第五章++固體制劑+2

1、第五章 固體制劑-2第一節(jié) 膠囊劑,一、硬膠囊劑的制備,二、軟膠囊劑的制備,三、其他膠囊,四、膠囊劑的質量檢查,五、膠囊劑的包裝和貯存,,,定義分類,膠囊劑（capsules）系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質囊材中的固體制劑。主要供口服用。,硬膠囊軟膠囊（膠丸）緩釋膠囊控釋膠囊腸溶膠囊,,,3、膠囊劑的特點,(1)掩蓋藥物的不良嗅味，提高藥物穩(wěn)定性；(2)藥物起效快，生物利用度高；(3)液態(tài)藥物的固體劑

2、型化；(軟膠囊)(4)可延緩藥物的釋放和定位釋藥；(5)水溶液或稀乙醇藥液、易風化或潮解藥物、易溶性刺激性藥物均不宜制成膠囊劑。,,,膠囊劑示意圖,,硬膠囊的定義硬膠囊劑的生產流程：,,,,原料藥物的制備,,,,,空心膠囊制造,,,藥物分裝,,,,,,,,,泡罩包裝,瓶裝,膠囊拋光,一、硬膠囊劑的制備,硬膠囊（通稱為膠囊）系指采用適宜的制劑技術，將藥物或加適宜輔料制成粉末、顆粒、小片或小丸等充填于空心膠囊中的膠囊劑。,膠囊劑

3、的制備－－硬膠囊劑,1、空膠囊的制備 空膠囊主要材料為明膠，生產中常用B型明膠。生產中常將骨膠與皮膠混合使用，作硬膠囊殼的明膠凍力應在250～350g。,加入甘油、山梨醇作為增塑劑，用量低于5％ 加入2％～3％二氧化鈦作為遮光劑 加入色素作為著色劑 加入0.2％對羥基苯甲酸酯作為防腐劑，也可將其甲酯與丙酯按4：1混合使用 加入少量表面活性劑以利于膠殼成型及光澤 加入瓊脂以增加膠液的凍力，減少其流動性,(1)膠囊殼的原料

4、,①、明膠 明膠是生產膠囊殼的主要原料，是由豬、牛、驢等大型哺乳動物的皮、骨或腱經加工分離出膠原，再水解而得的一種蛋白質。 按膠原的來源不同，明膠有骨膠和皮膠之分；按膠原水解方法不同可分為堿法水解明膠（B型）和酸法水解明膠（A型）。,以骨骼為原料制得的骨明膠，質地堅硬，性脆且透明度差；以豬皮為原料制得的豬皮明膠，富有可塑性，透明度好。 為兼顧囊殼的強度和塑性，采用骨、皮混合膠較為理想。,明膠的理化性質,明膠應為淡黃至黃色，半透

5、明，微帶光澤的粉?；虮∑瑹o臭。 一般商品明膠中含水量不得超過16％；明膠在冷水中不溶解，久浸后吸水膨脹軟化，其重量可增至5～10倍。在40℃熱水中膠溶成溶液，呈膠體狀態(tài)而具有較大的粘性，適宜濃度溶液在冷卻后即凍凝成凝膠。,分子量,明膠的平均分子量約為17500～450000。當明膠分子肽鏈受熱或酶水解時，其分子量降低，粘度、凍力也隨之降低。,荷電性,明膠分子中含有羧基和胺基，所以是既有酸性基團也有堿性基團的兩性化合物 在酸性溶液

6、中以陽離子形式存在；在堿性溶液中則以陰離子存在；在等電點時，帶數量相等的正負電荷。 A型明膠的等電點pH為7～9；B型明膠的等電點pH為4.7～5.2。,粘度,在溶液中明膠長分子鏈容易形成網狀結構，阻斷流動層的進路而破壞正常的流動，因而粘度增加。明膠的量越大，分子的鏈越長，則越有利于形成網狀結構而粘度也越大。若溶液的濃度增加，溫度降低時，這種網狀結構更容易生成，故粘性也隨之增大。,明膠的質量要求,膠囊用明膠必須是清潔、半透明、無臭

7、的淡黃色或黃色微帶光澤的粉粒或薄片，不含有毒雜質，且凍力、粘度、溶解性、水分等性質符合要求。 藥典還規(guī)定：取濃度1.1％（g/g）的明膠溶液10ml，置內徑13mm的試管中，在0℃冰浴下冷凍6小時，取出倒置10秒，應不流下。 明膠所含氯化物一般需在0.1％以下,②明膠代用品,甲基纖維素：將甲基纖維素配成15％～20％溶液可以制成空膠囊。 淀粉：將淀粉在注塑機中加熱熔融后，在高壓下注入模型中成型，冷卻即得淀粉膠囊。,空膠囊的生產工

8、藝包括溶膠→蘸膠(制胚)→干燥→拔殼→切割→整理等六個工序，主要由自動化生產線完成。生產環(huán)境應達10000級，溫度10～25℃，RH35%～45%。,(2)、空膠囊的制備工藝,（3）空膠囊的規(guī)格與質量,空膠囊的規(guī)格由大到小分別為000、00、0、1、2、3、4、5號共八種。其中0－5號最常用。,,,（4）空膠囊的質量要求：,(1)外觀 色澤鮮艷、色度均勻；囊殼光潔、無黑點、無異物、無紋痕；應完整不破、無砂眼汽泡、軟癟變形；切口應平圓滑

9、，無毛缺。 (2)長度和厚度 全囊長度偏差±0.50mm以內，囊帽、囊體的長度偏差分別在0.30mm以內。 囊殼的厚度應均勻, 囊帽與囊體套合時囊殼的距離(間隙，又稱松緊度)應在0.04～0.05mm之間。,,,(3)應無臭、無味。 (4)含水量：應在12%～15%。 (5)脆碎度 應有一定的強度和彈性，輕捏囊帽、囊體切口使成合縫應不破碎。 (6)溶化時限 于37℃水中振搖15分鐘，應全部溶散。 (7)熾灼殘

10、渣 透明空膠囊灰分不得超過2.0%；半透明空膠囊(囊帽或囊體含有二氧化鈦)在3.0%以下；不透明空膠囊(囊帽和囊體均含有二氧化鈦)在5.0%以下。,,,(8)微生物檢查 不得檢出大腸桿菌等致病菌和活螨；雜菌總數在1000個/g以下；真菌總數在100個/g以下。 空膠囊應貯存在密閉的容器中，環(huán)境溫度不宜超過37℃(15～25℃最適宜)，RH不得超過40%(30～40%最適宜)，即陰涼干燥處避光保存?zhèn)溆谩?,2、填充物料的制備、填充與

11、封口,物料的處理 空膠囊大小的選擇 藥物的填充 封口,,,常用設備：全自動膠囊填充機 　　　　　膠囊拋光機 填充和拋光過程,,全自動膠囊填充機,,全自動膠囊填充機（工作部件）,,,全自動膠囊填充機,膠囊拋光機,,二、軟膠囊的制備,軟膠囊的定義成套的生產設備,系將一定量的液體藥物直接包封，或將固體藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制備成溶液、混懸液、乳狀液或半固體，密封于球形或橢

12、圓形的軟質囊材中的膠囊劑。,明膠液溶制設備 藥液配制設備 軟膠囊壓（滴）制設備 軟膠囊干燥設備 回收設備等,,1 、影響軟膠囊成型的因素 (1)囊壁組成的影響：囊壁具有可塑性與彈性是軟膠囊的特點，它由明膠、增塑劑、水三者所構成，其重量比通常是，干明膠-干增塑劑-水=1:（0.4～0.6) :1。 明膠劑與增塑劑的比例對軟膠囊劑的制備及質量有著十分重要的影響。 常用增塑劑與甘油、山梨醇或二者的混合物。,,,(2)藥物性質

13、與液體介質的影響 對蛋白質性質無影響的藥物和附加劑才能填充。 液體藥物若含5%水或為水溶性、揮發(fā)性、小分子有機物能使囊材軟化或溶解、變性，均不宜制成軟膠囊。 液體藥物pH以2.5～7.5為宜，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調整。,,,(3)藥物為混懸液時對膠囊大小的影響： 為求得適宜的軟膠囊大小可用“基質吸附率”(base adsorption)來計算，既1g固體藥物制備的混懸液時所需液體基質的克數，可按下式計算：基質吸附率=基質

14、重量/固體藥物重量 根據基質吸附率，稱取基質與固體藥物，混合勻化，測定其堆密度，便可決定制備一定劑量的混懸液所需模具的大小。,,制備方法,１．滴制法２．壓制法,滴制法是將膠液與油狀藥液兩相通過滴丸機按不同速度滴出，使一定量的明膠液將定量的油狀液包裹后，再滴入另一種不相混溶的液體冷卻劑中，膠液接觸冷卻液后由于表面張力作用形成球形，并逐漸凝固形成膠丸。,連續(xù)不間斷的將兩條帶狀膠片，自兩側向對旋轉，在模具的作用下相互粘合形成膠丸，粘合的

15、同時向其中填充藥液。,,,軟膠囊滴制法生產過程示意圖,,軟膠囊（壓制法）,軟膠囊（壓制工作部件）,定量藥液,明膠帶,自動旋轉軋丸機,,三、其他膠囊 腸溶膠囊系指硬膠囊或軟膠囊是用適宜的腸溶材料制備而成，或用經腸溶材料包衣的顆粒或小丸充填膠囊而制成的膠囊劑。 緩釋膠囊系指在水中或規(guī)定的釋放介質中緩慢地非恒速釋放藥物的膠囊劑。 控釋膠囊系指在水中或規(guī)定的釋放介質中緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物的膠

16、囊劑。,,,四、膠囊劑的包裝和貯存,貯存：除另有規(guī)定外，膠囊劑應密封貯存。 環(huán)境溫度不高于30℃，濕度應適宜。,包裝:通常采用玻璃瓶、塑料瓶、泡罩式和窄條式包裝。,,包裝,,五、膠囊劑的質量檢查,（一）質量檢查除另有規(guī)定外，膠囊劑應進行以下相應檢查。1．外觀2．裝量差異3．崩解時限,裝量差異,崩解時限 在規(guī)定的溶劑中，硬膠囊要求在30分鐘內全部崩解；軟膠囊劑要求在1小時內完全崩解；腸溶膠囊現在鹽酸溶液中檢查2小時

17、再加至人工腸液中，1小時內應全部崩解。 溶出度 凡規(guī)定需要檢查溶出度的膠囊劑可以不必作崩解時限的檢查。,膠囊劑的包裝與貯存,在22～24℃、相對濕度＞60％，膠囊可吸濕、軟化、發(fā)粘和膨脹，并有利于微生物的生長，崩解時限會延長，溶出度也會有較大變化 在溫度＞75℃、相對濕度＞45％時，則變化更快，最后會發(fā)生粘結、熔合或溶化,膠囊劑通常采用玻璃瓶、塑料瓶或泡罩式和窄條形包裝。密閉并置陰涼干燥處貯存，貯存溫度不宜超過25℃、相對

18、濕度不超過45％，也不能過分干燥，否則會因為膠囊中額水分過少而易脆裂。,,例 硝苯地平軟膠囊[處方] 硝苯地平 5g 聚乙二醇400 200g 制成1000個 （每個內含主藥5mg）,（一）概念、特點指固體或液體藥物與基質加熱熔化

19、混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的小丸狀制劑?？煽诜⒖赏庥弥兴幍瓮?、丹參滴丸、蘇冰滴丸,第二節(jié) 滴丸劑和膜劑,特點：1、療效迅速，生物利用度高。原因：藥物在基質中的分散度高，呈分子態(tài)、膠態(tài)或微粉狀結晶，增加了藥物的溶出度和吸收速度。,強的松龍滴丸藥動學參數,強的松龍 滴丸 片劑 （

20、5mg） （10mg） 峰值 ng/ml 118.34 60.86 峰時h 1.32 3.77,特點2、設備簡單，操作方便，生產效率高；3、液體藥物可制成固體制劑，質量穩(wěn)定；4、工藝穩(wěn)定、劑量準確，受熱時間短，可增加穩(wěn)定性；5、可包衣制成控、緩釋制劑；載藥量小，一般丸重小于100mg。,（二）常用基質,滴丸劑所用

21、的基質一般具備類似凝膠的不等溫溶膠與凝膠的互變性，分為兩大類：1. 水溶性基質 常用的有PEG類，如PEG6000、 PEG4000，肥皂類，硬脂酸鈉及甘油明膠等。2. 脂溶性基質 常用的有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲蠟等。,（三）制備方法,1.工藝流程與設備 滴制法是將藥物均勻分散在熔融的基質中，再滴入不相混溶的冷卻液里，冷凝收縮成丸的方法。一般工藝流程：常用的冷卻液有：液體石蠟、植物油、二甲基硅油