國(guó)際藥物研發(fā)與生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制新理念和新技術(shù)---ii--趙忠熙2011.10濟(jì)南

1、國(guó)際藥物研發(fā)與生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制新理念和新技術(shù) - II,趙忠熙“千人計(jì)劃”國(guó)家特聘專家山東大學(xué)藥物制劑與釋藥系統(tǒng)研究中心,2011年藥品標(biāo)準(zhǔn)提高研討會(huì)中國(guó)濟(jì)南， 2011-10-18,2,報(bào)告內(nèi)容,分析方法、雜質(zhì)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥物開發(fā)過程與國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）雜質(zhì)控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制新理念質(zhì)量來自設(shè)計(jì)(QbD) 與設(shè)計(jì)空間 (ICH Q8)材料評(píng)價(jià)與處方前研究過程分析技術(shù)（PAT）,3,質(zhì)控新理念,藥物生產(chǎn)的現(xiàn)狀,4

2、,在很多地方，現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)用比不上其它行業(yè) 雖然能夠達(dá)到一定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但要付出努力和費(fèi)用 雖然生產(chǎn)約占25%的費(fèi)用，主要精力放在開發(fā)，很少?gòu)?qiáng)調(diào)生產(chǎn) 有的產(chǎn)品，不合格率高達(dá)50% 不能預(yù)測(cè)最終產(chǎn)品的放大的影響 不能分析或理解生產(chǎn)失敗的原因 全球范圍內(nèi)，支離破碎,后果,5,產(chǎn)品昂貴的部分原因：生產(chǎn)效率低浪費(fèi)生產(chǎn)時(shí)間需求基于分析等 由于生產(chǎn)原因造成藥品短缺 沒有充分利用現(xiàn)有新技術(shù) 延緩新藥的開發(fā)和使用 需要嚴(yán)密的

3、藥事監(jiān)管,注冊(cè)評(píng)審過程現(xiàn)狀,6,監(jiān)管加強(qiáng) – 評(píng)審所有的改變，增加補(bǔ)助注冊(cè)的數(shù)量 著眼點(diǎn)在化學(xué)，忽略其它領(lǐng)域（像工程） 為改善評(píng)審的需求，實(shí)施了幾個(gè)過程規(guī)則（SUPAC、BACPAC） 推出了幾個(gè)“指導(dǎo)”規(guī)則 所有的標(biāo)準(zhǔn)是內(nèi)部開發(fā)的 付費(fèi)法案（PDUFA）的要求加速了評(píng)審過程 更復(fù)雜的產(chǎn)品與新的劑型 增加了部分應(yīng)急措施： 反恐、禽流感、防偽,現(xiàn)有評(píng)審過程的后果,7,巨大的工作量 人員短缺 需要更多的信息（并不是有用）

4、 僵硬的評(píng)審過程 無法保證一致性 由于需要補(bǔ)充注冊(cè)，制約了藥企的創(chuàng)新 承擔(dān)了所有的產(chǎn)品質(zhì)量的責(zé)任,8,二十一世紀(jì)新理念,Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century – a risk-based approach (9/04) http://www.fda.gov/cder/gmp/gmp2004/GMP_finalreport2004.htmONDQA White Paper on Pha

5、rmaceutical Quality Assessment System (PQAS) http://www.fda.gov/cder/gmp/gmp2004/ondc_reorg.htm,9,理想的狀態(tài)(Janet Woodcock, October 2005),,A maximally efficient, agile, flexible pharmaceutical manufacturing sector that reli

6、ably produces high-quality drug products without extensive regulatory oversight,,A mutual goal of industry, society, and regulator,一個(gè)最有效、敏捷、靈活的藥物生產(chǎn)行業(yè)，在不需要嚴(yán)密的藥事監(jiān)管的情況下，可靠地生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品。,10,FDA的質(zhì)量來自設(shè)計(jì)的新理念,通過產(chǎn)品設(shè)計(jì)來滿足患者的需求工藝設(shè)計(jì)能夠隨時(shí)

7、滿足產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)能透徹解制劑組分和工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響能夠鑒定和控制工藝偏差的關(guān)鍵來源生產(chǎn)過程是連續(xù)監(jiān)測(cè)和更新的，以確保長(zhǎng)期質(zhì)量的穩(wěn)定性,實(shí)行QbD給FDA帶來的好處,11,提高評(píng)審的科學(xué)基礎(chǔ) 促進(jìn)評(píng)審、法規(guī)執(zhí)行、檢查的更有效的融合 改善注冊(cè)過程中的信息交流 提高評(píng)審的質(zhì)量（QMS） 提供更靈活的決策 確保決策的科學(xué)性，而不是依賴經(jīng)驗(yàn) 在決策過程中融入交叉學(xué)科 利用多種資源來解決高風(fēng)險(xiǎn)問題,實(shí)行QbD給藥企帶

8、來的實(shí)惠,12,確保產(chǎn)品的設(shè)計(jì)以及生產(chǎn)過程中較少的問題減少補(bǔ)充注冊(cè)的數(shù)量容許使用新技術(shù)來改善生產(chǎn)，而不需要藥事監(jiān)管降低生產(chǎn)成本 – 更少的浪費(fèi)確保評(píng)審過程中的麻煩，加速評(píng)審提高與FDA交流的效率 – 著眼點(diǎn)在科學(xué)而不是過程容許連續(xù)不斷的產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的改進(jìn)加強(qiáng)了解原料藥與輔料對(duì)生產(chǎn)的影響將生產(chǎn)與臨床在設(shè)計(jì)過程中聯(lián)系起來提供更好的整體制藥模型,機(jī)遇,13,高效、敏捷、靈活的系統(tǒng) 提高生產(chǎn)效率，降低費(fèi)用、項(xiàng)目撤銷、費(fèi)料

9、 為所有的產(chǎn)品建立科學(xué)知識(shí)基礎(chǔ) 更好地與業(yè)界進(jìn)行科學(xué)交流 確保信息一致 融合風(fēng)險(xiǎn)管理方法,挑戰(zhàn),14,需要決定注冊(cè)所需的數(shù)據(jù) 確定全球?qū)嵤┑牟襟E 需要處理舊產(chǎn)品與新產(chǎn)品的之間差別 需要藥事共識(shí)或上市后的管理計(jì)劃 繼續(xù)確保檢查、執(zhí)法和評(píng)審之間的結(jié)合和協(xié)調(diào) 需要內(nèi)外部培訓(xùn)、培訓(xùn)、再培訓(xùn),15,設(shè)計(jì)空間(ICH Q8),定義: 輸入變量（像材料性能）和工藝參數(shù)之間的多維結(jié)合和互動(dòng)被驗(yàn)證能提供產(chǎn)品質(zhì)量保證。在設(shè)計(jì)空間內(nèi)的變動(dòng)不

10、被視為改變。設(shè)計(jì)空間之外的變動(dòng)被認(rèn)為是改變，其過程變化通常需要監(jiān)管部門的批準(zhǔn)?？臻g設(shè)計(jì)是由申請(qǐng)人提出，并需要監(jiān)管部門的評(píng)估和批準(zhǔn),16,藥物開發(fā)現(xiàn)狀與QbD 理念比較,17,,,藥物開發(fā)與產(chǎn)品生命周期,,候選藥物篩選,產(chǎn)品設(shè)計(jì)與開發(fā),工藝設(shè)計(jì)與開發(fā),生產(chǎn)開發(fā),生產(chǎn)批件,繼續(xù)改進(jìn),實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DOE),模型建設(shè)與評(píng)估,工藝設(shè)計(jì)與開發(fā):起始范籌工藝評(píng)價(jià)工藝優(yōu)化工藝耐用,Statistical Tool,制劑設(shè)計(jì)與開發(fā):起

11、始范籌制劑評(píng)價(jià)制劑優(yōu)化,,,,,生產(chǎn)開發(fā)與繼續(xù)改進(jìn):開發(fā)控制系統(tǒng)放大預(yù)測(cè)跟蹤和趨勢(shì)分析,,統(tǒng)計(jì)過程分析,藥物開發(fā)與產(chǎn)品生命周期,,19,工藝術(shù)語,工藝步驟,,材料輸入,,材料輸出(產(chǎn)品或中間體),輸入工藝參數(shù),,20,設(shè)計(jì)空間,第一原理方法結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和對(duì)化學(xué)、物理學(xué)和工程學(xué)方面的機(jī)理了解去模擬和預(yù)測(cè)產(chǎn)品性能統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)(DOEs) 測(cè)定多重參數(shù)和它們的相互作用的有效方法放大關(guān)聯(lián)關(guān)聯(lián)不同批次大小或儀器操

12、作條件的半經(jīng)驗(yàn)方法,21,質(zhì)量來自設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)學(xué),統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在質(zhì)量來自設(shè)計(jì)的方法學(xué)中有著多重功能統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn) (DOEs)模型建立與評(píng)估統(tǒng)計(jì)過程控制取樣計(jì)劃,22,材料表征和處方前研究,質(zhì)量來自設(shè)計(jì)質(zhì)量保證圖,23,具備靈活單元操作混合壓片包衣…,過程控制,輔料達(dá)標(biāo),定量均勻度雜質(zhì)金屬溶劑殘留水分溶出,產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn),原料藥達(dá)標(biāo),如果失敗, 了解和解決根源問題,確證質(zhì)量總是達(dá)標(biāo),,,,重要的材料性能,24,工業(yè)處方

13、前研究,25,藥物開發(fā)中的處方前研究,26,表征重點(diǎn),27,通常表征工作表,28,80年代的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā),29,30,90年代的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā),最新進(jìn)展,31,Biopharmaceutics Classification System BCS (Amidon et al, 1995) Human Genome Project Completion (2003) Better understanding of Drug Trans

14、porters and Metabolizing Enzymes- availability of in vitro systems Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System BDDCS (Benet et al, 2006),生物等效性與生物利用度,32,BCS是什么? 滲透性與溶解度的分類,33,近端人類胃腸道模擬液汁,Pharm. Res. 2008, 25(

15、7), pp.1663-76,35,90年代以后的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā),現(xiàn)代處方前研究方法,36,有機(jī)固體的不同形態(tài),37,綜合藥劑學(xué)研究,38,聯(lián)合處方前研究、生物藥劑學(xué)、藥物分析 – 團(tuán)隊(duì)作戰(zhàn)時(shí)刻考慮到藥物開發(fā)時(shí)間表努力達(dá)到一個(gè)不斷學(xué)習(xí)的境界，及時(shí)通報(bào)以下中期藥劑學(xué)研究報(bào)告– 固態(tài)表征– 液態(tài)表征– 穩(wěn)定性考察– 吸收評(píng)價(jià),重新確定的處方前研究,39,處方前研究 – 未來的展望,40,將小分子藥物的知識(shí)擴(kuò)展到大分子和生物制劑

16、– 決策圖建立新技術(shù)/釋藥系統(tǒng)尋求更新、更強(qiáng)大的表征技術(shù)創(chuàng)造高通量和超高通量藥物發(fā)現(xiàn)程序,41,質(zhì)控新技術(shù),過程分析技術(shù)（PAT）– 指導(dǎo)規(guī)則,42,PAT在QbD中所扮演的角色,43,設(shè)計(jì)空間中的材料屬性和工藝參數(shù),44,設(shè)計(jì)空間的建立,45,工藝開發(fā)中的PAT工具,46,生產(chǎn)過程中的PAT工具,47,中間過程分析取代最終產(chǎn)品測(cè)試,48,某些最終產(chǎn)品分析或替代測(cè)試的選擇,49,利用PAT進(jìn)行實(shí)時(shí)產(chǎn)品放行,50,小結(jié),51,施行P