藥物生產(chǎn)車間污染、交叉污染、混淆的防控

1、XXX生物科技股份有限公司GMP培訓資料,藥品生產(chǎn)車間污染、交叉污染、混淆、差錯的控制技術中心2017、02、24,目錄,一、概述二、污染、交叉污染、混淆、差錯的定義三、GMP有關交叉污染控制的相關條款介紹四、污染的種類及來源1污染的種類2污染的來源五污染、交叉污染、混淆、差錯預防措施,概述,污染,人為差錯,混淆,交叉污染,2010版GMP第一章“總則”第三條 本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質量控

2、制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合規(guī)定用途和注冊要求的藥品。開宗明義,概述,明確本規(guī)范的基本控制目標是“四防” ，作為規(guī)范各章節(jié)編寫的基礎和靈魂，貫穿藥品生產(chǎn)的全過程，其他條款均圍繞這一規(guī)定設定。 GMP每一條款的的落腳點都是：防污染、 防差錯。防止污染和差錯的關鍵就是完整、認真學習GMP條款，全面理解并實落GMP規(guī)范防止污染和差錯的手段和措施主要包

3、括兩個方面： 一、風險管理 二、過程控制,概述－污染、交叉污染的危害,近幾年由于藥品污染、交叉污染、混淆、差錯發(fā)生了一系列的藥害事件,齊二藥亮菌甲素注射液事件,將工業(yè)原料二甘醇冒充藥用輔料丙二醇——混淆、假藥后果：導致13人死亡部分人腎毒害的慘劇。齊二藥事件讓藥監(jiān)系統(tǒng)倍受指責：為什么2003年通過國家GMP認證的企業(yè)，在管理上還存在彌天漏洞？GMP認證是科學的國際通行的做法，為什么在中國就如此經(jīng)不起檢驗？我們的問題到底

4、出在哪里？,欣弗事件,安徽華源“2006年6月至7月生產(chǎn)的?欣弗?注射液未按批準的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度、縮短滅菌時間、增加滅菌柜裝載量（該藥品按規(guī)定應經(jīng)過105攝氏度、30分鐘的滅菌過程。但?安徽華源?卻擅自將滅菌溫度降低到100攝氏度至104攝氏度不等，將滅菌時間縮短到1到4分鐘不等），影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗，結果表明無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。——差錯 、污染、劣藥后果：全國1

5、6個省區(qū)共報告?欣弗?病例93例，死亡11人，涉及藥品9個批號。,甲氨蝶呤事件,廣西、上海、北京、安徽、河北、河南等地醫(yī)院有關使用“上海華聯(lián)”藥品發(fā)生不良事件的報告，發(fā)生不良事件的藥品已涉及該廠甲氨蝶呤、鹽酸阿糖胞苷兩種注射劑——污染事因：操作人員將硫酸長春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷藥品中，導致了多個批次的藥品被硫酸長春新堿污染后果：造成全國多地區(qū)總計130多位患者，受到嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)和行走功能損害。,刺五加注射液事件

6、,事因：:2008年7月1日，昆明特大暴雨造成庫存的刺五加注射液被雨水浸泡，使藥品受到細菌污染。?完達山藥業(yè)?云南銷售人員張某從公司調(diào)來包裝標簽，更換后繼續(xù)銷售?！?染（流通環(huán)節(jié)）后果：受污染藥品最終導致3死3傷的悲劇,二、污染、交叉污染、混淆、差錯的定義,污染,在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或貨運輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質或異物的不利影響（2010版GM

7、P）從原輔料來料檢查一直到產(chǎn)品使用前的整過時間段的任何環(huán)節(jié)、產(chǎn)品（物料）以任何狀態(tài)存在的情況下都可能出現(xiàn)污染問題；污染包括化學特性物質污染、微生物污染及異物（物理特性）污染；污染的結果是對產(chǎn)品質量造成不利影響，由此給企業(yè)造成損失；污染是指對某一種物質或一批次產(chǎn)品造成的影響，結果可能造成劣藥、甚至假藥,交叉污染,不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染（2010版GMP）交叉污染主要是指在原輔料及產(chǎn)品之間的相互影響；影響環(huán)節(jié)

8、、影響因素與污染相同，但影響的結果是兩種或兩批次以上的物質或產(chǎn)品，結果可能造成劣藥、甚至假藥。,混淆,是指在生產(chǎn)或包裝的過程中一種或一種以上的其他原材料或成品與已標明品名等原料或成品相混，俗稱混藥*************混淆是發(fā)生至少涉及兩種/批及兩種/批以上物料、產(chǎn)品；混淆造成的后果可能是污染，甚至產(chǎn)生劣藥、假藥；,差錯,主要是指錯誤或意外的變化。質量事故中人為差錯占15%左右;產(chǎn)生的原因主要是：**************

9、*差錯是錯誤，不等同于誤差；產(chǎn)生差錯的因素主要有計量器具調(diào)試、計量方式、計數(shù)等計量方面；也有人的因素——人員心理、生理疲勞、精神不夠集中等引起;工作責任心不強;工作能力不夠;培訓不到位差錯造成的直接后果就是產(chǎn)生劣藥。,預防污染、交叉污染的關鍵——人,預防污染、交叉污染的關鍵——人,三、GMP有關交叉污染控制的相關條款,三、GMP有關交叉污染控制的相關條款,第一章第三條：開宗明義——旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及

10、混淆、差錯等風險第三章第四節(jié)：人員衛(wèi)生共9條第二十九條　所有人員都應當接受衛(wèi)生要求的培訓，企業(yè)應當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風險。　　第三十條　人員衛(wèi)生操作規(guī)程應當包括與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝相關的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質量控制區(qū)的人員應當正確理解相關的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應當采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行?！　〉谌粭l　企業(yè)應當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前

11、應當接受健康檢查，以后每年至少進行一次健康檢查?！　〉谌l　企業(yè)應當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。,三、GMP有關交叉污染控制的相關條款,第三十三條　參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質量控制區(qū)，特殊情況確需進入的，應當事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進行指導。　　第三十四條　任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應當按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣

12、潔凈度級別要求相適應。　　第三十五條　進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。　　第三十六條　生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產(chǎn)用物品?！　〉谌邨l　操作人員應當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面。,三、GMP有關交叉污染控制的相關條款,第四章廠房設施原則（38－45條共7條）生產(chǎn)區(qū)（46－56條共11條）倉儲區(qū)（57－62條共5條）質量控制區(qū)（63－67

13、條共5條）輔助區(qū)（68－70條共3條）從環(huán)境的角度強調(diào)降低污染、交叉污染、混淆、差錯的風險,三、GMP有關交叉污染控制的相關條款,第一節(jié)　原　則　　第三十八條　廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。　　第三十九條　應當根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應當能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險。　　第四十條　企業(yè)

14、應當有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦攲λ幤返纳a(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應當合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應當合理。,三、GMP有關交叉污染控制的相關條款,第五章設備共有五節(jié)31條從設備選型、設計確認、維護保養(yǎng)、使用清潔、校準、制藥用水等方面降低污染、交叉污染、混淆、差錯的風險第一節(jié)　原　則第七十一條　設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉

15、污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。第二節(jié)　設計和安裝　　第七十四條　生產(chǎn)設備不得對藥品質量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質。　　第七十五條　應當配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表?！　〉谄呤鶙l　應當選擇適當?shù)那逑础⑶鍧嵲O備，并防止這類設備成為污染源。　　第七十七條　設備所用的

16、潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應當盡可能使用食用級或級別相當?shù)臐櫥瑒?三、GMP有關交叉污染控制的相關條款,第六章物料與產(chǎn)品共有原則、原輔料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品、包裝材料、成品、特殊管理的物料和產(chǎn)品、其它計七節(jié)36條從原輔料購進、接收、儲運、分發(fā)等方面強調(diào)降低污染、交叉污染的風險　第一節(jié)　原　則　　第一百零二條　藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準。藥品上直接印字所用油墨應當符合食用標

17、準要求?！　∵M口原輔料應當符合國家相關的進口管理規(guī)定?！　〉谝话倭闳龡l　應當建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。,三、GMP有關交叉污染控制的相關條款,第九章生產(chǎn)管理這一環(huán)節(jié)是藥品發(fā)生污染、交叉污染、混淆、差錯的高發(fā)地，90%的交叉污染發(fā)生在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，下面重點學習GMP有關生產(chǎn)管理的規(guī)定,生產(chǎn)管理的原則（第184~196條，共13條）防止生產(chǎn)過程中的污染和交

18、叉污染（第197~198條，共2條）生產(chǎn)操作（第199~201條，共3條）包裝操作（第202~216條，共15條）GMP附錄一：無菌藥品共15章81條GMP附錄二：原料藥共11章49條,《生產(chǎn)管理》主要內(nèi)容,三、GMP有關交叉污染控制的相關條款,生產(chǎn)管理（2010年新版）,第184條 所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應當按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關記錄，以確保藥品達到規(guī)定的質量標準，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準的要求。

19、,第九章 生產(chǎn)管理第一節(jié) 原 則,解 讀對藥品生產(chǎn)管理提出總的管理要求，強調(diào)藥品生產(chǎn)工藝的法規(guī)符合性要求。與本規(guī)范第五條、第一百五十二條、第一百八十六條相呼應。,,工藝規(guī)程,操作規(guī)程,質量標準,生產(chǎn)許可,注冊批件,生產(chǎn)記錄,文件管理,,質量管理,,生產(chǎn)管理,,第185條 應當建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應當能夠確保同一批次產(chǎn)品質量和特性的均一性。,,,,,第186條 應當建立編制藥品

20、批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應當編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。,實施要點建立文件：《產(chǎn)品批號編制操作規(guī)程》、《產(chǎn)品生產(chǎn)日期編制操作規(guī)程》產(chǎn)品范圍：中間體（返工、重新加工、回收）、成品（返工、重新加工、回收）,第187條 每批產(chǎn)品應當檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設定的限度。如有差異，必須查明原因，確認無潛在質量風

21、險后，方可按照正常產(chǎn)品處理。,,,物料平衡是質量指標！,正確觀念：,關于物料平衡和收率：,物料平衡的設置，其目的是防止混淆或差錯風險，是質量控制的有效手段；收率也稱成品率，其目的是反映批生產(chǎn)的經(jīng)濟指標；物料平衡和收率的計算差異，在于物料平衡包括了可收集的廢品及生產(chǎn)過程、成品取樣的數(shù)量等，物料平衡可以準確的反映物料的使用情況和去向；收率由于受計算方式、設備裝備水平、生產(chǎn)管理水平、生產(chǎn)作業(yè)方式不同的干擾，難以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的混淆和差錯。,

22、物料平衡的意義：,物料平衡是重要的監(jiān)管手段，是控制產(chǎn)品質量，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的異常的重要手段?？梢杂行У胤乐刮锪?、不合格批、印字包材的流失失控以及混淆。當出現(xiàn)物料平衡超限說明了生產(chǎn)過程出現(xiàn)異常情況，根據(jù)批生產(chǎn)記錄確定超限的工藝區(qū)間。應重點調(diào)查物料數(shù)量的多少，包括供應商供應的數(shù)量、稱量的準確性；生產(chǎn)稱量過程是否有拋灑、殘留、揮發(fā)，是否由于其他產(chǎn)品（批號）混淆等因素,第188條 不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操

23、作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。,解讀強調(diào)了企業(yè)應合理安排生產(chǎn)操作，避免發(fā)生混淆或交叉污染。,,,質量源于設計封閉式、全自動化生產(chǎn)；合理工序流程設計；有效隔離。,,第189條 在生產(chǎn)的每一階段，應當保護產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。,解讀強調(diào)對生產(chǎn)過程中控制微生物污染或其它污染的原則，強調(diào)控制污染的理念?？刂粕a(chǎn)中污染的手段可有環(huán)境控制、采用封閉設備生產(chǎn)、規(guī)范人員操作等。,,,注意事項人員管理：培訓、藥品生產(chǎn)常

24、識、崗位定員、操作規(guī)范、……衛(wèi)生管理：設備設施、容器、器具、環(huán)境、 ……定置管理：物料（固、液、氣、合格、不合格）、衛(wèi)生器具、 ……狀態(tài)標識：清潔、設備、清場、 ……流程設計：可驗證、合理性、 ……,第190條 在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應當采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴散。——防污染防混淆,解讀根據(jù)藥品生產(chǎn)過程中的實際情況，明確了需重點控制的工序，并提出了控制的要求，防止

25、交叉污染。特殊措施在第五十三條、第一百九十七條中均有具體描述。,,,自動,,,Yes,No,,,真空,自動,,,,,Yes,No,真空,密閉或隔離,,,,,Yes,No,密閉或隔離,規(guī)范操作,操作規(guī)程要點：1、實施人員確定2、所借助設施設備3、實施時間4、實施地點5、物料類別,上、卸物料決策樹,第191條 生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設備、必要的操作室應當貼簽標識或以其他方式標明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或

26、物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應當標明生產(chǎn)工序。,解讀采用貼簽標識的好處是防止標識脫落。,,,第192條 容器、設備或設施所用標識應當清晰明了，標識的格式應當經(jīng)企業(yè)相關部門批準。除在標識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標識物的狀態(tài)（如待驗、合格、不合格或已清潔等）。,解讀對標識用顏色區(qū)分的方法，提出標識應參照文件管理的要求控制，標識管理規(guī)范化。,,,實施要點建立文件：《設備狀態(tài)標識操作規(guī)程》、《生產(chǎn)狀態(tài)標識操作規(guī)

27、程》、《物料狀態(tài)標識操作規(guī)程》、《清潔狀態(tài)標識操作規(guī)程》、《質量狀態(tài)標識操作規(guī)程》產(chǎn)品范圍：操作間、主要設備、物料、器具標識案例：,,設備狀態(tài)標識,質量狀態(tài)標識,,,,,已清潔/滅菌日期：有效期：,待清潔/滅菌,,清潔狀態(tài)標識,,合 格,待 檢 驗,,,不 合 格,生產(chǎn)狀態(tài)標識,物料狀態(tài)標識,正面,側面,狀態(tài)牌固定架,,第193條 應當檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其他設備連接，確保連接正確無誤。

28、（防差錯）,解讀根據(jù)管道輸送方式生產(chǎn)的特點，增加防止人為差錯的控制要求。80%的交叉污染、混淆、差錯都發(fā)生在上下工序交接的銜接階段,,,物料交接單生產(chǎn)記錄,《上下工序交接操作規(guī)程》,第194條 每次生產(chǎn)結束后應當進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應當對前次清場情況進行確認。,解讀完善條款對98版規(guī)范第七十三條進行了完善，增加了生產(chǎn)開始階段再次檢查清場情況的要求，防止發(fā)生污染

29、、交叉污染、混淆和差錯。,,清場記錄,清場合格證,本批生產(chǎn)記錄,下批生產(chǎn)記錄,,第195條 應當盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應當按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。,解讀新增條款強調(diào)企業(yè)首先應采取措施避免偏差的發(fā)生。明確生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差也應按偏差處理操作規(guī)程的要求進行處理。,,,正確認識存在偏差不可怕，關鍵是建立有效的偏差管理機制；,發(fā)現(xiàn)問題,分析問題,解決問題,提高質量,,第196條

30、 生產(chǎn)廠房應當僅限于經(jīng)批準的人員進入。,解讀完善條款對98版規(guī)范中第五十三條有關潔凈室（區(qū)）人員限制進入的條款進行了補充，將限制區(qū)域從“潔凈室（區(qū)）”擴大到“生產(chǎn)廠房”強調(diào)從生產(chǎn)管理程序上建立相應的人員限制進入管理要求。,,,常規(guī)做法建立文件：《非生產(chǎn)人員進入生產(chǎn)區(qū)管理規(guī)程》專人控制,先進做法-指紋識別,第二節(jié) 防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染,第197條 生產(chǎn)過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）

31、在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（三）設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應當有壓差控制；（四）應當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染的風險；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應當穿戴該區(qū)域專用的防護服；（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進檢測；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥設

32、備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置；,（九）生產(chǎn)和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應當有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規(guī)定時間內(nèi)完成（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應當規(guī)定貯存期和貯存條件。,解讀完善條款匯總了98版規(guī)范及相關附錄中有關防止生產(chǎn)過中污染和交叉污染的措施，并增加了新的措施，要求企業(yè)務必從生產(chǎn)

33、的各個方面考慮污染和交污染的風險，盡可能加以預防。企業(yè)可根據(jù)實際情況參照條款采用數(shù)種或其它防止污染和交叉污染的措施。,,第198條 應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。,解讀新增條款增加了對污染和交叉污染控制效果的評估要求，促使企業(yè)不斷自我完善。評估的對象可以是：—監(jiān)控程序；—清潔程序的風險評估；—清潔驗證結果；—產(chǎn)品質量回顧分析；—偏差處理的回顧分析等。,,第三節(jié) 生產(chǎn)操作,第199條

34、 生產(chǎn)開始前應當進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結果應當有記錄。 生產(chǎn)操作前，還應當核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。,解讀完善條款對98版規(guī)范第七十條有關生產(chǎn)前檢查要求的條款進行了補充，增加了檢查的項目、對物料或中間產(chǎn)品檢查的要求，并增加了檢查結果的記錄。檢查目的是為了保證物料或中間產(chǎn)品

35、的正確性，防止不正確的物料用于生產(chǎn)。,,第200條 應當進行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。,專家解讀新增條款增加生產(chǎn)過程中控制的要求。,,,實施要點建立文件：《**產(chǎn)品中間控制操作規(guī)程》、《潔凈區(qū)環(huán)境日常監(jiān)測操作規(guī)程》,第201條 每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：操作間編號、產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復核人簽名。清場記錄應當

36、納入批生產(chǎn)記錄。,解讀完善條款對98版GMP第七十三條生產(chǎn)清場的條款進行了完善。清場記錄內(nèi)容增加了“操作間編號”，并使記錄有可追溯性。,,第四節(jié) 包裝操作,第202條 包裝操作規(guī)程應當規(guī)定降低污染和交叉污染 、混淆和差錯風險的措施。,新增條款強調(diào)企業(yè)應重視包裝操作中發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，相關降低風險的措施應有書面規(guī)定。,,第203條 包裝開始前應當進行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機及其他設備已處于清

37、潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關的物料。檢查結果應當有記錄。,專家解讀完善條款對98版規(guī)范第七十條生產(chǎn)前檢查的條款進行細化，根據(jù)包裝操作的特點，提出包裝前需檢查的項目并有檢查結果的記錄的要求。,,,包裝現(xiàn)場管理要點定置明確流水線流程設計禁止產(chǎn)品返回,第204條 包裝操作前，還應當檢查所領用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。,解讀完善要求

38、對98版規(guī)范第七十條生產(chǎn)前檢查條款進行細化，根據(jù)包裝操作的特點，強調(diào)企業(yè)應保證待包裝產(chǎn)品和包裝材料的正確性。,,,建議指定專人產(chǎn)前檢查、包材核對、……嚴格執(zhí)行標簽計數(shù)發(fā)放（件數(shù)、最小包裝單元）,第205條 每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應當有標識標明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。,解讀完善條款對98版規(guī)范第七十條生產(chǎn)前檢查條款進行了完善，根據(jù)包裝操作的特點，提出包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線的標識的管理要求，以防

39、止混淆和差錯。,,生產(chǎn)標識,第206條 有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應當采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。,解讀完善條款98版GMP第七十條的補充，特別強調(diào)有數(shù)條包裝線同時包裝時的風險，要求企業(yè)應采取相應的控制措施。防止污染、交叉污染或混淆的措施可以有： 一隔離。 一其它措施，如： --包裝前產(chǎn)品和物料的檢查； --包裝過程的控制； --狀態(tài)標

40、識； --產(chǎn)品的密閉保護等。,,隔離有效性??！,第207條 待用分裝容器在分裝前應當保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。（防污染）,解讀新增條款強調(diào)對內(nèi)包裝容器在分裝前的保護控制要求，防止污染。,,第208條 產(chǎn)品分裝、封口后應及時貼簽。未能及時貼簽時，應按照相關的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯標簽等差錯。,解讀新增條款突出了未貼簽產(chǎn)品的風險，強調(diào)及時貼簽的重要性。未及時貼簽的，應

41、有防止混淆或貼錯標簽的措施。,,第209條 單獨打印或包裝過程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號或有效期）均應當進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應當增加檢查頻次。,解讀新增條款增加對確保包裝打印信息正確性的要求，糾防止差錯的發(fā)生。特別強調(diào)了手工打印容易發(fā)生差錯，應加強檢查。,,建議專人對三期格式、內(nèi)容正確性復核,第210條 使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽，應當采取專門措施，防止混淆。,解讀新增條款

42、強調(diào)了使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽的風險，提醒企業(yè)要有專門防止混淆的措施。,,,實施注意建立文件：《標簽打印操作規(guī)程》嚴格執(zhí)行定置管理,第211條 應當對電子讀碼機、標簽計數(shù)器或其他類似裝置的功能進行檢查，確保其準確運行。檢查應當有記錄。,解讀新增條款對包裝過程中采用的自動檢測設備提出功能檢查要求，確保其運行的可靠性，從而保證包裝材料的正確性，或防止混淆或差錯，或保證產(chǎn)品包裝的完整性和包裝質量。常見的自動檢測設

43、備： 一電子讀碼機（如印刷包裝材料條形碼或特殊標記的識別） 一標簽計數(shù)器 一標簽缺失檢測 一漏片檢測 一在線稱重檢測 一包裝缺盒檢測樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應當再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染,,第212條 包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應當清晰，不易褪色和擦除。,解讀新增條款增加對包裝材料上印刷或模壓的質量控制要求，確保產(chǎn)品信息的完整性和可追溯性。,,第213條 包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應當至少包

44、括下述內(nèi)容：（一）包裝外觀；（二）包裝是否完整；（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；（四）打印信息是否正確；（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應當再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。,解讀新增條款根據(jù)包裝操作特有的質量風險，明確包裝過程中中間控制 項目及要求。,,實施建立文件：《包裝過程檢查規(guī)程》,,第214條 因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批

45、準。重新包裝應當有詳細記錄。,解讀新增條款針對包裝的實際情況，增加重新包裝的控制要求。強調(diào)企業(yè)不能隨意進行重新包裝，規(guī)范重新包裝。,,,實施建立文件：《重新包裝管理程序》、 《重新包裝異常調(diào)查報告》,第215條 在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應當進行調(diào)查，未得出結論前，成品不得放行。,解讀新增條款物料平衡的目的是為了及時發(fā)現(xiàn)包裝過程中發(fā)生的差錯或混淆。判斷是否為顯著差異可采用趨

46、勢分析或其它適宜的方法。,,,建議建立管理流程：班組早會制、總結會、匯報制、多能工培養(yǎng)；QA觀念轉變：不在于發(fā)現(xiàn)多少問題，而在于從透過看本質；,外企QA工作模式1、偏差處理（10年內(nèi)處理1000件偏差）；2、參與制定公司質量方針；3、企業(yè)文化創(chuàng)新的直接推動者與領航者。 ……,國企QA工作模式1、簽單：生產(chǎn)記錄簽名、開清場合格證；2、與工人玩警察抓小偷的游戲；3、忙于收集不規(guī)范事件，向上級交差。

47、 ……,第216條 包裝結束時，已打印批號的剩余包裝材料應當由專人負責全部計數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應當按照操作規(guī)程執(zhí)行。,解讀新增條款為防止發(fā)生混淆，提出對廢棄包裝材料管理要求。,,質量是設計的??！,,實施建立文件：《已打印批號的剩余包裝材料銷毀程序》、《包裝材料退庫程序》、《包裝材料銷毀記錄》,GMP附錄一:無菌藥品共15章81條GMP附錄二：原料藥共11章49條*********對這

48、兩種藥品的生產(chǎn)進行了具體規(guī)定，此處不作介紹……。GMP其它章節(jié)有關條款大家可閱讀現(xiàn)行版GMP……,三、GMP有關交叉污染控制的相關條款,四、污染的種類及來源,一）、污染的種類二）、污染的來源1、物料污染2、人員污染3、設備污染4、環(huán)境的污染三）、混淆差錯的預防和控制,四、污染的種類及來源,一）、污染的種類：① 塵粒污染：在潔凈廠房內(nèi)，藥品生產(chǎn)、取樣、包裝、儲存或運輸過程中，空氣中不屬于它的那些塵粒進入或沾染原料、半

49、成品（中間體）或成品，包括灰塵污物、棉絨、纖維、頭發(fā)或皮屑等。② 微生物污染：在藥品生產(chǎn)、取樣、包裝、儲存或運輸過程中，具有微生物性質的雜物進入或沾染原料、半成品（中間體）或成品。③ 遺留物污染：在藥品生產(chǎn)過程中，前次生產(chǎn)遺留的、具化學或微生物性質的雜質或外來物質進入或沾染原料、半成品（中間體）或成,四、污染的種類及來源,④ 異物污染：在藥品生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)設備使用的介質泄漏進入或沾染原料、半成品（中間體）或成

50、品。⑤ 交叉污染：在潔凈廠房內(nèi)，在兩種以上藥品同時生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)、取樣、包裝、儲存或運輸時，彼此的組成成分進入或沾染對方原料、半成品（中間體）或成品造成的污染。,二）、污染的來源,二）、污染的來源,二）、污染的來源,1、物料污染藥品生產(chǎn)過程所用原輔料本身的衛(wèi)生狀況直接關系著成品的衛(wèi)生。如果在原輔料已被污染，成品受污染的可能性很大。其次，原輔料的運輸、貯存條件不符合要求，甚至，檢驗取樣、配料過程中操作不當，都會造成原輔料的受

51、到污染。,1、物料污染,物料質量控制應該從物料的購進開始，包括物料買入和入庫，還包括對物料生產(chǎn)企業(yè)的審計、運輸、驗收等控制環(huán)節(jié)。·對物料供應商的資質應進行考核·對物料生產(chǎn)企業(yè)的質量管理體系進行現(xiàn)場考察、審計或認證·對物料供應商的人員、硬件、軟件和工作現(xiàn)場進行檢查,1、物料污染,A、物料的存儲 1、貨位的規(guī)劃：必須對物料儲存貨位進行科學規(guī)劃，以有效防止藥品在儲存過程中的污染和混淆。 2、物料的存

52、放：只有對物料的物理化學性質有一個充分的了解，才能對其進行科學的存放。（首先確定物料的品種與性質，再確定物料的存放條件） B、物料的養(yǎng)護 1、制定養(yǎng)護方案：預防為主，把出現(xiàn)問題的可能控制在最低限度。 2、制定養(yǎng)護措施：避光措施、保溫和降溫措施、降濕和升濕措施、防鼠防蟲措施、防火措施。 3、儲存質量的檢查：定期檢查、不定期檢查。 4、養(yǎng)護檔案的建立,1、物料污染,A、物料的發(fā)放1、物料發(fā)放的原則：三查六對原則、四先出

53、原則、按批號發(fā)貨的原則。 2、物料發(fā)放的管理：配料應在具有一定潔凈度的配料室中進行，集中存放，做好標識。物料發(fā)放前后都應該做好記錄。 B、物料的使用 1、物料在生產(chǎn)產(chǎn)所的存放 2、物料平衡的控制 3、物料與產(chǎn)品的返工、重新加工與回收 4、不合格物料和產(chǎn)品與退貨產(chǎn)品,1、物料污染,包裝材料對藥品質量的影響是巨大的。包裝材料在正常情況下能夠起到保護藥品的作用，但如材質選用不當，或受到污染，那么包裝不但不能起到保護藥品的作用，反而

54、對藥品造成污染，嚴重影響藥品質量。,2、人員污染,2、人員污染,人體表面潔凈控制a、養(yǎng)成個人衛(wèi)生習慣，勤洗澡、理發(fā)、洗手、剪指甲，保持清潔。b、避免體表有傷口，患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)c、進入潔凈區(qū)的生產(chǎn)人員不得化妝和佩戴飾品d、參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)去和質量控制區(qū),2、人員污染,生產(chǎn)服飾潔凈控制a、工作服及其質量應當與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應，其款式和穿著方式

55、應當能夠滿足保護產(chǎn)品和人員的要求b、不同潔凈度級別使用的工作服應分別清洗、整理、必要時消毒和滅菌，工作服洗滌、滅菌時不應帶附加的顆粒物質，制定工作服清洗周期。c、個人外衣不得戴入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室,2、人員污染,操作衛(wèi)生潔凈控制a、操作人員避免直接裸手接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面b、進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩戴飾品，生產(chǎn)區(qū)、存儲區(qū)應禁止吸煙和飲食、禁止存放食品、飲料和香煙等非生產(chǎn)用物品c、不大聲

56、喧嘩、盡量不說話、肢體不做大幅度動作（不得在潔凈室內(nèi)跑動）4、嚴格按規(guī)定程序、限定人數(shù)進入潔凈廠房,3、設備污染,3、設備污染,3、設備污染,3、設備污染,4、環(huán)境污染,三）、混淆差錯的預防和控制,混淆：是指一種或一種以上的其他原材料或成品與已標明品名的原材料或成品想混。混淆的特點是“相似相混”，混淆產(chǎn)生的原因主要有以下幾方面：廠房、設備、物料、人員、制度。,三）、混淆差錯的預防和控制,三）、混淆差錯的預防和控制,產(chǎn)生混淆、差錯的原因

57、① 廠房：生產(chǎn)區(qū)域擁擠，同一區(qū)域安排不同規(guī)格、品種、批號的藥品同時生產(chǎn)；區(qū)域物流流向不合理，生產(chǎn)線交叉；生產(chǎn)、儲運、倉儲無保證措施。② 設備：設備、容器無狀態(tài)標志，設備清洗不徹底。③ 材料：原輔料、包材、半成品等無明顯標志，散裝或放在易破損包裝中，印刷包材管理不善。,三）、混淆差錯的預防和控制,產(chǎn)生混淆、差錯的原因④ 人員：未經(jīng)培訓上崗，工作責任性不強，操作隨意，不遵守操作規(guī)程等。⑤ 制度：管理制度不健全，

58、執(zhí)行不力，無復核、統(tǒng)計、監(jiān)督，發(fā)現(xiàn)問題未即時查找原因，尤其是配料、包裝等最容易發(fā)生混淆、差錯的工序。,三）、混淆差錯的預防和控制,物料入庫1.加強操作人員與復核人職責培訓；2.確保標簽附著完好，做好日常的巡檢工作；3.原輔料與包材要按規(guī)定存放，貨架信息的整理；4.倉庫要保持整潔狀態(tài)；,三）、混淆差錯的預防和控制,備料1.加強操作人員與復核人職責培訓；2.確保備料物料標簽附著完好，核對生產(chǎn)指令單與實際物料信息；3

59、.禁止備料過程中帶入其它物品，如果要帶入必須經(jīng)過質量部門同意；4.備料區(qū)域保持清潔；,三）、混淆差錯的預防和控制,物料暫存1.加強操作人員與復核人職責培訓；2.不同批次物料要有足夠的物理距離間隔；3.物料標簽的完整性；4.進出暫存間的臺賬記錄；5.一般情況下暫存間應放置最少批次物料。6.暫存區(qū)域保持清潔；,三）、混淆差錯的預防和控制,投料生產(chǎn)1.加強操作人員與復核人職責培訓；2.生產(chǎn)區(qū)域要保持清潔；3

60、.物料標簽的及時并保持準確性；4.進行投料的物料要與記錄要求一致；5.禁止生產(chǎn)過程中帶入其它物品，如果要帶入必須經(jīng)過質量部門同意。,三）、混淆差錯的預防和控制,中間體暫存1.加強操作人員與復核人職責培訓；2.不同批次中間體要有足夠的物理距離間隔；3.中間體應及時并準確的貼標簽；4.進出暫存間的臺賬記錄；5.一般情況下暫存間應放置最少批次中間體；6.房間要上鎖保管。,三）、混淆差錯的預防和控制,成品生產(chǎn)1.

61、加強操作人員與復核人職責培訓；2.房間清潔要徹底；3.成品標簽（合格證）的及時黏貼并保證其準確性；4.物料（鋁箔、說明書、單盒）信息與批記錄要一致；5.禁止生產(chǎn)過程中帶入其它關物品，如果要帶入必須經(jīng)過質量部門同意；6.樣品從生產(chǎn)區(qū)域取走后不應當再返還，以防產(chǎn)品混淆。,三）、混淆差錯的預防和控制,成品入庫1.加強操作人員與復核人職責培訓；2.不同批次成品要有足夠的物理距離間隔；3.成品標簽的準確性；4.進

62、出的臺賬記錄；5.房間要上鎖保存。,三）、混淆差錯的預防和控制,三）、混淆差錯的預防和控制,三）、混淆差錯的預防和控制,產(chǎn)品標簽信息,三）、混淆差錯的預防和控制,五、污染、交叉污染預防措施,1、防止污染和交叉污染的措施：2010版GMP規(guī)范要求：第九章“生產(chǎn)管理”第二節(jié)“防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染”第一百九十七條 生產(chǎn)過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：㈠ 在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；㈡ 采用階

63、段性生產(chǎn)方式；㈢ 設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應當有壓差控制；㈣ 應當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染的風險； ……,五、污染、交叉污染預防措施,塵粒的預防，對產(chǎn)塵量大的工序可采取以下除塵措施，且潔凈室應為相對負壓：① 機械除塵： 除塵效率低，一般為： 40%-70%但設備結構簡單，投資和運轉費用低。② 洗滌除塵： 除塵效率比機械的高，一般為：80%-95%，缺點是：氣流阻力和用水

64、量大，運轉費用較高。③ 過濾除塵： 除塵效率高，可達99%，操作簡便，維修費用高。濾袋材料采用天然纖維、合成纖維。④ 靜電除塵： 電極以3-6萬伏高壓直流電，除塵效率可達90%-99.9%，投資較大，占地面積較大。,五、污染、交叉污染預防措施,⑤裝載、運送各類物料、中間產(chǎn)品、成品的各類容器都應加蓋并粘貼正確的標識也是預防污染、交叉污染、混淆⑥空氣的凈化、潔凈室潔凈度的控制也是為了污染、交叉污染⑦工藝用水的凈化也是控制和預防

65、污染、交叉污染⑧設備、器具的清洗、干燥也是預防污染、交叉污染⑨生產(chǎn)后的徹底清場也是預防污染、交叉污染、混淆⑩保持環(huán)境衛(wèi)生、個人衛(wèi)生也是預防污染、交叉污染、混淆,五、污染、交叉污染預防措施,2、微生物污染控制措施：● 滅菌和消毒滅菌和消毒是藥品生產(chǎn)過程中去除微生物污染的重要操作方法，也是保證藥品質量重要措施之一。● 滅菌滅菌是指用物理或化學的方法殺滅或去除所有微生物的繁殖體和芽孢或孢子的技術。,● 消毒消毒是指殺滅物體上的

66、微生物的繁殖體，消毒一般采用消毒劑?！?滅菌的方法：① 物理滅菌方法：干熱滅菌、濕熱滅菌、射線滅菌、濾過滅菌、微波滅菌。② 化學滅菌方法：氣體滅菌、藥液滅菌。具體消毒滅菌內(nèi)容詳見消毒滅菌專題 培訓PPT,五、污染、交叉污染預防措施,3、其它防止污染、交叉污染、混淆、差錯的措施 ① 生產(chǎn)批次管理：同一品種的產(chǎn)品不一定是相同的產(chǎn)品，只有相同批號的同一品種的產(chǎn)品才是相同的產(chǎn)品。每個公司都有專門的批次劃分規(guī)程：● 藥品生產(chǎn)日期

67、：● 生產(chǎn)日期根據(jù)起始原料投料日期確定，由一級數(shù)字或字母+數(shù)字組成；● 正常批號：年-月-流水號；,五、污染、交叉污染預防措施,● 重新加工產(chǎn)品批號：在原批號后加一代號；● 混合批號：同一性質和質量的“尾數(shù)”藥品，合并一箱，合箱時應標明全部批號并建立合箱記錄；● 生產(chǎn)部下達生產(chǎn)指令時，同時下達產(chǎn)品批號和生產(chǎn)日期；● 生產(chǎn)批號一經(jīng)給定，任何人無權變動。,五、污染、交叉污染預防措施,② 生產(chǎn)操作管理：● 生產(chǎn)區(qū)域專一：

68、同一生產(chǎn)區(qū)域只能生產(chǎn)同一批號、同一規(guī)格的產(chǎn)品，不同品種、規(guī)格或批號的藥品嚴格禁止?！?生產(chǎn)前檢查：認真檢查設備、器具、容器等是否清潔，是否有前次生產(chǎn)的遺留物品。● 人員控制：嚴控操作人員的行為規(guī)范，防止外來人員有意無意造成的交叉污染、混淆。,五、污染、交叉污染預防措施,● 工序銜接合理：工藝布局合理，傳遞要迅速，以防物料混淆。（據(jù)統(tǒng)計80%的混淆發(fā)生在工序之間的銜接過程中）● 狀態(tài)標志明確：每一生產(chǎn)操作間、每一臺