現(xiàn)代中藥劑型設計與新輔料應用

1、現(xiàn)代中藥劑型設計與新輔料應用,賈曉斌 博士 教授江蘇省中醫(yī)藥研究院現(xiàn)代中藥重點研究室江蘇省現(xiàn)代中藥制劑工程技術研究中心 Email:jxiaobin2005@hotmail.com,中藥現(xiàn)代化面臨的挑戰(zhàn),中藥現(xiàn)代化十年，其出口額下降。中藥制劑產(chǎn)品應用現(xiàn)代技術，大量分離富集有效成分/組分（一類和五類），減少了給藥劑量，但進入臨床后，療效卻不盡人意。中藥現(xiàn)代劑型設計所需考慮的問題。新劑型/制劑涉及的新輔料的應用。,中藥/復方,,

2、,,悠久歷史,臨床療效,醫(yī)學專家驗證,,,,,,辯證施治,認 可,,藥 物,,存在問題,,,,,,物質(zhì)基礎,劑型設計,,,,功能組分,有效組分,,,ADME/Tox特性,,,,,,,現(xiàn)代中藥復方創(chuàng)新制劑,,,,提高臨床療效,忽 略,忽 略,中藥現(xiàn)代化急需解決的問題,一、中藥現(xiàn)代劑型設計前需要了解的問題中藥的物質(zhì)基礎新思路物質(zhì)基礎的體內(nèi)ADME特性二、中藥新劑型/制劑研究中新輔料的應用,一、中藥現(xiàn)代劑型設計前需解決的問題,☆中藥(復

3、方)物質(zhì)基礎新思路,基礎研究,,,,,物質(zhì)基礎,作用機制,配伍規(guī)律,,,,,有效組分,功能組分,,,,,,方劑化學,不直接起藥效作用，但對有效組分具有增溶或輔助功能的成分。,方劑藥劑學,影響有效組分的胃腸道吸收，即通過對中藥在ADME各個環(huán)節(jié)（藥物轉運載體、藥物代謝酶與有效組分發(fā)生的相互作用）研究，發(fā)現(xiàn)功能組分有可能促進有效組分體內(nèi)吸收。,方劑藥效學,對復方中其它類組分具有減毒增效的作用,☆中藥(復方)現(xiàn)代研究的解決方案,中藥復方在AD

4、ME各個環(huán)節(jié)（藥物轉運載體、藥物代謝酶與有效組分發(fā)生的相互作用）存在著配伍關系，即中藥功能組分可能促進有效組分體內(nèi)吸收，改變其體內(nèi)藥動學行為，而發(fā)揮療效。,☆中藥復方現(xiàn)代制劑研究的解決方案,現(xiàn)在中藥新劑型的研究雖處于平臺期, 但已孕育著突破?？诜盟幨侵嗅t(yī)藥治療的主要手段?，F(xiàn)代醫(yī)藥學研究證明，口服后藥物無論產(chǎn)生藥效或藥理作用或表現(xiàn)出藥動學行為都必須先經(jīng)過胃腸道吸收，而吸收良好的中藥制劑才能充分體現(xiàn)傳統(tǒng)中藥的治療價值。因此，中藥的吸收、

5、分布、代謝和排泄研究（ADME）是中藥現(xiàn)代劑型研究過程中不可回避的一個基本的和重要的科學問題。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,中藥,/,復方組分,,,,ADME研究,,,,,,,,方中組分,PK,,組分,ADME,特性,,,,,,,,,,,,,,,現(xiàn)代化學、物理學、藥學、生物學及分子生物學的理論和技術提供了可靠的支撐。運用多學科的交叉與融合的ADME系統(tǒng)，可以從整體動物、分子和細胞水平獲得合理客觀的數(shù)據(jù)。,,,

6、☆中藥藥動學和藥效學的相互作用,藥代動力學,藥效動力學,拮抗累加協(xié)同,,☆中藥ADME,,藥物的體內(nèi)過程,,☆藥物代謝動力學,13,Liver,,Gut,Feces excretion,Portal vein,膽汁排泄 肝腸循環(huán)腸腸循環(huán),Bile duct,,,,,,腸腸循環(huán),☆影響吸收的腸道因素,,,Enteric and Enterohepatic Recycling,WALL

7、 b-glucosidase Glucoside Aglycone Glucuronic Acid Sulfate,Glucoside

8、 Aglycone Conjugates LPH,MESSENTARY BLOOD,LIVER,Heart,,,,,,Portal Vein,MRP,,,,,,,,,Microflora,,MRP,OAT,OAT,bile,,,,,,,,,,,,?,?,,,MRP,SGLT1,,,,LUME

9、N,,,,,,,,,,Microflora,,,☆ADME技術,國際藥劑學界越來越重視研究藥物的生物藥劑學性質(zhì)，強調(diào)設計口服給藥系統(tǒng)時必須把握藥物的吸收轉運機制及隨胃腸道而變的原則。胃腸吸收機制及吸收性質(zhì)研究已成為中藥理論研究和中藥創(chuàng)新制劑研究不可或缺的重要一環(huán)，是中藥分離純化、中藥劑型或制劑手段選擇的依據(jù)。,研究方法,Rat Intestinal Perfusion Model在體腸灌流模型簡介,在體腸灌流模型保證了腸道神經(jīng)以及內(nèi)

10、分泌輸入的完好無損，同時也保證了血液及淋巴液的供應，提高了生物活性。已經(jīng)建立了鼠腸原位灌流實驗取得的藥物腸道滲透率同人體研究中口服給予藥物溶液后吸收的藥物量之間的關系。,Flow rate may be changed to increase absorption/metabolismduring single pass perfusion.,Caco-2 細胞模型簡介,Caco-2細胞(human colon adenocarci

11、noma cell line ) 細胞系是一種人體結腸腺癌細胞，始建于1977年；Caco-2細胞模型可作為研究小腸表皮細胞藥物轉運和代謝的體外模型；Caco-2細胞模型在國外被廣泛用于新藥的篩選及吸收機制的研究。2002年被國際認定為動物實驗替代方法,已經(jīng)被FDA批準；,結構和生化作用類似于小腸上皮細胞，含有小腸上皮細胞中的各種轉運系統(tǒng)和代謝酶；Caco-2細胞在傳統(tǒng)的細胞培養(yǎng)條件下生長在聚碳酸酯膜上達到融合并自發(fā)分化為腸上

12、皮細胞,形成連續(xù)的單層。,Caco-2 Cell Culture Model,,,,,,,AP Side(Lumen),BL Side(Serosal),,,,,,,,,,,,,Caco-2細胞的模型完整性的檢測,Caco-2單細胞層的完整性可測定以下幾個指標： ①用電子顯微鏡或光學倒置顯微鏡進行形態(tài)學檢查； ②在單細胞層培養(yǎng)的不同階段,測定堿性磷酸酶的活性,該 酶是小腸刷狀緣細胞的標志性酶； ③測量單細

13、胞層的電阻(ＴＥＥＲ)； ④標志物被動擴散的跨膜通量; ⑤用辣根過氧化物酶測胞飲功能。,,,肝勻漿,,沉淀,,上清(S-9),,沉淀(微粒體),,上清,,,,,,,,,15,000g, 4℃, 15min,90,000g , 4℃, 60min,Rat Microsomes Model,Preparation of liver microsomes and hepatocytes,Hepatocytes can either

14、be plated onto collagen-coated plates as primary cultures or used in suspension for studies of metabolism, cytotoxicity and drug–drug interaction.,例1：Biochanin A和 Formononeitin 在腸循環(huán)中處置,Red Clover提取物作為食品添加劑 用于治療潮熱癥 。Red

15、Clover提取物含有許多與大豆相同的異黃酮類物質(zhì) ，主要苷元形式存在 。異黃酮是主要的一類植物雌激素，具有抗衰老和抗荷爾蒙失調(diào)的作用，并有抗癌和骨質(zhì)疏松癥、治療更年期綜合癥和心血管疾病等作用。,異黃酮的生物利用度很低（一般小于5%）,研究表明：腸內(nèi)LPH酶能夠快速地將苷水解，這類酶存在于小腸的頂端，我們曾比較過苷和苷元的吸收，發(fā)現(xiàn)苷同樣會被有效的吸收。,,Formononetin,Biochanin A,,,,Biochanin A

16、與Formononetin的吸收速度很快，但在小腸的不同部位這兩種化合物的吸收量不同,Red Clover的提取物中兩種異黃酮的吸收很快并且與腸段呈相關性,,Formononetin和Biochanin A Ⅱ相代謝產(chǎn)物向腸內(nèi)和膽汁內(nèi)的排出,Biochanin A和Formononetin純化合物的排泄,Red CloverⅡ相結合物在腸內(nèi)和膽汁內(nèi)的代謝物比較,Formononetin在膽汁中的代謝物的量高于腸腔排出的代謝物的量,B

17、iochanin A排泄進入腸內(nèi)腔的結合物的量與進入膽汁中的量無顯著性差異,腸的不同部位制備的腸微粒體中兩種化合物的葡萄苷酸化反應,Formononetin和Biochanin A的葡萄苷酸化的動力學,Formononetin和Biochanin A的葡萄苷酸化在濃度范圍0.625－50μM時，兩種化合物的代謝在最高濃度（50μM）被飽和。,,不同濃度和時間下肝和空腸微粒體中Red Clover葡萄苷酸化,Biochanin A在空

18、腸微粒體的代謝被飽和，最高濃度（50μM），Biochanin A在肝微粒體中的代謝也同樣被飽和（50μM）,,0.5h 至12h的大鼠肝微粒體代謝實驗,結果表明Biochanin A-M1的迅速形成，然后保持穩(wěn)定；Formononetin的代謝在1h-8h內(nèi)緩慢增長,,Biochanin A向Genistein的轉化,,Genistein,Biochanin A,,Biochanin A向Genistein的轉化,Daidzein和G

19、enistein在被β-葡萄糖醛酸苷酶和硫酸酯酶水解后于膽汁中被發(fā)現(xiàn),兩種化合物在Caco-2 細胞模型中的吸收和代謝,大量的Formononetin和Biochanin A（原藥液一側為10μM）在通過Caco-2細胞單分子層時被代謝為葡萄苷酸,Red Clover在Caco-2 細胞模型中的吸收和代謝,大量的Biochanin A在通過Caco-2細胞單分子層時被代謝為葡萄苷酸，但是沒有發(fā)現(xiàn)Formononetin的葡萄糖醛酸代謝。

20、,,結 論,異黃酮代謝產(chǎn)物在腸和肝中的排出，受和親水性代謝產(chǎn)物排出密切相關的結合酶和轉運載體的結合控制 。研究表明這種特異性的結合可以用來測定該酶在腸和肝中對異黃酮代謝物排出的相對量值，相應的還會影響成分在代謝過程中腸循環(huán)和腸肝循環(huán)的相對作用。,例2：葛根黃酮劑型設計前研究,葛根黃酮吸收機理葛根提取物中主要為異黃酮類物質(zhì)。主要有 葛根素 puerarin

21、 大豆苷 daidzin 大豆苷元 daidzein 金雀花異黃素 genistein 芒丙黃花素 formononetin,Puerarin,Daidzin,Daidzein,Formononetin,Genistein,☆葛根素吸收,葛根素按苷鍵類型分屬于

22、碳苷，相對于O-葡萄糖苷如大豆苷更難被代謝去活性也更難被酶水解。最近，Prasain等研究證明：絕大多數(shù)葛根素未被水解就被吸收，在大鼠體內(nèi)只有極少量的葛根素被轉化成氧化態(tài)形式。葛根素在動物體內(nèi)吸收代謝機理仍然是尚待解決的問題。,☆葛根黃酮代謝,Jeevan K Prasain等利用LC-MS-MS對大鼠口服葛根素后血清、尿、糞便、腦組織、心臟組織中的葛根素及葛根素的代謝產(chǎn)物進行鑒別。大鼠給藥后72小時內(nèi)的尿、糞便分析表明，大量的葛根

23、素以原形排出，僅有少量葛根素氧化代謝產(chǎn)物，羥基葛根素、二羥基葛根素。,葛根黃酮成分確切，藥理作用明顯，臨床療效顯著，但葛根黃酮生物利用度低，葛根黃酮在體內(nèi)吸收代謝機理尚未明確。如何通過制劑學手段有效提高葛根黃酮的生物利用度，并揭示葛根黃酮在體內(nèi)吸收代謝機理，以提高療效是我們需要解決的問題。,為了全面了解葛根素及葛根中其它黃酮類物質(zhì)的吸收機理，我們利用Caco-2細胞模型和大鼠在體腸灌注模型，對葛根素及其它黃酮類物質(zhì)的腸吸收機理進行探討。

24、,校正腸灌注模型中水分吸收的影響后發(fā)現(xiàn)，葛根素在腸道的吸收很慢。,不同腸段的葛根素滲透系數(shù)P*eff比較,葛根黃酮中金雀花異黃素、大豆苷元、芒丙黃花素在腸段的的吸收與代謝,芒丙黃花素在不同腸段的的吸收與代謝,,,大鼠在體腸灌注模型中芒丙黃花素結合物排泄量圖,大鼠在體腸灌注模型中芒丙黃花素吸收量圖,芒丙黃花素II相結合物腸和膽汁中的排泄,,芒丙黃花素結合物在腸中的排泄低于芒丙黃花素在膽汁中的排泄,,金雀花異黃素、大豆苷元、芒丙黃花素在不同

25、腸段轉運試驗比較,金雀花異黃素、大豆苷元、芒丙黃花素在腸段中吸收較好，但不同腸段之間具有明顯的差異，三種苷元在結腸中的吸收均高于其它三個腸段，而回腸的吸收均最低。,☆葛根素在Caco-2細胞模型中的吸收,葛根素濃度與吸收速率：,,葛根素轉運速率隨著濃度的增加呈線性增長，表明葛根素轉運僅依賴于細胞膜兩側濃度差，不存在其它主動轉運行為，因此葛根素吸收屬于被動轉運。,,葡萄糖濃度對葛根素轉運速率沒有明顯的影響，由此進一步證明了葛根素在

26、體內(nèi)的吸收過程為被動轉運過程。,☆芒丙黃花素在Caco-2細胞模型中的吸收與代謝,,,,轉運過程中芒丙黃花素的含量,轉運過程中芒丙黃花素代謝物的含量,大量的芒丙黃花素轉運時被葡萄糖醛酸化代謝，而在細胞轉運的兩側均檢測出芒丙黃花素硫酸酯酶代謝產(chǎn)物，但含量非常低。結果表明芒丙黃花素代謝方式主要以葡萄糖醛酸化作為代謝方式。,☆葛根總黃酮在Caco-2細胞模型中的吸收,,葛根黃酮通過細胞層后的成分指紋譜與原液相比，有較大差異，最主要表現(xiàn)在

27、成分峰之間的相對比例顯著不同，表明葛根黃酮中各單體吸收速率有差異，這與成分單體的滲透系數(shù)研究結果一致。,葛根素主要是通過被動擴散吸收，生物利用度低的原因是因為葛根素吸收差。葛根提取物中黃酮如：金雀花異黃素、大豆苷元、芒丙黃花素等等吸收較好，但在腸道即被代謝，主要是Ⅱ相代謝；而黃酮苷，如葛根素、大豆苷等吸收較差，并且黃酮之間存在相互作用，影響體內(nèi)過程及藥動學參數(shù)。,二、中藥新劑型/制劑研究中新輔料的應用,了解了中藥組分的ADME特

28、性之后，進行現(xiàn)代中藥劑型/制劑研究，勢必涉及新型輔料的應用。微丸制劑中輔料的應用微乳制劑中輔料的應用ß－環(huán)糊精在中藥中的應用,☆微丸制劑中輔料的應用,我們根據(jù)中藥(復方)組分ADME特性，進行劑型設計，選擇適宜的輔料，以提高制劑的生物利用度，發(fā)揮臨床療效。,根據(jù)葛根中成分的體內(nèi)吸收代謝特性，及研究過程中提供的動力學參數(shù)，選擇適宜的輔料將其制成服用方便的現(xiàn)代中藥劑型——中藥微丸制劑，對微丸制劑提高葛根黃酮的生物利用度進行多

29、方面的評價。,例：葛根黃酮微丸,對葛根黃酮微丸制劑處方進行篩選，對載藥量、輔料種類、輔料用量進行優(yōu)選，篩選出最佳處方，對影響制劑中物料性質(zhì)的潤濕劑的種類和用量進行平行試驗優(yōu)選，對制備工藝參數(shù)擠出速度、滾圓速度、滾圓時間進行了正交試驗優(yōu)選。結果表明，選用最佳工藝所制備的葛根黃酮微丸具有圓整度好，硬度適宜、得率高、微丸中主藥的釋放度好等特點。,葛根黃酮微丸與愈風寧心片相對生物利用度對比,葛根黃酮微丸在大鼠體內(nèi)的葛根黃酮濃度明顯高于愈風寧心片

30、，通過3P97軟件計算，葛根黃酮微丸AUC為愈風寧心片的4.40倍，表明葛根黃酮微丸能夠有效提高葛根中黃酮類物質(zhì)的生物利用度(P<0.05)。,葛根黃酮微丸較愈風寧心滴丸的達峰血藥濃度明顯提高，達峰時間較向后推延，曲線下面積明顯增加?？梢缘贸龀醪浇Y論：葛根黃酮微丸較愈風寧心滴丸的生物利用度有明顯的提高。,,葛根黃酮微丸及愈風寧心滴丸家犬體內(nèi)血藥經(jīng)時過程符合開放式二室模型。二者的藥動學參數(shù)表明：葛根黃酮微丸生物利用度較愈風寧心

31、滴丸高，吸收、清除較愈風寧心滴丸慢。,生物等效性檢驗,雙單側檢驗結果表明，自制葛根黃酮微丸和愈風寧心滴丸不具生物等效性，說明將微丸這種新劑型應用于葛根黃酮這種水溶性和脂溶性都較差的藥物，能夠很大程度提高生物利用度，是中藥有效組分——葛根黃酮的一種較理想的新劑型。,兩種制劑的主要藥動學參數(shù)均有較大的差異，說明微丸制劑多用輔料改變了葛根黃酮的體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄的行為。 葛根黃酮微丸與愈風寧心滴丸比較，達峰濃度顯著提高，達峰時間有所

32、延長，相對生物利用度葛根黃酮微丸為愈風寧心滴丸的150.5％。,WING-MING KEUNG,等對比敘利亞金色倉鼠i.p. Daidzin單體(6 mg )和葛根醇提物(含Daidzin3.3 mg / 150 mg 粗提物 ):,溶解度、分配系數(shù)、pKa等理化性質(zhì),細胞膜及動物腸膜的轉運機制,腸內(nèi)穩(wěn)定性（化學降解、P-450代謝、微生物降解）,,,組分、復方、代謝物,,,,生物利用度分類性質(zhì)變化,,,現(xiàn)代劑型設計方案

33、,,,,腸灌流液藥理學,血清藥理學,,,藥代動力學,,研究中藥在腸道的吸收動力學、有效吸收部位、吸收機制、生理和配伍的影響因素等信息，根據(jù)這些參數(shù)和信息，分析和確定這些中藥有效成分/組分的生物利用度，對可能產(chǎn)生生物利用度問題的組分根據(jù)其吸收特征，可以有針對性地選擇適宜技術和輔料，進行現(xiàn)代劑型設計。,☆微乳制劑中輔料的應用,微乳(microemulsion，ME) 是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當比例自發(fā)形成的一種透明或半透

34、明的、低粘度、各向同性且熱力學穩(wěn)定的溶液體系。由于微乳制劑中多種輔料的應用可提高水難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度，促進大分子藥物在體內(nèi)的吸收，提高其生物利用度，因此將微乳作為藥物載體，應用于中藥尤其復方多組分的制劑研究，成為必要。,例：葛根素微乳研究,微乳體系中有大量表面活性物質(zhì)(輔料)存在，可以增加某些水難溶性藥物及某些大分子藥物的溶解度。微乳的分散相的粒徑細小且均勻，利于藥物的體內(nèi)吸收，從而提高藥物的生物利用度。葛根素溶解性差

35、，口服生物利用度低，從劑型和輔料應用技術方面進行改進，提高其生物利用度和臨床療效。,微乳相圖的基礎研究,四種不同方法制備的吐溫-80微乳系統(tǒng)偽三元相圖Fig 1The pseudo-ternary phase diagram contain Tween-80 by four methodsmethod 1: add water; method 2: add oil ; method 3: add surfac

36、tant; method 4: add by alternate,四種不同方法制備的卵磷脂微乳系統(tǒng)偽三元相圖,,Fig2 The pseudo-ternary phase diagram contain lecithin by three methods,不同助乳化劑對微乳形成區(qū)域的影響,Fig3 Effect of co-surfactant on the microemulsion region for a system cont

37、ained of Tween-80/alchohol/IPM/Water at 25℃.(a)ethanol (b) 1,2-Propanediol (c) glycerine,不同油相對微乳形成區(qū)域的影響,Fig4 The effect of Oil on the microemulsion region for a system contained of Tween-80/alchohol/Oil/Water at 25℃.(a)

38、 aethylis oleas (b) Captex 355 (c)IPM,不同Km值對微乳形成區(qū)域的影響,Fig5 The effect of Km on the microemulsion region for a system contained of Tween-80/alchohol/IPM/Water at 25℃.(a)Km=1:2(b)Km=1:1(c)Km=2:1,葛根素在不同pH值的蒸餾水中的溶解度,葛根素在不同油

39、相中的溶解度,Tab1 Solubility in water of different pH(25℃),Tab2 Solubility in different oil(25℃),葛根素微乳的處方篩選溶解度考察,葛根素在不同乳化劑中的溶解度,葛根素在不同助乳化劑中的溶解度,Tab3 Solubility in different surfactants(25℃),Tab4 Solubility in different co-

40、surfactants(25℃),混合乳化劑和油相的配伍選擇,選擇混合乳化劑為Tween-80和乙醇,Tab5 The results of compatible combination of Tween-80 and ETOH,選擇混合乳化劑為卵磷脂和乙醇,Tab6 The results of compatible combination of PC and ETOH,選擇混合乳化劑為卵磷脂、Tween-80和乙醇,Tab7

41、The results of compatible combination of PC,ETOH and Tween-80,油相的選擇,Tab8 Captex 355 as oil phase,Tab9 IPM as oil phase,Tab10 Aethylis oleas as oil phase,微乳處方的偽三元相圖,Fig6 Pseudoternary phase diagrams for a system contai

42、ned of PC/Tween-80/ethanol/ 1,2-Propanediol/IPM/Water at 25℃,根據(jù)單因素實驗和正交試驗最終確定最佳的微乳處方比例為：卵磷脂:Tween-80:IPM:乙醇:1,2丙二醇:葛根素=5:10:7:5:10:3。,Fig7 Plasma concentration-time curve of Microemulsion、Suspension（n=6）,葛根素微乳和葛根素混懸液的平均

43、血濃經(jīng)時曲線,☆ß－環(huán)糊精在中藥中的應用,β-環(huán)糊精(簡稱β-CD) 是一種新型的藥物包合材料,具環(huán)狀中空筒型、環(huán)外親水、環(huán)內(nèi)疏水的特殊結構和性質(zhì)。由于其特殊的空間結構和性質(zhì),能與許多物質(zhì)、特別是脂溶性物質(zhì)形成包合物,目前被廣泛應用于醫(yī)藥業(yè)。目前β-CD 已在中藥片劑、膠囊劑、沖劑、丸劑、顆粒劑、袋泡劑、氣霧劑、滴眼劑、軟膏劑、栓劑、注射劑等多種劑型中使用。,主要作用,增加藥物的溶解度，提高生物利用度　 利用β－C

44、D 特殊的結構和性質(zhì),將不溶于水的藥物分子包結,從而使藥物分子隨β－CD 的溶解而溶解,增加藥物的溶解度，使藥物分子易通過生物細胞膜和血腦屏障，從而提高生物利用度。此作用與藥物的性質(zhì)、溶液的溫度、pH值及溶液中所加的一些附加劑有關。 如：水溶性纖維素衍生物以及其它流變劑和羧基酸(檸檬酸,蘋果酸或酒石酸)的加入,可提高β－CD 對藥物的增溶作用。但目前只有一些經(jīng)驗性的認識,有待進一步研究。一般認為藥物分子的溶解度越小,β－CD 包

45、合物的增溶作用則越大。如齊墩果酸的β－CD 包合物可使它的溶解度提高12 倍,累積溶出率增大6倍;難溶的莪術醇的β－CD 包合物,因改善了它的溶解度及溶解速度,提高了抗腫瘤效果。,液體藥物粉末化,防止揮發(fā)性成分逸散,普通固體制劑的工藝中,揮發(fā)性成分常以少量乙醇溶解后,噴灑于干顆?；蚋稍锓勰┲?很容易揮發(fā)損失。若制成β-CD包合物,則由于β-CD圓筒狀分子是半開放的,大大減少了揮發(fā)油在工藝和長期貯存過程中的逸散量,使得許多含揮發(fā)油中成藥保

46、持中藥特有的香氣,保證了療效。 采用β-CD 包合藿香油、紫蘇葉油及厚樸油制備的藿香正氣袋泡劑中,揮發(fā)油含量明顯高于同劑量的湯劑、片劑、水丸及蜜丸,與軟膠囊含油量接近。有研究者將香附丸改進為香附膠囊,制備工藝由原黃酒泛丸改為提取有效成分,用β-CD 包合揮發(fā)油制成香附膠囊。實驗表明兩者所含成分一致,后者揮發(fā)油損失小,且崩解時限平均為18 min,穩(wěn)定性好。此方法已用于多種中藥揮發(fā)油以及低共熔物如薄荷腦與冰片的包合,取得了良好的效

47、果。,提高藥物的穩(wěn)定性　 不少藥物受熱、光、空氣和化學環(huán)境的影響, 容易揮發(fā)和升華, 失去部分或全部療效, 將這些藥物用B2CD 包合能提高藥物的穩(wěn)定性。 例：大蒜油β－CD包合物經(jīng)抗光解性實驗,熱穩(wěn)定性及濕穩(wěn)定試驗,揮發(fā)油實驗和恒溫加速試驗均表明β－CD 包合物的穩(wěn)定性明顯高于混合物,并推測大蒜油β－CD 包合物在室溫有效期為2年,而一般混合物室溫放置幾天揮發(fā)油含量僅為原來的5 %。在川芎茶調(diào)沖劑制備時,揮發(fā)油經(jīng)β－C

48、D包結,放置90d后揮發(fā)油仍保留投入量的88%,而未包結的僅保留6.25% 。纈草油的包結使痙痛膠囊的穩(wěn)定性增加,含油量3 個月內(nèi)下降未超過10%,從而很好地解決了制粒困難及穩(wěn)定性差的問題。 β－CD 能增加藥物的穩(wěn)定性,可能是因其特殊結構將藥物分子包藏,減少了藥物分子與空氣、基質(zhì)等環(huán)境因素的接觸的緣故。,改善不良氣味,減少刺激性,降低毒副作用 一些藥物的不良異味, 直接影響患者情緒, 將其制成包合物使藥物的不良臭味減輕或消除。

49、 采用B－CD包合蟾酥不僅掩蓋了其難聞的臭味, 經(jīng)兔眼粘膜刺激實驗及兔腸粘膜實驗證明其刺激性也大大減弱。巴豆屬峻下逐水藥, 有大毒, 將巴豆油制成B－CD包合物后, 巴豆油分散均勻、刺激性小, 降低了藥物的毒性。5-氟脲嘧啶用β-CD 制成包合物后,經(jīng)臨床證明消化道吸收較好,血中維持時間長,刺激性小,基本上消除了食欲不振、惡心嘔吐等不良反應。從無花果中提取的抗癌制劑具刺激性惡臭,無法下咽,經(jīng)β-CD 包合后,味道變甜,無刺激性。

50、,調(diào)節(jié)藥物釋放速度和作為靶向制劑的載體 CD與藥物包合可以達到藥物貯存的作用, 控制藥物釋放, 還可以提高親脂性藥物在毫微囊中的載藥量, 從而使制備毫微囊成為可能, 達到靶向或控釋給藥的目的, 而在滲透泵制劑中可被用于發(fā)展非pH值依賴型的滲透泵片劑。 疏水性β-環(huán)糊精(如乙基化-β-環(huán)糊精)將水溶性藥物包合后,能降低其溶解度,可用做水溶性藥物的緩釋載體。HP-β-CD 可以使親脂性藥物定向地到達腦及脂質(zhì)豐富的器官,增加藥

51、物在靶器官中的濃度。Pitha 報道手術前靜脈注射氟桂利嗪HP-β-CD 包合物,在切除的腦瘤組織中,藥物濃度是血漿藥物濃度的10 倍。,提高防腐劑的防腐能力,中藥提取液中往往要加入一定量的防腐劑,以保證藥物制品的質(zhì)量。如山梨酸、苯甲酸、尼泊金類等,若用β-CD 制成包合物,可提高防腐能力,延長防腐時間。β-環(huán)糊精溶于500 mL 水中制成飽和溶液,加入山梨酸6 g,攪拌、放置、濾過制成粉末,此包合物的防腐效力優(yōu)于山梨酸。,目前,美、日

52、等國藥典已將β-CD 收載為口服輔料,前列腺素和吡羅喜康β-CD 包合物制劑已在日本和歐洲上市。HP-β-CD 已被美國藥典和Wade A 編著的《制劑輔料手冊》收載為注射用輔料。我國已將HP-β-CD的開發(fā)列為95攻關項目。商品名為Captisol的SBE-β-CD可望被藥典收載。輝瑞公司已成功開發(fā)以SBE-β-CD作為包合材料的抗精神病藥Ziprasidone的注射劑并在美國、瑞典上市。 但是此類研究多數(shù)還停留在實驗階段,工

53、業(yè)化生產(chǎn)較少應用。究其原因,提高β-CD包合物收得率、包封率,減少原、輔料消耗,降低生產(chǎn)成本及對β-CDD的安全性、毒性和體內(nèi)行為的進一步的考察是問題所在。但是研究結果表明,β-CD和β-CDD是改進藥劑處方十分有效的工具,應努力開發(fā)利用。,,各吸收促進劑對蚓激酶腸道吸收促進作用的強弱順序為: 2.5%去氧膽酸鈉> 2.5% Na2-EDTA > 2.0%殼聚糖> 2.5%十二烷基硫酸鈉> 2.5%辛酸鈉>

54、 2.5%泊洛沙姆> 2.5%HP-β-CD?！　　　　　　　　　　。钣袢A，等.　藥學學報，2006，41 (10) : 939 - 944,－－高永榮，等.　中國醫(yī)院藥學雜志，2005，12 (12) : 1143 - 1146,江 蘇 省 中 醫(yī) 藥 研 究 院,江蘇省中醫(yī)藥研究院,,,,,,,,中西醫(yī)結合臨床研究所,中藥研究所(現(xiàn)代中藥創(chuàng)新重點研究室),實驗動物中心(SPF級),江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院(國家GCP基地

55、),……,中藥研究所現(xiàn)代中藥創(chuàng)新重點研究室,☆江蘇省“三藥”工程現(xiàn)代中藥的重要創(chuàng)新基地☆研究方向：　　★復方系統(tǒng)研究與現(xiàn)代中藥復方創(chuàng)制　　★中藥ADME特性與現(xiàn)代劑型設計　　★中藥(制劑)質(zhì)量標準體系研究　　★中藥資源合理與綜合利用關鍵技術,,☆　GMP☆　提取分離、純化富集、干燥☆　微丸、片劑、硬膠囊、顆粒☆　口服液、糖漿☆　軟膠囊、滴丸☆　注射劑、粉針(凍干)、滴眼液☆　透皮貼片、巴布劑、軟膏,江蘇省現(xiàn)代中藥

56、制劑中試放大基地,,國家專利產(chǎn)業(yè)化江蘇中醫(yī)藥基地,建設有國家知識產(chǎn)權局批準的國內(nèi)唯一中醫(yī)藥專利信息平臺“國家專利產(chǎn)業(yè)化江蘇中醫(yī)藥基地”,國家藥物臨床試驗機構,SFDA批準附屬醫(yī)院“江蘇省中西結合醫(yī)院”為“國家藥物臨床試驗機構”，目前已有：心血管、呼吸科、腫瘤科、骨傷科、泌尿科、婦產(chǎn)科、腦科、及臨床藥代(Ⅰ期),SPF級實驗動物中心,按照國家新藥研究開發(fā)規(guī)范和嚴格，通過改建及添置相關配套設施達到清潔級、SPF級實驗動物室的條件。,國際

57、中醫(yī)藥繼承與創(chuàng)新學術研討會,☆主辦：ACPA、中國中醫(yī)藥研究促進會　　　　世界中醫(yī)藥聯(lián)合會、江蘇省中醫(yī)藥研究院☆承辦： 江蘇省中醫(yī)藥研究院☆時間：2007.10.18-21☆地點：南京曙光國際大酒店☆主題：繼承、創(chuàng)新、現(xiàn)代化、國際化☆聯(lián)系：025－85637809　Email：jxiaobin2005@hotmail.com,致 謝,☆國家自然科學基金：30572372 ☆江蘇省中醫(yī)藥領軍人才項目：2006 ☆江蘇

58、省國際合作項目：BZ2006059 ☆江蘇省135重點人才：65RC2002065 　 科研人員： 　　研究生： ★Dr. Ming Hu 　　 ★譚曉斌 ★趙艷紅　 ★陳彥博士　　　　　　 ★王亞樂 ★黃麗霞　 ★李霞　　　　　　　　 ★陳 建 ★袁海建　 ★范晨怡　　　　　　　 ★蔡 垠　　　★施亞芳