細胞因子

1、細胞因子（Cytokine,CK）,2,細胞因子的概念,是由免疫細胞和非免疫細胞合成分泌的一類有多種生物活性的小分子多肽或糖蛋白的總稱。 調(diào)節(jié)機體免疫功能；介導炎癥反應；刺激造血干細胞的增殖分化；參與組織修復，促進傷口愈合。,3,按產(chǎn)生細胞 monokine（MK) lymphokine(LK),按 功 能 白細胞介素（IL) 干擾素（IFN) 腫瘤壞死因子（ TNF） 集落刺激因子 （C

2、SF） 趨化因子 生長因子（GF）,細胞因子分類,4,白細胞介素（ interleukin， IL),主要由白細胞產(chǎn)生，介導白細胞和其他細胞間的相互作用。功能：調(diào)節(jié)免疫應答、介導炎癥、刺激造血。目前報道的有30種，歸類的18種。,5,幾種主要的ILs功能,6,7,干擾素（ interferon，IFN）,是由病毒或 IFN誘生劑誘導機體細胞產(chǎn)生的一種多功能高活性的糖蛋白。功能：抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)據(jù)來源及結(jié)

3、構(gòu)不同分： IFN-α白細胞及感染的組織C產(chǎn)生。I類 抗病毒抗腫瘤為主 IFN-β 成纖維細胞產(chǎn)生 I類 抗病毒抗腫瘤為主。 IFN-γ活化T、NK產(chǎn)生。 II類 免疫調(diào)節(jié)為主。,8,I型干擾素的功能,9,II型干擾素的功能,免疫調(diào)節(jié)為主，同時有抗病毒抗腫瘤作用。1）上調(diào)APCMHC-II類分子表達；誘導上皮細胞和內(nèi)皮細胞表達II類分子。2）上調(diào)靶細胞表面I類分子。3）促進CD4+T細胞向Th1分化。4）拮抗

4、IL-4作用，抑制Th2生成。5）激活MΦ、中性粒細胞、NK細胞。6）誘導靶細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白而抗病毒。7）誘導血管內(nèi)皮細胞表達粘附分子，促進吞噬細胞粘附，進而滲出。,10,腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factor， TNF）,按來源結(jié)構(gòu)不同分TNF-α（惡液質(zhì)素）：主要由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生TNF-β（淋巴毒素）： 活化T 、NK產(chǎn)生。作用：殺瘤抑瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗感染、致熱、致炎。,11,TNF的功

5、能,1 殺瘤抑瘤：直接誘導瘤細胞凋亡；活化單核巨噬細胞間接殺瘤；損傷VEC，促進血栓形成，致瘤組織出血缺氧壞死。 2 免疫調(diào)節(jié)：上調(diào)Tc表達I類分子、IL2R、IFN-R，促進Tc功能；上調(diào)巨噬細胞II類分子表達。 3抗感染：阻止病毒早期蛋白合成，抑制病毒復制；刺激肝細胞合成急性期蛋白。 4 致炎：誘導VEC表達AM并使之分泌促炎因子和趨化因子；誘導血液中白細胞表達粘附分子并粘附VEC，促使白細胞滲出。 5 致熱：直接致

6、熱或者刺激單核巨噬細胞釋放IL-1引起發(fā)熱。,12,集落刺激因子（ colony stimulating factor， CSF）,能選擇性刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育階段造血干細胞定向增生分化，形成某一譜系細胞集落的細胞因子。包括 GM-CSF、M-CSF、G-CSF、IL-3、EPO、SCF及TPO 作用 ：（1）刺激多能干細胞和不同發(fā)育階段造血干細胞增殖分化。 （2）促進成熟細胞的功能。,13,14,集落刺激因子

7、的功能,15,趨化因子（ chemokine family）,對白細胞有趨化和激活作用的細胞因子。 按半胱氨酸排列方式不同分： α亞族/CXC ：其受體為CXCR。如 IL8趨化中性粒細胞。 β亞族/CC：受體為CCR。如MCP-1趨化單核細胞。 γ亞族/C：如淋巴細胞趨化因子（LTN)，趨化T、B、NK 。 CX3C ：受體叫CX3CR。如分形素（Fractalkine，F(xiàn)KN)趨化M、T、NK.,16,趨化因

8、子趨化白細胞過程,17,生長因子（ growth factor， GF ）,一類能刺激細胞生長的因子。包括： TGF-β(transforming growth factor-β， 轉(zhuǎn)化生長因子-β) EGF(epithelial growth factor， 表皮生長因子) FGF(fibroblast growth factor， 成纖維細胞生長因子) NGF(

9、nerve growth factor， 神經(jīng)生長因子)； PDGF(platelet-derived growth factor ，血小板源性生長因子) VEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血管內(nèi)皮細胞生長因子)等。,18,TGF-β的功能,多種細胞和腫

10、瘤細胞可分泌非活性的TGF-β，經(jīng)酸或酶作用后顯示活性。其對上皮細胞和神經(jīng)外胚層來源的細胞起抑制作用；對間來源的細胞起刺激作用。 功能： 1 抑制上皮細胞、VEC、T、B增殖；抑制CK和絲裂原誘導的免疫細胞的活化增殖。 2 促進傷口愈合。刺激成纖維細胞、成骨細胞、神經(jīng)細胞、某些癌細胞生長；刺激細胞外基質(zhì)成分生成，利于胚胎發(fā)育和細胞修復。,19,細胞因子受體（CKR）,細胞因子受體多為雙鏈結(jié)構(gòu)，一條鏈為低親合力受體，雙鏈為高親

11、合力受體。 為跨膜蛋白，也有游離形式存在。 細胞因子通過與細胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮作用。,20,分類,按結(jié)構(gòu)分為五個家族，大多CKR屬于造血因子受體超家族。 1 免疫球蛋白超家族（IgSF） 2 Ⅰ型/EPO受體家族 3 Ⅱ型/IFN-R家族 4 Ⅲ型/TNF-R家族 5 趨化因子受體家族 6 可溶性細胞因子受體,21,共用亞單位,Ⅰ型CKR多為多亞單位R，其中一種為結(jié)合亞單位，另一種為信號傳遞亞單位。

12、 CKR共有的相同的信號傳遞亞單位，為共用亞單位。如IL3、5共有β亞單位。,22,可溶性細胞因子受體（sCKR),包括 sIL2R、 sIL4、5、6、7、8R、sIFN-R、 sTNF-R等。作用：1 與相應受體競爭配體，抑制該CK的生物活性。如sIL2R。2 用于某些疾病的診斷及病程發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的監(jiān)測。如sIL2R升高表示移植手術(shù)后發(fā)生了排斥反應。,23,細胞因子的共同特性,理化特性及分泌特點來源和產(chǎn)生特點

13、作用特點抑制性調(diào)節(jié),24,理化特性及分泌特點（1）大多CK是低分子量的多肽或糖蛋白 。 （2）大多以單體形式存在，少數(shù)為雙體或三聚體。如 IL10 IL12雙體。TNF為三聚體。（3）CK是由抗原等刺激細胞分泌的，其分泌是一個短暫自限過程。,25,來源和產(chǎn)生特點 1 多源性 產(chǎn)生細胞有：免疫細胞、非免疫細胞、腫瘤細胞 2 多向性 一種細胞 → 多種細胞因子 一種細胞因子

14、→ 多種細胞,26,作用特點作用方式：自分泌（autocrine）旁分泌（paracrine）內(nèi)分泌（endocrine）非特異性高效性：CK與受體親和力極高，極微量CK與受體結(jié)合，能產(chǎn)生高效能作用。作用強弱：取決于CK局部濃度、靶細胞敏感性和其他CK的影響。網(wǎng)絡性：,27,網(wǎng)絡性多效性：一種CK → 多種作用重疊性：多種CK → 同一作用拮抗性：一種CK抑制另一種CK的作用協(xié)同性：一種CK增強另一種C

15、K的作用相互誘生：如IL2誘生IFN、IL2誘生IL2-R,28,29,細胞因子的拮抗性,30,細胞因子的主要生物學,一 參與和調(diào)節(jié)免疫應答 二 介導炎癥反應三 抗病毒和抗腫瘤 四 刺激造血五 誘導凋亡,31,一 參與和調(diào)節(jié)免疫應答,此類CK主要由活化T cell分泌。調(diào)節(jié)淋巴細胞的激活、增殖分化及發(fā)揮效應。 1 活化：IFN-γ、TNF→APC表達MHC-Ⅱ →促進CD4+活化。 2 增殖分化 3 效

16、應階段： IFN-γ激活Mo-MΦ，增強NK毒性，促使CTL成熟等。 IL2 增強NK的毒性；刺激CTL增殖分化并殺滅微生物。 IL4、IL5 →嗜酸性粒細胞分化→殺滅蠕蟲。,32,二 介導炎癥反應,包括 促炎細胞因子（TNF-α、IL1 、IL-6）和趨化因子。1 局部炎癥反應2 發(fā)熱：TNF-α、IL1 、IL-6均為內(nèi)源性致熱源。3 急性期反應：感染早期促炎因子能刺激骨髓干細胞增殖釋放大量白細胞入血；刺激肝

17、細胞分泌急性期蛋白，激活補體而溶菌殺菌。,33,34,三 抗病毒和抗腫瘤,此類CK主要由單核-MΦ分泌。1 直接抗病毒或抗腫瘤作用 I類IFN 可誘導正常細胞合成抑制病毒復制的蛋白質(zhì)；TNF刺激瘤細胞凋亡、溶解。2 激活效應細胞產(chǎn)生抗病毒抗腫瘤作用 IFN-γ、TNF、IL-2激活MΦ； IFN-γ上調(diào)靶細胞表達MHC-I分子。 IL-2、IL12 、IFN-γ 激活的NK，促進效應 Tc的生成。 3 某些瘤細胞

18、高表達IL6、M-CSF等，促進瘤細胞生長。,35,四 刺激造血,36,五 誘導凋亡,細胞凋亡（apoptosis） 是一種具有時相性和空間性的細胞自主性死亡過程。參與胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生、腫瘤消退、炎癥反應、正常細胞更新及自身反應性T細胞的清除等。IL-2 → T細胞凋亡IL-4 → IL-2和LPS活化的單核巨噬細胞凋亡。TNF → 腫瘤細胞凋亡IL-2、TNF、IFN-γ→靶細胞表達Fas分子→靶細胞凋亡,37,誘導凋亡

19、,,瘤細胞,38,細胞因子與疾病,細胞因子與疾病的發(fā)生細胞因子與疾病的治療,39,細胞因子與疾病的發(fā)生 1. 參與感染引起的炎癥反應 如: TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 等細胞子。 2. 促進腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移 如：TGF-β、IL-10 、IL-6等細胞因子。 3. 介導免疫性疾病 免疫缺陷：IL-2Rγ鏈基因(X染色體)突變? IL-2、

20、4、7、9及IL-15等細胞因子功能障礙（XSCID) I型超敏反應： 如：IL-4、 IFN-γ等細胞因子。 自身免疫性疾病 ： Th1功能高→IFN-γ、IL-2↑ → 自身細胞表達II類分子→ 自身反應性T細胞活化。 移植排斥反應：如 IL-2、IFN-γ等細胞因子。,40,細胞因子與疾病的治療,治療方式：A. CK補充療法 B. CK阻斷療法,（1）治療炎癥反應 IFN-

21、α：皰疹性角膜炎、乙型肝炎等； IL-10：類風濕性關(guān)節(jié)炎。（2）治療惡性腫瘤 IL-2 ：腎細胞癌、黑色素瘤； IL-6 McAb: MM IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、IFN-γ、TNF-α等(轉(zhuǎn)基因)：多種腫瘤。,（3）治療免疫性疾病 超敏反應 ：INF-γ I型超敏反應 自身免疫病 IFN-β 多發(fā)性硬化癥（MS）

22、 IFN-γ、IL-1抑制劑 TNF-α的McAb 類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA） IL-6 McAb SLE。,（4）治療移植排斥 IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植； 抗IL-2受體γ鏈McAb ：移植排斥 。 （5）治療造血系統(tǒng)疾病 CSFs ：造血功能異常 EPO ： 腎性貧血 M

23、-CSF：白細胞減少,41,謝謝！,42,CK調(diào)節(jié)免疫應答的增殖分化階段,IL2 → T分泌→ T生長 IL4 → T分泌→ B生長 IL3+IL4 →協(xié)同刺激肥大細胞增生 IL5 →嗜酸性粒細胞增生 IL12 → CD4+ → TH1 IL4 → CD4+ → TH2 IL4 Ig E IFN-

24、γ → B細胞類別轉(zhuǎn)換→產(chǎn)生 IgG2 TGF-β IgA,,,43,44,45,IL4誘導B細胞分化,,46,局部炎癥反應,起始階段： 促炎因子與其他炎性介質(zhì)一起刺激血管內(nèi)皮細胞表達選擇素 →白細胞黏附，表達IL-8R。 滲出階段： IL-8R與VEC上膜型IL8結(jié)合→VEC表達ICAM-1,白細胞表達LFA-1上調(diào)活化 →白細胞穩(wěn)定粘附。 促炎因子誘