生產(chǎn)工藝再驗證分析

1、如何進(jìn)行再驗證,,再驗證的概念,· 再驗證，系指一項生產(chǎn)工藝，一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其‘驗證狀態(tài)’沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗證。根據(jù)再驗證的原因，可以將驗證分為下述三種類型：藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性再驗證。發(fā)生變更時的‘改變’性再驗證。每隔一段時間進(jìn)行的‘定期’再驗證。,強制性再驗證,無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗（WHO GMP指南的要求） 計量器具的強制檢定（列入國家強制檢定目錄

2、的工作計量器具） 壓力容器 如：鍋爐滅火器材此外，一年一次的高效過濾器檢漏也正在成為驗證的必要項目,改變性再驗證,藥品生產(chǎn)過程中，由于各種主觀及客觀的原因，需要對設(shè)備系統(tǒng)，材料及管理或操作規(guī)程做某種變更。有些情況下，變更會對產(chǎn)品質(zhì)量造成主要的影響，因此需要進(jìn)行再驗證，這類驗證稱為改變性再驗證，如有驗證常設(shè)機構(gòu)，可由該機構(gòu)來判斷發(fā)生變更時是否要再驗證以及再驗證的范圍，變更時的再驗證，應(yīng)和最初驗證一樣，以可能受影響的工序和設(shè)備作

3、為驗證對象。,原料的改變 密度、粘性、粒度、含量等物理性質(zhì)的變更有可能影響物質(zhì)的機械性質(zhì)，其結(jié)果會對產(chǎn)品有不好的影響。包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變或產(chǎn)品包裝形式的改變 。Δ西林瓶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)Δ鋁箔改為瓶裝 Δ應(yīng)確認(rèn)是否對藥品的有效期產(chǎn)生影響,,,,工藝的變更 混合時間，灌裝時間，干燥時間，冷藏時間等變更，是否會對后道工序及產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。 儀器的變更 包括檢測儀器在內(nèi)的各種設(shè)備、儀表或儀器的變更都有可能影響工藝和藥品質(zhì)量

4、。甚至象儀器部件的更換這樣較大的維修保養(yǎng)，也可能影響工藝。處方改變 標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后，處方的改變應(yīng)確認(rèn)是否對產(chǎn)品質(zhì)量有影響。,批量改變 在規(guī)定的灌裝時間里是否能完成、如不能完成應(yīng)確認(rèn)是否能影響產(chǎn)品質(zhì)量。 設(shè)備或設(shè)施的改變—更換或大修SOP改變。清洗的時間、順序，清洗使用的工具等崗位SOP改變時，應(yīng)進(jìn)行清洗的重新再驗證。,常規(guī)試驗數(shù)據(jù)顯示有改變的跡象。如：塵埃粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)突然增高，尤其是對無菌制劑廠房，有必要對生產(chǎn)環(huán)境是否適合產(chǎn)

5、品質(zhì)量要求進(jìn)行再驗證。意料之外的改變，這種變更多發(fā)生在自檢自查或?qū)に嚁?shù)據(jù)進(jìn)行定期解析的時候，因此也應(yīng)進(jìn)行再驗證。,定期再驗證,由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，如：無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設(shè)備，關(guān)鍵潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)等，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)定期進(jìn)行再驗證。,再驗證的意義,降低成本Δ 不合格品減少（減少返工成本）Δ 延長設(shè)備壽命（在規(guī)定范圍內(nèi)操作）Δ減少過程中的檢驗。

6、Δ 減少成品檢驗。法規(guī)方面的成功文件化的證明工藝一致性的高度保證減少或杜絕質(zhì)量索賠。,避免部門之間、管理層和工人之間的摩擦。給企業(yè)帶來豐厚的回報。,如何進(jìn)行再驗證,再驗證原則性問題Δ必須制定再驗證總計劃和驗證計劃，并按計劃實施驗證。（WHO GMP和合資、獨資企業(yè)做的好）Δ有完整的驗證文件并經(jīng)過批準(zhǔn)。Δ必須根據(jù)有關(guān)法規(guī)及用戶的要求建立驗證合格的標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)量化，應(yīng)當(dāng)以量化的標(biāo)準(zhǔn)來評估驗證的結(jié)果。Δ再驗證方案應(yīng)包括驗證

7、目的、方法、合格標(biāo)準(zhǔn)和安裝確認(rèn)方案,（IQ）、運行確認(rèn)方案（OQ）和性能確認(rèn)方案（PQ）（周期性再驗證無安裝確認(rèn)方案（IQ））。 Δ產(chǎn)品驗證的批號不得少于3個批次，所生產(chǎn)產(chǎn)品必須符合驗證方案中規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)。此外，產(chǎn)品驗證所用的系統(tǒng)、設(shè)備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表均必須是經(jīng)過驗證的。Δ定期進(jìn)行預(yù)防性維修及校正/校驗并有相應(yīng)記錄是進(jìn)行再驗證的重要條件。廠房、設(shè)施及各種系統(tǒng)的竣工圖應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確并及時更新。,Δ儀器、儀表、計量器具的校

8、驗是再驗證的前提條件，防止驗證數(shù)據(jù)發(fā)生漂移時無法追蹤。Δ設(shè)備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表均須按批準(zhǔn)的操作規(guī)程操作。Δ原輔包裝材料、半成品及成品的定量試驗方法必須經(jīng)過驗證。Δ再驗證的相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)與前驗證數(shù)據(jù)對比，并寫出兩次驗證的結(jié)論性材料，如發(fā)生數(shù)據(jù)漂移，應(yīng)做合理分析。Δ再驗證前的培訓(xùn)也很重要。,再驗證工作程序,各部門應(yīng)在每年年初提出項目再驗證工作計劃，提交企業(yè)驗證主管部門，待匯總后，由驗證主管部門提交驗證委員會批準(zhǔn)。驗證計

9、劃批準(zhǔn)后，由驗證主管部門根據(jù)驗證計劃制定驗證總計劃并成立驗證小組。驗證小組應(yīng)在驗證工作開始前一個月，將全套有關(guān)驗證資料、文件等交驗證主管部門。驗證主管部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后，交驗證小組。,驗證主管部門復(fù)核認(rèn)為基本具備再驗證要求后，組織有關(guān)部門編寫再驗證方案。如遇有資料不完備時，驗證主管部門應(yīng)向該研發(fā)部門催要資料直至完備。驗證主管部門組織編寫再驗證方案，交驗證委員會，經(jīng)驗證委員會討論批準(zhǔn)后的驗證方案，由驗證主管部門組織實施。驗證主管部門

10、按照項目不同組織不同的驗證小組。,Δ產(chǎn)品、工藝再驗證參加人員Δ 設(shè)備再驗證參加人員Δ 潔凈廠房再驗證參加人員Δ 水系統(tǒng)再驗證參加人員Δ 包裝材料再驗證參加人員驗證主管部門按照批準(zhǔn)的驗證方 案組織驗證小組進(jìn)行驗證工作Δ 組織有關(guān)部門對驗證小組人員進(jìn) 行培訓(xùn)Δ 組織協(xié)調(diào)驗證小組開展驗證工作,Δ收集驗證數(shù)據(jù)、資料、信息、記 錄等Δ 組織編寫驗證報告驗證主管部門將驗證報告交驗證委員會批準(zhǔn)驗證主管部門將再驗證的

11、所有文件、記錄、資料、圖片等整理后存檔,再驗證的管理,所有再驗證工作應(yīng)按批準(zhǔn)的工作程序進(jìn)行一份完整的再驗證資料應(yīng)包括如下文件 Δ 驗證計劃 Δ 驗證總計劃 Δ 驗證方案 Δ 驗證報告 Δ驗證記錄 Δ驗證批準(zhǔn)文件（計劃、方案、報告）,Δ 驗證小組成員名單Δ驗證結(jié)論再驗證文件須指定專人整理歸檔,例1：輸液系統(tǒng)驗證總計劃1.引言2.大輸液生產(chǎn)系統(tǒng)概述2.1 公用系統(tǒng)說明2.1.1 空調(diào)系統(tǒng)2.1.2 水系統(tǒng)2.1

12、.3 空氣壓縮系統(tǒng)2.2 大輸液所使用的設(shè)備和需驗證的 方式2.2.1 KJCS-2A型超聲波洗塞機驗證方式為再驗證,2.2.2 XCQ-IV型超聲波洗瓶機驗證方式為再驗證2.2.3 XGI.DME-0.6型機動門滅菌柜驗證方式為再驗證2.2.4 PSM2000水浴滅菌柜驗證方式為再驗證2.2.5 HGS灌裝機驗證方式為前驗證2.2.6 氮氣系統(tǒng)為前驗證。2.3 輸液生產(chǎn)線認(rèn)證品種復(fù)方甘草酸 單銨注射液工藝說明。2.3.

13、1 工藝2.3.2 工藝流程見工藝驗證方案,3.驗證職責(zé)3.1驗證委員會職責(zé)3.2驗證小組職責(zé)4.驗證所采用的文件及可接受的標(biāo)準(zhǔn)4.1空氣凈化系統(tǒng)4.2水系統(tǒng)4.3壓縮空氣系統(tǒng)4.4大輸液生產(chǎn)設(shè)備 5.驗證原則要求5.1再驗證可以參照前驗證的數(shù)據(jù)5.2驗證時間按驗證進(jìn)度計劃表規(guī)定的執(zhí)行,6.附錄6.1 附錄（一）《復(fù)方甘草酸單銨注射液工藝流程圖》6.2 附錄（二）驗證時間進(jìn)度計6.3 附錄（三）大輸液生產(chǎn)車間

14、平 面圖6.4 附錄（四）空調(diào)系統(tǒng)圖6.5 附錄（五）水系統(tǒng)工藝流程圖6.6 附錄（六）壓縮空氣系統(tǒng)圖,例2：PSM2000水浴滅菌器再驗證方案 概述驗證目的驗證職責(zé)1..驗證小組組長職責(zé)2.驗證小組成員及其職責(zé)2.1 驗證小組成員姓名和所在部門2.2 驗證小組成員職責(zé)滅菌操作基本步驟驗證依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)及采用的文件培訓(xùn),驗證內(nèi)容1.設(shè)備運行確認(rèn) 2.設(shè)備性能確認(rèn)2.1 空載熱分布試驗2.1.1 儀表校正

15、2.1.2 測試過程2.1.2.1 探頭擺放方式和位置圖2.1.2.2 水浴滅菌器連續(xù)運行三次2.1.2.3 合格標(biāo)準(zhǔn)：確定出腔室內(nèi)可能存在的冷點。2.1.3 結(jié)果分析及評價,2.2 滿載熱分布、熱穿透、生物指示劑試驗2.2.1 儀表校正 2.2.2 滅菌器內(nèi)裝載的物品類型：100ml瓶裝復(fù)方甘草酸單銨注射液滿載和五支生物指示劑。 2.2.3 滿載熱分布、熱穿透、生物指示劑試驗程序2.2.3.1 探頭擺放方式和位置2

16、.2.3.2 生物指示劑放置位置2.2.3.3 開啟滅菌器，連續(xù)運行三次，以檢查其重現(xiàn)性。,2.2.3.4 運行結(jié)果2.2.3.5 合格標(biāo)準(zhǔn)：a.最高溫差和最低溫差均不大于2.5℃b.所有點F0值均應(yīng)大于8c.所有生物指示劑均應(yīng)滅死2.2.4 結(jié)果分析及評價2.3 驗證結(jié)果及評價3.確定再驗證周期,例3： 工藝用水系統(tǒng)再驗證方案,概述再驗證目的再驗證范圍 再驗證職責(zé)1 再驗證小組組長職責(zé)2 再驗證小組成員及其

17、職責(zé)3 培訓(xùn)驗證內(nèi)容1.儀器儀表校驗2.制水崗位操作基本步驟,3.水系統(tǒng)運行確認(rèn)3.1 水系統(tǒng)運行確認(rèn)所需文件資料3.2水系統(tǒng)運行操作參數(shù)的確認(rèn)3.3工藝用水水質(zhì)的預(yù)先檢測分析3.4水系統(tǒng)運行結(jié)果確認(rèn)4.水系統(tǒng)性能確認(rèn)4.1水系統(tǒng)性能確認(rèn)所需文件資料4.2純化水和注射用水合格標(biāo)準(zhǔn)4.3性能確認(rèn)監(jiān)控周期4.4取樣點和取樣頻率4.5檢測方法,4.6異常情況處理4.7日常監(jiān)測4.7.1取樣頻率4.7.2 測試