黃燕萍新過敏性紫癜研究進(jìn)展

1、小兒過敏性紫癜研究進(jìn)展,西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科黃燕萍,兒科教授，主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師 陜西省醫(yī)學(xué)會兒童保健學(xué)分會 副主任委員 陜西省醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會 常委 陜西省保健協(xié)會小兒生長發(fā)育及出生缺陷防治專業(yè)委員會常委 《中國婦幼健康研究》雜志 編 委 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 教學(xué)部 部長 學(xué)生辦公室 主任,概

2、述,,,,多病因引起的以小血管炎癥為主要病變的系統(tǒng)性血管炎,可累及皮膚、胃腸道、關(guān)節(jié)、腎臟等多個系統(tǒng),好發(fā)于3 ～ l0歲兒童,發(fā)病率：英國13 ～ 20/10萬 男孩>女孩 1.4 ～ 2:1,病因和發(fā)病機(jī)制,,,,,,,,,,,,,,,,,藥 物,食物,微生物蟲咬疫苗,,形成免疫復(fù)合物，引起廣泛的毛細(xì)血管炎嚴(yán)重時可發(fā)生壞死性小動脈炎,,,,,吸入接觸,,,,遺 傳人類白細(xì)胞抗原HLA

3、家族性地中?；?免疫異常,環(huán) 境,,發(fā)病,各種刺激因子激活具有遺傳易感性患兒機(jī)體產(chǎn)生B細(xì)胞克隆擴(kuò)增，引發(fā)異常免疫反應(yīng)導(dǎo)致系統(tǒng)性血管炎,,,,,,,,發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展,T 細(xì)胞功能紊亂CD4/CD8 Th1 /Th2 失衡Th2優(yōu)勢 IgE,內(nèi)皮素-1 收縮血管血管內(nèi)皮生長因子胰島素樣生長因子-1,IgA B7-H1表達(dá)補(bǔ)體,Toll-like受體基質(zhì)金屬蛋白酶,,,,,,,,,不同程度的高凝狀態(tài)毛細(xì)血管炎性反應(yīng)

4、高Ig 血癥血小板數(shù)量或功能異常,,,病 理,,,以毛細(xì)血管炎為主,可波及靜脈和小動脈血管壁可見膠原纖維腫脹和壞死；,,,周圍有散在核碎片,間質(zhì)水腫漿液性滲出紅細(xì)胞滲出內(nèi)皮細(xì)胞腫脹,,,血栓形成,病變累及皮膚、腎臟、關(guān)節(jié)及胃腸道少數(shù)涉及心、肺等臟器在皮膚和腎臟,中性粒細(xì)胞浸潤,皮膚和腎臟,白細(xì)胞碎裂性小血管炎,,,,以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積,臨床表現(xiàn),病前1-3周常有上感史急性起病皮膚紫癜腹痛關(guān)節(jié)炎腎臟,下

5、肢可見紫紅色斑丘疹,臨床表現(xiàn),皮膚紫癜 病程中反復(fù)出現(xiàn)皮膚紫癜為本病特征 四肢及臀部、對稱分布、伸側(cè)較多、分批出現(xiàn)，面部及軀干較少初起呈紫紅色斑丘疹，高出皮面，繼而呈棕褐色而消退可伴有蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫 重癥患兒紫癜可融合成大皰伴出血性壞死,,消化道癥狀,14 % ～36 %的病例胃腸道癥狀發(fā)生在皮疹出現(xiàn)之前半數(shù)以上

6、患兒出現(xiàn)反復(fù)的陣發(fā) 性臍周或下腹部 腹痛可伴嘔吐，但嘔血少見部分患兒有黑便或血便、 腹瀉或便秘偶見并發(fā)腸套疊、腸梗 阻或腸穿孔,關(guān)節(jié)癥狀,發(fā)生率69. 2 %～74. 0 %不等,約15 %關(guān)節(jié)痛可出現(xiàn)在典型皮膚紫癜前1 ～2 周出現(xiàn)膝、踝、肘、腕等大關(guān)節(jié)腫痛，呈單發(fā)或多發(fā)，活動受限關(guān)節(jié)腔常有積液，關(guān)節(jié)癥狀消失較快亦可在數(shù)月內(nèi)消失，不留后遺癥,腎臟癥狀,發(fā)生率 20 %～80 %腎臟：30% ～ 60%

7、患兒，常在病程1-8周內(nèi)出現(xiàn)，癥狀輕重不一（85% 1月內(nèi)，97% 6月內(nèi)）血尿和/或蛋白尿和管型血壓增高及浮腫，少數(shù)呈腎病綜合征表現(xiàn)，偶為急性腎功能衰竭大部分能完全恢復(fù)約6%的患兒發(fā)展為慢性腎炎，尿毒癥,紫癜性腎炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素,1、起病年齡大于8歲，2、腹痛(嚴(yán)重腹痛需藥物治療和或肉眼血便)，3、紫癜反復(fù)次數(shù)（指間隔1月以上無任何癥狀后又出現(xiàn)皮疹復(fù)發(fā)） 有以上2個危險(xiǎn)因素63%發(fā)展為紫癜性腎炎，有3個危險(xiǎn)因素87

8、%發(fā)展為紫癜性腎炎。,循環(huán)系統(tǒng)損害,心臟損害心臟受累多發(fā)生在病程的急性期診斷標(biāo)準(zhǔn)：在患HSP同時出現(xiàn)心電圖異常或/和心肌酶譜異常,可有心包積液,并除外病毒性心肌炎、風(fēng)濕熱、結(jié)節(jié)性多動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及冠心病等疾病。合并心臟受累，部分患兒無癥狀，預(yù)后良好高血壓：常由于腎臟受累；但無腎血管和腎功能改變也可以出現(xiàn)高血壓癥；高血壓與于血栓素A2（TXA2）的異常增高有關(guān),神經(jīng)系統(tǒng)損害,發(fā)病高峰在病程前2周, 3周后少見中樞神經(jīng)系統(tǒng)

9、損害 約30 %～50 %的患者有腦電圖異常 2%～8%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)（癲癇、精神錯亂、 顱內(nèi)出血、共濟(jì)失調(diào)等） 神經(jīng)系統(tǒng)受累多為一過性周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害 Yilmaz等報(bào)道一位11歲的男童并發(fā)嚴(yán)重的兩側(cè)臂叢神經(jīng)病變,給予潑尼松龍和靜脈丙種球蛋白( IV IG)聯(lián)合治療,癥狀沒有改善。,肝損害,肝損害約占 5.7 %～7.3 %肝臟受累可發(fā)生在初期,也可以發(fā)生在恢復(fù)期關(guān)節(jié)型與混合型

10、易累及肝臟發(fā)病隱匿,消化道癥狀輕微,可有肝大、肝區(qū)叩痛、惡心、轉(zhuǎn)氨酶增高,一般無黃疸痛等表現(xiàn)多數(shù)預(yù)后良好個別可發(fā)展為肝硬化,預(yù)后不良,呼吸系統(tǒng)損害,肺部受累罕見多在皮膚紫癜出現(xiàn)后 2～5 d 出現(xiàn)咳嗽、氣急、肺功能受損HSP合并肺受累者預(yù)后差,病死率高20 余篇文獻(xiàn)報(bào)道：30例中9例死亡,其中8例死于彌漫性肺泡出血所致的呼吸衰竭；21例生存患者中, 6例需機(jī)械通氣治療,其 他,偶見角膜炎等還可有鼻出血、牙齦出血、咯血

11、、睪丸出血等,實(shí)驗(yàn)室檢查,血常規(guī)：中性和嗜酸性粒細(xì)胞可增高，血小板正常，出血和凝血時間正常，血塊退縮試驗(yàn)正常部分患兒毛細(xì)血管脆性試驗(yàn)陽性尿常規(guī)可有紅細(xì)胞、蛋白、管型糞隱血試驗(yàn)可呈陽性反應(yīng)血沉正?；蛟隹旒s半數(shù)血清IgA、 IgG可增高。一般第1周內(nèi)血清IgA免疫復(fù)合物存在,第2～3周滴度下降或消失C3、C4及總補(bǔ)體正常,HSP患兒胃鏡檢查特征,有助于早期診斷腹型紫癜略高出黏膜的點(diǎn)狀出血、瘀斑 糜爛、多發(fā)潰瘍伴出血 病變

12、在十二指腸降段出現(xiàn)率最高且最嚴(yán)重組織學(xué)為毛細(xì)血管炎腹部B超 腹部B超有助早期診斷腸套疊其他 ECG、EEG、肺部影像檢查等在有相應(yīng)系統(tǒng)癥狀時可選擇病理檢查 皮疹、粘膜下組織小血管無菌性炎改變并伴IgA沉積； 腎活檢有助于HSPN的診斷,腹型的早期診斷,日本大學(xué)Nishiyama等2008年報(bào)告 Nishiyama R, Nakaji

13、ma N, Ogihara A, et al. Endoscopy images of Schonlein-Henoch purpura. Digestion 2008,7(3-4):236-241.,腎臟受損指標(biāo),腎活檢：是判斷腎臟損害及損害程度的金標(biāo)準(zhǔn),創(chuàng)傷性,費(fèi)用高,難以作為常規(guī)檢測手段腎小球受損指標(biāo)尿微量清蛋白(mAlb) 血β2 微球蛋白(β2-MG) 尿轉(zhuǎn)鐵蛋白( TRF) 尿IgG、IgA 腎小管受損指

14、標(biāo)尿β2-MG 、α1 微球蛋白(α1-MG) 視黃醇結(jié)合蛋白(RBP) 、NA G:,,,,,診斷標(biāo)準(zhǔn)（國內(nèi)）,診斷：根據(jù)典型皮疹伴或不伴腹部、關(guān)節(jié)或 腎臟受累等（任一或多項(xiàng)）表現(xiàn)分型：單純皮膚型：典型皮疹 腹型： 典型皮疹+消化道癥狀 關(guān)節(jié)型： 典型皮疹+關(guān)節(jié)癥狀 腎型： 典型皮疹+腎損害 混合型：皮疹+兩個及以上系統(tǒng)損害癥狀,1990年A

15、CR標(biāo)準(zhǔn),可觸性紫癜發(fā)病年齡<20歲急性腹痛組織切片顯示小靜脈和小動脈周圍有中性粒細(xì)胞浸潤 符合2條或以上者可診斷(敏感性為100%，特異性75%) Mills JA, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatolody 1990 criteria for the classification of He

16、noch-Schonlein purpura. Arthritis Rheum 1990, 33(8): 1114-1121.,治 療,本病為自限性，無特效療法一般治療 ：尋找和去除致病因素 避免患兒接觸致敏因素：感染患者、植物、動 物、毛絨類物品、化學(xué)類物品以及新物品。對癥治療 維生素C、蘆丁：改善血管脆性解痙劑：腹痛 (西米替丁、奧美拉唑等)控制飲食、活動,飲食治療,急性期白米飯、白面條

17、、白稀飯 (可加少量鹽及 糖) 等，飲溫開水。有消化道癥狀者應(yīng)暫禁食，待消化道癥狀消失、大便隱血轉(zhuǎn)陰后漸依次添加以上流食、半流食、軟食。腎損害者應(yīng)低鹽飲食禁食蛋白類食物：魚、蝦、肉、蛋、奶、蟹、禁食刺激類食物：生、冷、硬、辣等刺激性食物；暫禁調(diào)料、零食等食物,飲食治療,恢復(fù)期 漸添加蔬菜、水果 增加蔬菜的順序?yàn)椋呵嗖?、黃瓜、土豆、西紅柿、西葫蘆 （暫不增加韭菜和香菜） 增加水果的順序?yàn)椋禾O果、 香蕉、梨、橘子

18、等 （暫不增加草莓、芒果和桃子）兩個月后增加瘦肉和雞蛋，但魚、蝦首次應(yīng)少食為宜。腎損害患者應(yīng)在尿蛋白陰性后才恢復(fù)蛋白飲食。,控制活動量,急性期應(yīng)臥床休息 大量的臨床研究表明，過度勞累也是HSP的一大誘因，休息或減少運(yùn)動能避免血液循環(huán)加速引發(fā)出血癥狀加重，明顯加速過敏性紫癜患者皮疹的消退，降低其復(fù)發(fā)率，對臨床治療有顯著的臨床意義。通常在幾周內(nèi)會得以有效恢復(fù)，建議患者在一年內(nèi)減少運(yùn)動量。,抗過敏、炎癥治療：

19、,抗組胺藥物和鈣劑：蕁麻疹或血管神經(jīng)性水腫H2受體拮抗劑：甲氰米呱10mg/Kg,1-2次/日，7-14天白三烯受體拮抗劑（順爾寧）：已有治療HSPN和HSP的資料報(bào)道復(fù)方甘草酸苷（美能）：抗炎、抑制補(bǔ)體活化、抑制白三烯合成及抑制氫考代謝等作用；,復(fù)方甘草酸苷,非激素，通過阻斷內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素代謝，增強(qiáng)自身抗炎效應(yīng)抑制炎性介質(zhì)途徑：1）直接抑制花生四烯酸代謝途徑的啟動酶——磷脂酶A2 抑制如前列腺素、白三烯、血栓素A2等炎性物

20、質(zhì)的產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應(yīng)；2）抑制炎癥因子TNF的產(chǎn)生；3）抑制NF-kB，即核因子-kB（上調(diào)炎癥因子的表達(dá)）的作用；4）抑制補(bǔ)體活化，增強(qiáng)抗炎作用。不經(jīng)肝臟、腎臟代謝，肝臟負(fù)擔(dān)小，對患兒腎臟功能無影響美能針劑 2ml/kg/d 靜脈滴注，療程2周,治 療,腎上腺皮質(zhì)激素與免疫制劑 腎上腺皮質(zhì)激素: 可迅速緩解腹痛和關(guān)節(jié)痛癥狀 潑尼松: 1-2 mg/(kg.d)，分次口服

21、 癥狀緩解后即可停用 甲強(qiáng)龍沖擊治療 一般推薦強(qiáng)的松1-2mg/Kg，2-4周，需要時可延長至6周。特殊情況下可考慮靜脈輸注氫化可的松或甲基強(qiáng)的松龍 3-5天，病情穩(wěn)定后改為口服。 HSPN治療按有關(guān)指南進(jìn)行。,關(guān)風(fēng)軍、殷蕾等應(yīng)用 Meta 分析方法對國內(nèi)外有關(guān)過敏性紫癜早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素( GC) 預(yù)防腎損害的RCT 進(jìn)行綜合定量分析， 認(rèn)為早期應(yīng)用 GC 有利于減少腎損害的發(fā)生，且GC 對 HSP 患兒腎損害

22、的預(yù)防作用。,血液灌流,根據(jù)相對特異性吸附原理，血液灌流能夠有效清除炎性細(xì)胞因子、免疫介質(zhì)，調(diào)節(jié)并重建免疫平衡。屬于物理性的治療，副作用小，療效確切，結(jié)合藥物治療，優(yōu)勢互補(bǔ)對過敏性紫癜等疾病有良好的效果。每天1次,連續(xù)3-5次,每次治療120-150分鐘,難治性紫癜及紫癜性腎炎,聯(lián)合免疫抑制劑環(huán)磷酰胺等治療 其他：硫唑嘌呤( AZP)、環(huán)孢素 A( CsA)、 霉酚

23、酸酯 ( MMF)、長春新堿( VP)等,,靜脈用免疫球蛋白 沖擊治療抗凝治療: 雙嘧達(dá)莫、丹參酮、肝素制劑（尤其當(dāng)應(yīng)用皮質(zhì)激素時）,血栓形成時可選擇尿激酶等溶栓藥。免疫調(diào)節(jié) 胸腺肽、匹多莫德等中醫(yī)治療 補(bǔ)腎益氣、活血化淤,預(yù) 后,預(yù)后一般良好，部分病例有復(fù)發(fā)傾向少數(shù)重癥患兒可死于腸出血、腸套疊、腸壞死或急性腎功能衰竭起病年齡> 8 歲、紫癜反復(fù)超過1 個月是HSP 易發(fā)生腎臟損害的危險(xiǎn)因素尿蛋白量與

24、腎功能損害程度相平行,可作為預(yù)后不良的標(biāo)志病程長短不一：一般約1-2周至1-2個月，少數(shù)可長達(dá)數(shù)月或一年以上腎臟病變常較遷延，可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。6月后出現(xiàn)腎損害者較少見,提示HSP 患兒至少要隨訪6個月。,Thank You!,紫癜性腎炎的治療策略,臨床分型與病理分級 推薦 可選———————————————————

25、———————————————孤立性血尿或病理I級 隨訪或中藥 雷公藤多甙 孤立性蛋白尿/血尿和蛋 ACEI和（或） 雷公藤多甙；白尿（＜25mg/Kg）或病理IIa ARB中度蛋白尿（25~50mg/Kg，

26、不 ACEI和（或） 雷公藤多甙；或激素+考慮血尿）或病理IIb、IIIa ARB +低劑量激素 CTX沖腎病水平蛋白尿或病理IIIb、IV ACEI和（或）ARB、 激素+硫唑嘌呤或CsA

27、 激素+CTX沖擊 或MMF急進(jìn)性腎炎或病理IV、V 甲潑尼龍沖擊+CTX沖擊 甲潑尼龍聯(lián)合尿激酶沖擊 +肝素+雙密達(dá)莫