細(xì)胞癌變與腫瘤形成

1、單克隆起源學(xué)說(shuō),致癌因子引起體細(xì)胞基因突變，使正常體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為前癌細(xì)胞，然后在一些促癌因素作用下，發(fā)展成為腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞是由單個(gè)突變細(xì)胞增殖而成的，也就是說(shuō)腫瘤是突變細(xì)胞的單克隆增殖細(xì)胞群。,抑癌基因,RB基因P53基因WT1基因MTS1基因P15基因NF1基因NF2基因P21基因,P27基因BRCA1和BRCA2基因DCC基因APC基因P73基因NM23基因VHL基因,HH/WNT通路,HH基因:組織結(jié)構(gòu)

2、形態(tài)的形成WNT基因:誘導(dǎo)形成新的胚胎軸.HH/WNT通路在胚胎發(fā)育中指導(dǎo)胚胎生長(zhǎng)和成形.該通路中基因信號(hào)缺失與多種發(fā)育缺陷和畸形有關(guān),比如上皮組織腫瘤.,WNT/β-CATENIN通路,正常:WNT與細(xì)胞膜上Frizzled家族受體結(jié)合→GSK-3β(糖原合成酶激酶-3β) 磷酸化→β-CATENIN降解異常: β-CATENIN在胞漿堆積到一定濃度,進(jìn)入胞核→下游基因(如C-MYC)轉(zhuǎn)錄→細(xì)胞增殖,腫瘤形成 與甲狀腺腫瘤形

3、成有關(guān),PTK/Ras/MAPK通路,配體為生長(zhǎng)因子受體聚合為寡聚體自身磷酸化，構(gòu)象變化通過(guò)接合蛋白（含SH2結(jié)構(gòu)域）Grb2和Sos 激活RasRas引起MAPKKK-MAPKK-MAPK級(jí)聯(lián)激活最終激活轉(zhuǎn)錄因子: cMyc, cJun, cFos (轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到基因啟動(dòng)子，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄出促增殖蛋白質(zhì)。）,,NF-κB信號(hào)通路,NF-κB是一種廣泛表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子,參與多種基因的表達(dá)和調(diào)控.它是細(xì)胞激活的標(biāo)志之一.,NF-

4、κB蛋白是由兩種REL家族蛋白構(gòu)成的二聚體,,NF-κB的抑制子蛋白有三種異構(gòu)體,其中IκBa為強(qiáng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子,可使NF-κB應(yīng)答快速關(guān)閉,而IκBβ和IκBε 功能是穩(wěn)定NF-κB對(duì)長(zhǎng)期刺激的應(yīng)答.在靜息細(xì)胞中,NF-κB二聚體與其抑制蛋白IκB結(jié)合而分散在細(xì)胞質(zhì)內(nèi);當(dāng)NF-κB激活后,它與IκB分離并進(jìn)入細(xì)胞核,與DNA模板上的特異蛋白結(jié)合,誘導(dǎo)mRNA產(chǎn)生,最后轉(zhuǎn)錄,產(chǎn)生和釋放各種細(xì)胞因子.,,抑制凋亡NF-κB激活抗凋亡基

5、因的表達(dá), 阻斷CASPASE-8的活性,抑制細(xì)胞的凋亡.NF-κB減弱基因毒性抗癌藥和電離輻射對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡作用,誘導(dǎo)腫瘤耐藥.NF-κB通過(guò)阻止染色體重排或DNA損傷后的細(xì)胞死亡,在腫瘤形成過(guò)程中起重要抗凋亡作用.,,促進(jìn)轉(zhuǎn)移和血管形成NF-κB通過(guò)誘導(dǎo)VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)和IL-8等趨化因子的生成,參與血管形成,促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移.NF-κB通過(guò)促進(jìn)MMPs的轉(zhuǎn)錄,使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)破壞,從而促進(jìn)腫瘤向周?chē)M織侵襲

6、.,TGF-β信號(hào)通路,TGF-β是細(xì)胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子,參與細(xì)胞的增殖,分化,識(shí)別和細(xì)胞凋亡. TGF-β信號(hào)通路的改變與腫瘤的發(fā)生和演進(jìn)密切相關(guān).腫瘤細(xì)胞能夠逃逸TGF-β/SMADs信號(hào)誘導(dǎo)的細(xì)胞周期捕獲和凋亡.,,TGF-β/SMADs信號(hào)在腫瘤發(fā)生中具有雙重功能,在腫瘤發(fā)生的起始階段充當(dāng)腫瘤抑制因子,而在腫瘤發(fā)生的后期促進(jìn)腫瘤的演進(jìn).,,在腫瘤細(xì)胞中TGF-β表達(dá)量高,通過(guò)刺激血管發(fā)生和它潛在的免疫抑制作用刺激腫瘤的始動(dòng).

7、這些腫瘤細(xì)胞可以選擇性地逃逸信號(hào)誘導(dǎo)的增長(zhǎng)抑制或凋亡反應(yīng).TGF-β對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響是通過(guò)SMADs蛋白自主途徑或通過(guò)干擾SMADs依賴(lài)的途徑介導(dǎo)的.,,TGF-β受體和SMADs功能的失活導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)抗TGF-β誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制和凋亡作用, 不斷增殖并最終形成腫瘤.,RB基因,正常：去磷酸化→活化→抑制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期刺激：磷酸化→失活→細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期→……→ 腫瘤,RB基因位于染色體13q1

8、4，編碼一種核磷蛋白（pRb）.在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中起重要作用。,P53基因,P53基因定位于染色體17p13.1。編碼的正常P53是一種核結(jié)合蛋白。,調(diào)節(jié)周期誘導(dǎo)死亡,HER-2/NEU信號(hào)通路,HER-2/NEU基因編碼的P185neu通過(guò)點(diǎn)突變,擴(kuò)增,過(guò)表達(dá)而活化,其活性是由過(guò)表達(dá)時(shí)組成的同源二聚體化調(diào)節(jié),也可以由配體EGF,NDF和HRG等調(diào)節(jié).,,,HER-2/NEU同源二聚體化→其酪氨酸磷酸化→與GRB2的SH-2結(jié)合→GRB

9、2的SH-3與SOS結(jié)合→SOS補(bǔ)充到膜上→RAS活化→RAS/RAF/MAPK活化→細(xì)胞增殖過(guò)表達(dá)→腫瘤形成,,FAK促進(jìn)轉(zhuǎn)移 FAK通過(guò)使CAS發(fā)生酪氨酸磷酸化,與CRK形成FAK-CAS-CRK復(fù)合物,之后又與DOCK180(調(diào)節(jié)吞噬及轉(zhuǎn)移作用)結(jié)合, DOCK180與其結(jié)合伴侶ELMO形成復(fù)合物→CAS-CRK-DOCK-ELMO通路激活→RAC和它的效應(yīng)分子激活→調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的組裝,細(xì)胞的入侵活性,黏附復(fù)合物的穩(wěn)定性,,F

10、AK通過(guò)使SRC磷酸化,激活相關(guān)的信號(hào)分子來(lái)促進(jìn)對(duì)粘著復(fù)合物的組裝和去組裝, 細(xì)胞骨架的重新組構(gòu)達(dá)到腫瘤的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移.,,FAK促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng) 胞外刺激→FAK的Tyr-397位點(diǎn)磷酸化→SRC活化→ FAK的Tyr-925位點(diǎn)磷酸化→GRB2/SOS的結(jié)合位點(diǎn)形成復(fù)合物→RAS-RAF-MEK-ERK途徑激活→cyclinD1轉(zhuǎn)錄→DNA合成加速/G1期進(jìn)入S期的進(jìn)程加速→腫瘤細(xì)胞增殖,,FAK抑制細(xì)胞凋亡

11、FAK激活P13K和AKT,形成FAK-P13K-AKT復(fù)合物;同時(shí)激活P130cas, 促進(jìn)細(xì)胞的生存,抑制細(xì)胞的死亡.,參考文獻(xiàn),陳竺. 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)(八年制). 人民衛(wèi)生出版社. 2005李甘地．病理學(xué)(七年制)．人民衛(wèi)生出版社．2001湯雪明，陳詩(shī)書(shū). 醫(yī)學(xué)細(xì)胞與分子生物學(xué)(第2版). 科學(xué)出版社. 2004張啟良．新編病理生理學(xué)教程．上?？茖W(xué)技術(shù)出版社．2000施榕．預(yù)防醫(yī)學(xué)．高等教育出版社．2004 Iv