,,咽部肌肉受累出現(xiàn)聲音嘶啞、構(gòu)音障礙、吞咽困難、在吞咽后鼻腔反流（nasal regurgitation）。無(wú)癥狀的面肌無(wú)力，但不累及眼外肌。其他的臨床特征：近端肌痛全身的癥狀，如發(fā)熱、疲勞和體重減輕在首診時(shí)癥狀往往能追述到3-6個(gè)月之前。,,DM的皮膚特征上眼瞼的淡紫色斑伴眶周水腫出現(xiàn)在臉頰、鼻唇

8、溝（nasolabial folds）、下巴和前額上的瘙癢的紅斑樣皮疹“披肩征（shawl sign）”，呈V型分布在胸部和肩部的紅斑Gottron丘疹（Gottron papules）：頂部扁平的高于皮面非瘙癢性的丘疹，通常呈淡粉紅色到紫羅蘭色，有時(shí)伴有輕度的脫屑，其中心可發(fā)生萎縮并伴有色素減退和毛細(xì)管擴(kuò)張，位于掌指關(guān)節(jié)、近端指間和遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)的背側(cè)。,,真皮層的鈣質(zhì)沉著（calcinosis cutis）：真皮層的鈣質(zhì)沉著出現(xiàn)在

9、超過(guò)40%的兒童DM，但在成年人較少見(jiàn)。表現(xiàn)形式是肘、前臂、指關(guān)節(jié)、腋下、臀部的結(jié)節(jié)或斑塊。真皮層的鈣質(zhì)沉著以及軟組織和肌肉的營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化，可以導(dǎo)致疼痛、皮膚潰瘍、繼發(fā)性感染和關(guān)節(jié)攣縮。皮膚改變可以先于肌炎出現(xiàn)（無(wú)肌病的DM）或者與肌炎同時(shí)出現(xiàn)。,臨床癥狀（IBM）,起病更為隱匿，肌無(wú)力發(fā)展更為緩慢，癥狀往往可以追述到診斷前數(shù)年（平均6年）。突出的特點(diǎn)是近端和遠(yuǎn)端的肌群均可受累以及不對(duì)稱性。最早受累的肌群是股四頭肌、髂腰肌、脛前

10、肌、指深屈肌和腕屈肌，隨后是上下肢近端肌群累及。指伸屈肌的累及造成的典型特征是當(dāng)要求受試者抓緊檢查者的手指時(shí)，受試者不能維持末端指指關(guān)節(jié)的屈曲。隨后是指淺屈肌和指伸肌的累及，造成手指“天鵝頸”樣的畸形和大拇指的過(guò)度伸展。,,肌肉萎縮可以很明顯。吞咽困難常見(jiàn)，累及>80%的患者，40-50%出現(xiàn)臨床癥狀。要注意的是，IBM的臨床表型多變，可以從一開(kāi)始就是上下肢近端肌群的累及，或者僅上肢或下肢累及。 20%的患者伴有糖尿病，1

11、8%伴有周圍神經(jīng)病。,IIM的并發(fā)癥,肺部并發(fā)癥約有10-32%的PM和DM患者發(fā)生間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease, ILD），通常在病程中逐步進(jìn)展，偶爾可以無(wú)癥狀。關(guān)節(jié)炎、anti-Jo-1抗體是并發(fā)ILD的預(yù)測(cè)因素。膈肌和肋間肌無(wú)力導(dǎo)致呼吸困難、通氣不足和肺不張；咽肌無(wú)力增加誤吸的風(fēng)險(xiǎn)。,CT上毛玻璃樣的不透明改變,ILD的影像學(xué)改變,,心臟并發(fā)癥在PM和DM中心肌累及被報(bào)道的很多，尸檢顯示存

12、在活動(dòng)性心肌炎、心包炎、收縮帶壞死和心肌纖維化，但出現(xiàn)臨床癥狀少見(jiàn)。充血性心衰：發(fā)生率<5% ~ 45%。ECG異常更常見(jiàn)：左前束支傳導(dǎo)阻滯和右束支傳導(dǎo)阻滯最常見(jiàn)。CK-MB （creatine kinase myocardial band）升高并不與心肌疾病的存在或程度相關(guān)，而是再生骨骼肌纖維釋放的同工酶。,,相關(guān)的惡性腫瘤IIM伴發(fā)惡性腫瘤的相對(duì)危險(xiǎn)度， DM是4.4， PM是2.1，其中>50歲的老年DM患者的

13、危險(xiǎn)度最高。IBM中惡性疾病的危險(xiǎn)度無(wú)增加。惡性腫瘤的類型與年齡和性別相關(guān)，女性以卵巢癌和乳癌最常見(jiàn)，男性以肺癌和胃腸道癌最常見(jiàn)。在亞洲人群中，鼻咽癌與DM有關(guān)聯(lián)。 此外，PM和DM患者得非霍杰金淋巴瘤的幾率高于預(yù)期。病例報(bào)道和薈萃分析提示惡性腫瘤發(fā)生于IIM診斷前至診斷后的5年之間，危險(xiǎn)性在診斷后5年里隨時(shí)間流逝而降低。,,相關(guān)的結(jié)締組織病常見(jiàn)的有硬皮病和混合結(jié)締組織病，Sjögren綜合征、SLE、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎罕見(jiàn)

14、。見(jiàn)于20%（11-40%）的肌炎患者。硬皮病-肌炎疊加綜合征（scleroderma-myositis overlap ）： PM或DM伴有肢端硬化?。╝crosclerosis）、雷諾現(xiàn)象和關(guān)節(jié)病。患者有很高比例的PM-Scl抗核抗體陽(yáng)性。硬皮病出現(xiàn)近端肢體和頸肌無(wú)力等癥狀性肌病表現(xiàn)高達(dá)17%。,實(shí)驗(yàn)室檢查——血清肌酶,肌酸激酶（CK）PM和DM —— 病程早期可以僅輕度升高，但在病程中可以戲劇性地升高至1,000-10,0

15、00 mg/dL（50倍，罕見(jiàn)高于此水平）；偶爾可以正常。IBM —— 多無(wú)顯著的升高，通常僅為600-800 mg/dL（5倍左右）；20-30%的病人正常。不特異，只是提示肌肉有損害,,注意點(diǎn)CK水平升高與肌無(wú)力程度之間不存在密切的相關(guān)性 。 CK水平能夠在任何病人中出現(xiàn)波動(dòng)，這種波動(dòng)不總是提示疾病惡化；有時(shí)甚至在沒(méi)有干預(yù)措施和其他影響因素的情況下會(huì)波動(dòng)得很明顯。CK顯著的升高多數(shù)伴隨著疾病的惡化，除非患者存在嚴(yán)重的肌肉萎

16、縮； CK值隨著有效治療的開(kāi)始會(huì)迅速地降低，定期監(jiān)測(cè)可用于病程隨訪中監(jiān)測(cè)疾病的活動(dòng)性；CK會(huì)在疾病處于臨床靜止期時(shí)出現(xiàn)慢性的輕度升高。,,其他血清肌酶CK-MB升高：骨骼肌再生和心肌累及；醛縮酶（aldolase）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH ）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）和丙胺酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransfe

17、rase, ALT）對(duì)活動(dòng)性肌炎的敏感性和特異性均差一些。,實(shí)驗(yàn)室檢查——炎性指標(biāo),血沉在急性期可以有一定程度的升高。,實(shí)驗(yàn)室檢查——血清自身抗體,自身抗體可以出現(xiàn)在PM和DM，一般不見(jiàn)于IBM，有助于鑒別IIM亞型。肌炎特異性自身抗體（myositis specific autoantibody, ASA）抗-氨?；D(zhuǎn)運(yùn)RNA合成酶（anti-aminoacyl-tRNA synthatase, anti-ARS）抗體anti-

18、Jo-1，識(shí)別組氨酸轉(zhuǎn)移RNA合成酶（histidyl transfer RNA synthetase），見(jiàn)于11-20%的患者。anti-PL-7（2%）、anti-PL-12（1%）、anti-OJ（1-3%）、anti-EJ（1%）、anti-KS（<1%）較為少見(jiàn)。,,這些抗體是抗合成酶綜合癥（antisynthetase syndrome）的標(biāo)記，患者表現(xiàn)為IIM疊加ILD、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、機(jī)械手（mechanic’

19、s hands）和發(fā)熱。與其他PM和DM患者相比，抗合成酶綜合征患者的存活率低。 抗信號(hào)識(shí)別顆粒（Anti-signal recognition particle, anti-SRP）抗體：4-6％，代表PM的一個(gè)亞群，這類病人疾病發(fā)展特別迅速且難以控制（5年生存率為30%），傾向于累及心肌。,,Anti-Mi-2（Nuclear helicase）：4-14%，代表經(jīng)典的DM雖然稱為肌炎特異性抗體，但實(shí)際上即不致病也非組織特異。

20、肌炎相關(guān)抗體（myosotis associated autoantibody, MAA）抗核抗體（antinuclear antibody, ANA）、Sjögren syndrome-A (SSA)抗體和核蛋白抗體（ribonucleoprotein, RNP）。這些抗體見(jiàn)于80%的肌炎患者，但因?yàn)槿狈μ禺愋远苌儆糜谂R床。,實(shí)驗(yàn)室檢查——電生理特征,對(duì)擬診IIM患者的電生理評(píng)估應(yīng)該包括肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度。通常檢查

21、一個(gè)手臂和腿，保留對(duì)側(cè)作肌肉活檢。典型的IIM肌電圖發(fā)現(xiàn)包括肌細(xì)胞膜興奮性增高的征象：在靜息時(shí)或針電極插入時(shí)出現(xiàn)自發(fā)纖顫、正尖波和重復(fù)高頻放電，自發(fā)電活動(dòng)是炎癥程度的指示；肌肉收縮時(shí)出現(xiàn)短時(shí)限、低波幅的多相運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位。,,注意點(diǎn)IBM中除了肌病性表現(xiàn)外，經(jīng)常見(jiàn)到神經(jīng)病性表現(xiàn)，如長(zhǎng)時(shí)限和高波幅的動(dòng)作電位，神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低；在任何一種肌炎中，肌電圖都可能正常，約10-15%；肌電圖所提供的信息是非特異的，通常只能證實(shí)存在活

22、動(dòng)性肌病，有助于排除許多神經(jīng)源性疾病以及幫助識(shí)別炎性反應(yīng)最明顯的肌群。,實(shí)驗(yàn)室檢查——肌肉活檢,肌肉活檢是IIM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)通常擬診IIM的患者均需要做活檢，除非患者同時(shí)表現(xiàn)出典型的近端肌無(wú)力、CK升高、肌源性肌電圖表現(xiàn)和經(jīng)典的DM皮膚改變時(shí)?；顧z部位應(yīng)該是體檢和肌電圖提示存在活動(dòng)性病變的肌群，通常是三角肌或股四頭肌；應(yīng)該注意不要選擇肌力很弱或明顯萎縮的肌肉，這樣的肌肉往往不能提供疾病的特征性表現(xiàn)。,,IIM的肌肉組織學(xué)改變PM

23、、DM和IBM共同的病理特征是慢性炎癥反應(yīng)、肌纖維數(shù)量絕對(duì)減少和纖維化及脂肪化的修補(bǔ)。隨著肌細(xì)胞的變性和壞死而出現(xiàn)的巨噬細(xì)胞吞噬現(xiàn)象。,,PM的肌肉組織學(xué)改變炎性細(xì)胞浸潤(rùn)主要位于肌束內(nèi)的肌內(nèi)膜，以CD8+ T細(xì)胞為主，炎癥反應(yīng)呈補(bǔ)丁狀分布，有些區(qū)域可以沒(méi)有炎癥反應(yīng)。類似的炎性浸潤(rùn)也可以見(jiàn)于肌營(yíng)養(yǎng)不良：DMD、BMD、面肩肱型MD、LGMD 2B、 dysferlinopathies和先天性MD（原發(fā)性merosin缺失）。,

24、,肌細(xì)胞膜上有MHC-I表達(dá)MHC-I不僅存在于變性的肌纖維也存在于無(wú)明顯炎癥區(qū)域的正常肌纖維，不受小于4周的免疫抑制治療的影響，MHC-I的上調(diào)并不是IIM特有的，與炎性浸潤(rùn)一樣也見(jiàn)于肌營(yíng)養(yǎng)不良（dysferlinopathies和DMD），且同樣即存在于活動(dòng)性變性的肌纖維也見(jiàn)于正常肌纖維。CD8+ T細(xì)胞侵入表達(dá)MHC-I的非壞死肌纖維，即MHC-I/CD8復(fù)合物是PM特異的。,,IBM的肌肉組織學(xué)改變?cè)诮M織學(xué)特征類似于P

25、M：炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和CD8+ T細(xì)胞侵入表達(dá)MHC-I的非壞死肌纖維，包涵體在常規(guī)組化染色中，肌細(xì)胞出現(xiàn)各種各樣的異常包涵物，包括有邊緣的空泡含嗜堿性顆粒、嗜酸性胞漿包涵物、剛果紅陽(yáng)性的灶性淀粉樣沉積區(qū)域。在電鏡中，存在胞漿內(nèi)的螺旋狀細(xì)絲/管絲（helical filaments, tubofilaments），其中含有β淀粉樣蛋白。,,IBM中的空泡缺乏特異性，類似有空泡的肌纖維可以在其他肌病，如calpainopathies,

26、dysferlinopathies, desminopathies或emerinopathies。T細(xì)胞侵入的肌纖維從不出現(xiàn)空泡，而有空泡的肌纖維沒(méi)有T細(xì)胞包圍，提示免疫炎性反應(yīng)和肌細(xì)胞變性是兩個(gè)平行的過(guò)程。,,DM的肌肉組織學(xué)改變炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（主要是B淋巴細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞）主要位于血管周圍和肌束周邊的區(qū)域，可以呈斑片狀分布，毛細(xì)血管的損害在疾病早期，肌肉毛細(xì)血管壁內(nèi)存在終末補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物（terminal comple

27、ment membrane attack complex），提示一個(gè)體液免疫介導(dǎo)的過(guò)程。明顯的毛細(xì)血管數(shù)量減少、血管的微栓塞和可能的肌細(xì)胞缺血性損害。,,肌束周邊的肌纖維萎縮——對(duì)DM有診斷價(jià)值，無(wú)論是否存在炎性細(xì)胞。肌細(xì)胞膜上有MHC-I表達(dá)肌束周邊肌纖維的MHC-1表達(dá)有助于DM的診斷有典型肌肉組織學(xué)改變的DM——MHC-1染色幾乎見(jiàn)于所有肌纖維但在肌束周邊區(qū)域的表達(dá)最強(qiáng)，或者僅限于肌束周邊的萎縮肌纖維。無(wú)典型DM組織學(xué)特

28、征的DM——只有一些肌束周邊肌纖維表達(dá)MHC-1。,PM—炎性細(xì)胞包圍和侵入非壞死肌細(xì)胞，DM—肌束周圍萎縮肌纖維，IBM—有邊緣的空泡。,酸性磷酸酶染色，PM,H.E.染色，DM,Gomori三色染色，IBM,,雖然肌肉活檢是IIM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但有時(shí)不足以可靠地區(qū)分一些中毒、壞死或肌營(yíng)養(yǎng)不良性肌病。由于炎性反應(yīng)和MHC-I表達(dá)也見(jiàn)于MD，所以在MD病人中進(jìn)行已知缺失蛋白的免疫組化染色非常重要。此外，基因檢測(cè)也非常有幫助（DMD

29、，BMD和肩肱型MD ）。組化分析可用于識(shí)別代謝性肌?。ㄈ缣窃A積病和線粒體肌?。┖蜕窠?jīng)源性損害。,,失神經(jīng)支配造成同種類型肌纖維萎縮群集，萎縮的肌纖維是同一類型的；肌源性損害造成的肌萎縮2種肌纖維均受累；激素性肌病是選擇性II型/ 肌纖維萎縮。注意點(diǎn)符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的IIM中，炎癥在肌活檢中可以輕微或缺失。并非所有具有IBM臨床特征的患者在第一次肌肉活檢時(shí)都存在顯而易見(jiàn)的空泡或適當(dāng)?shù)娜旧惓?，往往需要反?fù)的肌活檢來(lái)發(fā)現(xiàn)空泡

30、。,實(shí)驗(yàn)室檢查——MRI,用途導(dǎo)向活檢部位的選擇：識(shí)別炎癥反應(yīng)最活躍的肌肉，為活檢部位選擇提供線索；近年來(lái)作為一種非創(chuàng)傷性技術(shù)用于評(píng)估肌炎的存在及其活動(dòng)性，評(píng)估有長(zhǎng)期肌炎病史且存在繼發(fā)性肌肉萎縮和脂肪增多的患者是否有疾病的活動(dòng)性復(fù)發(fā)，鑒別患者在使用激素治療時(shí)出現(xiàn)肌力下降是肌炎的復(fù)發(fā)還是激素性肌病。,,MRI的特征肌肉組織的T2加權(quán)強(qiáng)化提示存在水腫，是活動(dòng)性炎癥的表現(xiàn)；如果T1和T2都強(qiáng)化提示脂肪浸潤(rùn)（lipomatosis）

31、，見(jiàn)于病程的后期。MRI的short tau inversion recovery (STIR)成像能夠鑒別水腫和脂肪浸潤(rùn)。要注意的是MRI不能取代肌肉活檢對(duì)疾病進(jìn)行初始的評(píng)估和診斷。,診斷,準(zhǔn)確診斷IIM很重要，因?yàn)槠淇芍涡?。反之，誤診會(huì)使病人暴露于不必要的毒性免疫抑制治療中。詳細(xì)的病史體檢和肌肉病理是正確診斷的關(guān)鍵。臨床醫(yī)師和肌肉病理學(xué)家的緊密合作對(duì)IIM的準(zhǔn)確診斷是基本的。,,IIM的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：臨床表現(xiàn)，血清肌酶，

32、肌電圖，肌肉活檢，（典型的皮膚改變）。,,DM是亞急性或近似急性起病，皮疹對(duì)診斷有很大的價(jià)值。如果患者（尤其是兒童）存在典型皮疹和肌無(wú)力，同時(shí)CK、EMG和MRI結(jié)果符合肌炎的表現(xiàn)，診斷一般不成問(wèn)題，通常可以不作肌活檢。 IBM的臨床表現(xiàn)與PM/DM不同，更為慢性、有一個(gè)選擇性不對(duì)稱的肌群累及、CK升高相對(duì)緩和、肌肉組織學(xué)上獨(dú)特的征象以及對(duì)治療抵抗。PM通常是最難診斷的，因?yàn)榕cDM比較無(wú)皮疹，與IBM比較無(wú)獨(dú)特的肌無(wú)力受累形式，

33、也沒(méi)有完全特異的肌肉病理表現(xiàn)。,,主要的診斷困難在于PM和無(wú)皮疹的DM。需要注意的是，在臨床擬診IIM的患者對(duì)治療不敏感時(shí)，首先應(yīng)該重新考慮診斷而不是加強(qiáng)免疫治療。,IIM的診斷性特征,鑒別診斷,炎性肌病的鑒別診斷范圍很廣，包括任何一種存在肌痛和/或肌無(wú)力和/或血清CK升高的疾病。,容易與PM混淆的疾病,肌營(yíng)養(yǎng)不良，特別是：LGMD，特別是2B（dysferlinopathy）Dystrophinopathy（BMD、dystro

34、phinopathy無(wú)家族史的女性攜帶者）在19%DMD家族和14%的BMD家族中，女性攜帶者出現(xiàn)肌無(wú)力。面肩肱型MD,,代謝性肌病，特別是：肌磷酸化酶缺失（Myophophorylase deficiency, McArdle disease）磷酸果糖激酶缺失（Phosphofructokinase deficiency）酸性麥芽糖酶缺失（Acid maltase deficiency）線粒體肌?。∕itochondria

35、l myopathy）棕櫚酰肉堿轉(zhuǎn)移酶II缺失（Carnitine palmitoyl transferase II deficiency）,,內(nèi)分泌性肌?。‥ndocrine myopathies）,內(nèi)分泌性肌病的特征,,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病SMA（晚發(fā)型）藥物引起的肌?。╠rug-induced myopathy）他汀類降脂藥 (statins) 3-4%D-青霉胺、奎尼丁、普魯卡因胺、α干擾素、白介素-2等。中毒性肌病

36、（toxic myopathy）,,風(fēng)濕性肌痛（polymyalgia rheumatica）——近端肌群的疼痛和僵硬，沒(méi)有真正的肌無(wú)力且CK正常。纖維肌痛（fibromyalgia）嗜酸細(xì)胞性肌炎（eosinophilic myositis）罕見(jiàn)。在某些病例，肌炎是系統(tǒng)性嗜酸細(xì)胞增多綜合癥（systemic hypereosinophilic syndrome）的一部分，此外還有貧血、皮膚改變、心肺累及和外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及。

37、嗜酸細(xì)胞性肌炎的罕見(jiàn)形式還包括嗜酸細(xì)胞性筋膜炎（Shulman’s syndrome），嗜酸細(xì)胞性肌周圍炎（肌肉周圍結(jié)締組織的炎癥）和嗜酸細(xì)胞性肌痛綜合癥，后者表現(xiàn)為廣泛的肌痛和僵硬，伴有皮膚增厚和硬化。,,感染性肌病病毒性肌炎——腺病毒或流感病毒感染。人類免疫缺陷病毒（HIV）和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（zidovudine）可以引起肌炎伴炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。后者可以見(jiàn)到破碎紅細(xì)胞，提示線粒體異常，前者見(jiàn)不到。寄生蟲(chóng)感染——旋毛蟲(chóng)（trich

38、inosis）和弓形蟲(chóng)（toxoplasmosis）,,獲得性壞死性肌病（acquired necrotizing myopathy）表現(xiàn)為亞急性嚴(yán)重近端肌無(wú)力，CK升高顯著，肌肉組織學(xué)特征是眾多的被巨噬細(xì)胞侵入的壞死肌纖維。在一些病例中發(fā)現(xiàn)MAC沉積在毛細(xì)血管，血管壁增厚，產(chǎn)生一種煙筒管樣（pipestem）表現(xiàn)。 這種肌病已經(jīng)被與癌癥、肌肉毒性或免疫毒性因素、病毒感染聯(lián)系起來(lái)，但也可能是潛在的MD（dystrophinopath

39、y, sarcoglycanopathy或dysferlinopathy）的首發(fā)表現(xiàn)。這是一個(gè)需要進(jìn)一步研究的多因素和難以治療的疾病。其中一些病人對(duì)免疫抑制劑有適度的反應(yīng)，提示可能存在一個(gè)免疫介導(dǎo)的過(guò)程。,,巨噬細(xì)胞性炎性肌?。╥nflammatory myopathy with abundant macrophages, IMAM）肌肉病理特征是T細(xì)胞觸發(fā)的巨噬細(xì)胞極度活躍。存在于具有以下特征的DM樣疾病的患者，1.皮損，要么是

40、DM特異的，要么是DM與SLE重疊性的；2.中度的肌肉無(wú)力；3.肌痛；4.相對(duì)缺乏特異性抗體；5.骨髓、脾臟或淋巴結(jié)的噬紅細(xì)胞作用，表現(xiàn)為發(fā)熱、脾臟腫大、凝血病和全血細(xì)胞減少癥；6.入侵肌外膜、肌束膜和肌內(nèi)膜（罕見(jiàn)）的CD68＋巨噬細(xì)胞，這種巨噬細(xì)胞具有大的PAS＋的胞漿。,容易與IBM混淆的疾病,最常見(jiàn)的情況是IBM被誤診為PM，遠(yuǎn)端性肌?。╠istal myopathy）——沒(méi)有炎癥的空泡性肌病遺傳性IBM AR AD

41、 GNE基因突變Nonaka肌病，也稱成年早期發(fā)病的遠(yuǎn)端型肌病伴有邊緣的空泡 AR， GNE基因突變Welander遠(yuǎn)端肌病 ADMiyoshi肌病 AR dysferlinopathy脛骨肌營(yíng)養(yǎng)不良（tibial muscular dystrophy） ADX-連鎖Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良,治療,DM和PM對(duì)免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)治療有反應(yīng)，而IBM對(duì)所有治療抵

42、抗。,一線用藥（皮質(zhì)類固醇激素）,方案1成年人強(qiáng)的松1 mg/kg/d，早晨單次口服直至CK正常，這一過(guò)程通常需要2-3月。CK正常后開(kāi)始緩慢減量，速度是每周5mg。在4-6月后，劑量減至5-10mg/d或10-20mg/qod。如果激素使用4-6月癥狀無(wú)改善或者在激素療程中癥狀加重，可以加用其他的免疫抑制劑（二線用藥）。,,方案2開(kāi)始治療時(shí)使用較大劑量1-1.5mg/kg/d，最多100mg/d。2-4周后直接轉(zhuǎn)換成隔日用藥

43、，100mg/qod直至肌力恢復(fù)正?；蛘哌_(dá)到平臺(tái)期。這一過(guò)程通常需要4-6個(gè)月。如果病人癥狀嚴(yán)重，每日用藥轉(zhuǎn)換為膈日用藥需要2-3月的緩慢減量時(shí)間，速度為每周隔日劑量減少10mg。此后，每2-3周隔日劑量減少5mg直至20mg/qod，隨后每2-3周隔日劑量減少2.5mg。,,約5-10%的病人必須每日用藥，不能使用隔日用藥的方法。比如糖尿病患者通常需要每日用藥，因?yàn)楦羧沼盟帟?huì)造成血糖波動(dòng)很大。糖尿病患者通常在開(kāi)始2周的強(qiáng)的松1-1

44、.5 mg/kg/d后，劑量減為0.5-0.75mg/kg/d。如果4-6個(gè)月的強(qiáng)的松不能使患者產(chǎn)生客觀肌力改善或者在減量過(guò)程中出現(xiàn)癥狀惡化，加用一個(gè)二線藥物，同時(shí)強(qiáng)的松劑量加倍（不超過(guò)100mg/day），并且每日給藥至少2周，然后重新轉(zhuǎn)為隔日給藥。一旦患者重新獲得肌力，重新開(kāi)始更為緩慢的減量過(guò)程。大多數(shù)成年患者必須維持使用強(qiáng)的松或其他的免疫抑制劑。,,方案3對(duì)于癥狀非常嚴(yán)重或者有嚴(yán)重的其他器官累及的急性患者，可以考慮大劑量甲基強(qiáng)

45、的松龍（0.5-1.0g/d） i.v.×3-5天。然后開(kāi)始口服強(qiáng)的松療程。多數(shù)病人在用藥后3-6個(gè)月內(nèi)臨床癥狀改善。,,激素療效58-100%的DM至少有部分反應(yīng)，30-66% 單用激素可以恢復(fù)正常肌力。超過(guò)80%的PM病人改善，10-33%恢復(fù)正常肌力。通常情況下，肌力在開(kāi)始強(qiáng)的松治療的3-6個(gè)月內(nèi)改善。如果在激素用藥期間癥狀惡化，需要鑒別是肌炎復(fù)發(fā)還是激素性肌病提示激素性肌病的特征包括正常CK和EMG缺乏異常的

46、自發(fā)電活動(dòng)。肌炎復(fù)發(fā)時(shí)有MRI的釓增強(qiáng)，有時(shí)需要再次活檢來(lái)確認(rèn)。,二線用藥,使用指征對(duì)激素反應(yīng)差的患者。激素減量期復(fù)發(fā)的患者肌炎癥狀嚴(yán)重或者存在威脅生命的系統(tǒng)性疾病（間質(zhì)性肺病或心肌炎）的患者在開(kāi)始治療時(shí)可以將二線用藥與激素合并使用。骨密度測(cè)定發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)丟失的絕經(jīng)期婦女和超過(guò)50歲的男性，在開(kāi)始治療時(shí)可以將二線用藥與激素合并使用，因?yàn)槎€用藥有潛在的減少激素劑量的作用。,,硫唑嘌呤成年病人的起始劑量是50mg/d，每隔1-2

47、周逐步增加劑量達(dá)到總量2-3mg/kg/d（3-5mg/kg/d）。至少需要2-3月才能起效，所以通常一開(kāi)始就與激素同時(shí)使用。嚴(yán)重副作用的發(fā)生率相對(duì)低，按發(fā)生率的順序依次是：可逆性骨髓抑制伴白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、感染和暫時(shí)性肝酶升高。避免使用別嘌呤醇，因?yàn)闀?huì)增加血藥濃度而增加骨髓抑制和肝毒性。需要嚴(yán)密檢測(cè)副作用，最初2個(gè)月至少每周進(jìn)行一次全血細(xì)胞分析和肝功能，然后每月一次。,,氨甲喋呤起始劑量是7.5mg/周，2.5mg

48、q12h 口服。根據(jù)耐受性和需要，3周后劑量可以增加，以每1-4周2.5mg的速度加到總量10-25mg/周。起效較硫唑嘌呤快一些。如果總量20-25mg/周口服一月后癥狀無(wú)改善，改變給藥方法。每周一次胃腸道外給藥，肌注或靜脈輸注，并且以每1-4周5 mg的速度增加劑量到60mg/周。對(duì)于有嚴(yán)重肌無(wú)力或者有心肌炎的患者，開(kāi)始時(shí)可以就以較高劑量胃腸道外給藥（如20-25mg/周 i.m.）。,,可以引起間質(zhì)性肺炎，所以應(yīng)該避免用于已經(jīng)

49、有相關(guān)間質(zhì)性肺病和anti-Jo-1陽(yáng)性的肌炎患者，因?yàn)楹笳呷菀壮霈F(xiàn)間質(zhì)性肺病 。監(jiān)測(cè)指標(biāo)：開(kāi)始氨甲喋呤治療前的基線和治療其間每年定期的肺功能測(cè)定（彌散性能力）、每隔1-2周監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能檢測(cè)直至氨甲喋呤的劑量穩(wěn)定下來(lái)后每月一次。主要副作用是禿發(fā)、口腔炎、肺纖維化、致畸性、致瘤性、感染、骨髓抑制、腎和肝毒性。使用葉酸可以減少副作用。,,靜脈內(nèi)大劑量免疫球蛋白（IVIg） IVIg在二線用藥中并不優(yōu)先于氨甲喋呤和硫唑嘌呤，

50、但起效較快。療效：IVIg在DM中療效肯定（雙盲隨機(jī)對(duì)照研究），對(duì)PM有效（無(wú)對(duì)照研究）。使用方案劑量是2 g/kg，考慮到大劑量蛋白負(fù)荷所造成的血液粘滯，推薦首次給藥時(shí)上述劑量分開(kāi)在5天給藥。根據(jù)臨床癥狀，每4-8周重復(fù)給藥一次至少3個(gè)月或者每月1 g/kg 。,,副作用約15%的發(fā)生率，包括發(fā)熱、頭痛、惡心和肌痛。罕見(jiàn)情況下是過(guò)敏反應(yīng)（多數(shù)是在IgA缺乏的病人）、溶血性貧血、急性腎臟及肝臟功能損害和無(wú)菌性腦膜炎。有心/

51、腦梗死或偏頭痛病史的患者缺血事件的危險(xiǎn)性增高已有報(bào)道。治療其間應(yīng)該監(jiān)測(cè) 血清電介質(zhì)、腎和肝功能和直接Coombs試驗(yàn)。多數(shù)IVIG制劑中添加不同類型的糖，所以對(duì)于有糖尿病或果糖不耐受的病人需要選擇適當(dāng)?shù)闹苿?三線用藥,用于對(duì)激素、氨甲喋呤、硫唑嘌呤和IVIg抵抗的患者，或者存在嚴(yán)重的其他器官累及如間質(zhì)性肺病的患者。,,環(huán)磷酰胺劑量是口服1-2mg/kg/d或者靜脈輸注0.5–1.0 mg/m2/月。 主要副作用是胃腸道癥狀、骨

52、髓毒性、脫發(fā)、出血性膀胱炎、致畸性、不育、感染和繼發(fā)性惡性疾病。必須維持大量液體的輸入以減少出血性膀胱炎的危險(xiǎn)。治療開(kāi)始時(shí)每隔1-2周隨訪一次全血細(xì)胞分析和尿常規(guī)，以后至少每月一次。,,環(huán)胞霉素開(kāi)始劑量3.0-4.0mg/kg/d，根據(jù)需要逐漸加量到6.0mg/kg/d，bid 口服 ，肌力改善見(jiàn)于2-6周內(nèi)。主要的副作用是腎毒性、高血壓、電介質(zhì)紊亂、胃腸道紊亂、多毛、牙齦增生、致瘤性、震顫、感染。存在劑量依賴的腎毒性（通常劑

53、量超過(guò)5-6mg/kg/d才會(huì)發(fā)生），有腎臟疾病和高血壓的患者腎臟損害的危險(xiǎn)增加。需要周期性監(jiān)測(cè)血壓、電介質(zhì)和腎功能和環(huán)胞霉素血清濃度(血清濃度應(yīng)該維持在50-200 ng/mL) 。,肌炎復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)主要發(fā)生在免疫抑制劑減量、使用維持劑量或者因?yàn)榘Y狀緩解而停藥時(shí)。重新強(qiáng)的松50mg/d（0.7mg/kg）數(shù)周。更嚴(yán)重的情況下，加用氨甲喋呤或硫唑嘌呤，或在此基礎(chǔ)上使用IVIg。,治療期間CK的監(jiān)測(cè),CK的下降先于肌力的改善。治療其間

54、血清CK水平升高：需要對(duì)病人的肌力進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，雖然CK升高可以先于臨床復(fù)發(fā)，但激素和其他免疫抑制劑的調(diào)整應(yīng)該基于客觀的臨床檢查而不是CK水平或者患者的主觀評(píng)價(jià)，除非肌力下降否則不調(diào)整藥物，同時(shí)藥物減量過(guò)程停止直至確定患者病情穩(wěn)定。,,IBM總體對(duì)激素和其他免疫抑制劑無(wú)反應(yīng)。但要注意使用激素后經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)病人的主觀癥狀改善、CK水平下降甚至肌肉內(nèi)炎性浸潤(rùn)減少的情況，但是不會(huì)有客觀肌力的改善。IBM的自然病程中，50%未經(jīng)治療的病人保