藥物化學(xué)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,學(xué)習(xí)小結(jié),重點難點,,外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物大部分作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)，藥物作用于這些神經(jīng)，產(chǎn)生擬似或拮抗作用。 本章將討論膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物和影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物、H1受體拮抗擬劑、局部麻醉藥。,第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,學(xué) 習(xí) 要 求,掌握硫酸阿托品、溴新斯的明、腎上腺素、鹽酸麻黃堿、馬來酸氯苯那敏、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途；熟悉擬腎上腺素藥

2、和腎上腺素受體拮抗劑的分類、組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型；熟悉常用影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物、影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物、組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)特點、作用特點；熟悉局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系；了解外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物的發(fā)展概況。,學(xué) 習(xí) 要 求,熟練應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的調(diào)劑、制劑、分析檢驗、貯存保管、使用等問題；學(xué)會認識藥物的結(jié)構(gòu)特點及療效之間的關(guān)系。,重點：典型藥物：硫酸阿托品、溴新斯的明、腎上腺

3、素、鹽酸麻黃堿、馬來酸氯苯那敏、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及臨床用途。擬腎上腺素藥和腎上腺素受體拮抗劑的分類、組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型；常用藥物作用特點；局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 。難點：典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點。局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 。,重 點 難 點,授 課 內(nèi) 容,第一節(jié) 影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第二節(jié) 影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三節(jié) 組胺H1受體拮抗劑

4、第四節(jié) 局部麻醉藥,傳出神經(jīng)分類 植物神經(jīng) 膽堿能神經(jīng)解剖 遞質(zhì) 運動神經(jīng) 去甲腎上能神經(jīng),,,第一節(jié) 影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物,植物神經(jīng)分類 交感神經(jīng) 副交感神經(jīng),,傳出神經(jīng)遞質(zhì)

5、和受體,,,,,,,,,NA合成,NA,NA,酪氨酸,NA,NA,,,,,,,,,血中酪氨酸,突觸前細胞,突觸后細胞,,,,,,,α2,β,α1,,,,攝取2,攝取1,,MAO,COMTMAO,,,,NE合成、釋放與滅活,傳出神經(jīng)受體分類及分布,腎上腺素能神經(jīng)興奮的生理功能,,膽堿能神經(jīng)興奮的生理功能,,傳出神經(jīng)藥物作用的原理,直接作用于受體影響遞質(zhì)（1）影響遞質(zhì)生物合成（2）影響遞質(zhì)生物轉(zhuǎn)化（3）影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運與存儲,傳出神

6、經(jīng)藥物分類,擬膽堿藥節(jié)后擬膽堿藥 毒蕈堿、毛果蕓香堿完全擬膽堿藥 乙酰膽堿、新斯的明抗膽堿藥 M-膽堿受體阻斷藥 阿托品、東莨菪堿N-膽堿受體阻斷藥 琥珀酰膽堿、筒箭毒堿,傳出神經(jīng)藥物分類,擬腎上腺素藥α-受體激動劑 去甲腎上腺素、去氧腎上腺素β-受體激動劑 異丙腎上腺素、克倫特羅α、β-受體激動劑 腎上腺素、多巴胺、麻黃堿

7、 抗腎上腺素藥α-受體阻斷劑 酚妥拉明、酚芐明β-受體阻斷劑 普萘洛爾,機體中的膽堿能神經(jīng)興奮時，其末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（acetylcholine， ACh）,它與膽堿受體結(jié)合，使受體興奮，產(chǎn)生一系列生理反應(yīng)。影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，包括擬膽堿藥和抗膽堿藥。,擬膽堿藥（cholinergic drugs）是一類與乙酰膽堿作用相似的藥物。根據(jù)作用機制的不同，臨床使用的擬膽堿藥可分為膽堿受體激動

8、劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑 。膽堿受體激動劑分為M受體激動劑和N受體激動劑?？鼓憠A酯酶藥按其與膽堿酯酶結(jié)合程度不同，分為可逆性抗膽堿酯酶藥和不可逆性抗膽堿酯酶藥。常用藥物有：卡巴膽堿、氯貝膽堿、毛果蕓香堿、溴新斯的明 、溴吡斯的明、芐吡溴銨等 。,一、擬膽堿藥,一、膽堿受體激動劑氯貝膽堿( Bethanechol Chloride),(±)-氯化 N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨S構(gòu)型活性＞R構(gòu)型,發(fā)現(xiàn)

9、,1.乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)，具有十分重要的生理作用.但在胃、血液中易水解對M-受體和N-受體均有作用選擇性、穩(wěn)定性不高，生物利用度低。乙酰膽堿無臨床實用價值。希望得到：性質(zhì)穩(wěn)定，較高選擇性,“五原子規(guī)則 ”,活性隨鏈長度增加而迅速下降􀂃在季銨氮和乙?；┒藲溟g，不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性–（H－C－C－O－C－C－N）,卡巴膽堿：可以口服，且作用強而持久,擬膽堿藥物的構(gòu)效關(guān)系,作用及臨床用途:

10、,氯貝膽堿為M膽堿受體激動劑對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性高，對心血管系統(tǒng)幾乎無影響，且作用時間延長。用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。,毛果蕓香堿　(Pilocarpine),* 又名：匹魯卡品，3S,4R * M-R激動劑: 汗腺、唾液腺分泌↑ 瞳孔縮小, 眼內(nèi)壓↓ * 臨床用其硝酸鹽，用于原發(fā)性青光眼。,毒蕈

11、堿(Muscarine),3個手性碳M-R激動劑,M-R激動劑開發(fā)前景,AD(Alzheimer disease) 阿爾茨海默病認知障礙疾病老年性癡呆: 　　大腦膽堿能神經(jīng)元變性→中樞乙酰膽堿釋放減少→M1受體刺激不足→認知減退選擇性中樞擬膽堿藥是較有前途的藥物之一,（二） 乙酰膽堿酯酶抑制劑:(AChE inhibitors),抗膽堿酯酶藥—間接擬膽堿藥經(jīng)典: 用于重癥肌無力和青光眼非經(jīng)典: 用于抗老年性癡呆,1

12、、可逆性抗膽堿酯酶藥此類藥物能與乙酰膽堿競爭膽堿酯酶的活性中心，使膽堿酯酶暫時失活，但因結(jié)合的并不牢固，經(jīng)過一定時間之后，膽堿酯酶能恢復(fù)活性。第一個可逆性抗膽堿酯酶藥：毒扁豆堿,毒扁豆堿　(Physostigmine）,又名：依色林（Iserine)西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中提取的一種生物堿，是臨床上第一個抗膽堿酯酶藥。曾用于青光眼的治療。因為分子中沒有季銨離子，易透過血腦屏障→中樞擬膽堿作用, 現(xiàn)急診用于中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑.

13、可能對AD有效,溴新斯的明: (Neostigmine Bromide),化學(xué)名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰 基氧基]苯銨,結(jié)構(gòu)特點,,-,發(fā)現(xiàn):,Neostigmine 來自于對毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡化:,-,*芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu),合成更為容易。 *并引入季銨離子*N,N-二甲基氨基甲酸酯取代N-甲基氨基甲酸酯,Neostigmine,溴吡斯的明和芐吡溴銨,溴新斯的明：理化性質(zhì),1、性狀白色結(jié)晶性粉末，無

14、臭，味苦。極易溶于水, 水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，幾乎不溶于乙醚,2、酸堿性本品屬于季銨堿，堿性較強與一元酸可形成穩(wěn)定的鹽。,生物堿的堿性大?。杭句@堿>N-烷雜環(huán)>脂肪胺>芳胺≈N-放雜環(huán)>酰胺基≈吡咯,2、水解性:,堿性下水解( 酯 ),紅色,,,本品為溴化物，與硝酸銀試液反應(yīng)，可生成淡黃色凝乳狀沉淀；此沉淀微溶于氨試液，而不溶于硝酸。,氨水臭味的二甲胺可使紅色石蕊試紙變藍,體內(nèi)代謝:,* 口服劑量

15、 > 注射劑量 ( 口服被破壞) ( 溴新斯的明) (甲硫酸新斯的明)*代謝產(chǎn)物：　　　　　　　　溴化3-羥基苯基三甲銨,作用機制:,需要幾分鐘,臨床用途,溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑。 用于重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留。 大劑量時可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等可用阿托品對抗,2、不可逆的膽堿酯酶抑制劑,通過共價鍵結(jié)合，?；杆膺^程非常緩慢,膽堿酯酶抑制劑若與膽堿酯酶成為不可

16、逆結(jié)合，將在很長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制，如有機磷毒劑，使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常升高，主要表現(xiàn)平滑肌痙攣及腺體分泌亢進、瞳孔縮小、視物模糊、光反應(yīng)消失、面色蒼白、多汗、流涎、惡心、嘔吐、腹瀉、支氣管痙攣、胸悶、呼吸困難，肺水腫。最后導(dǎo)致死亡。除個別作為眼科用藥局部使用外，一般用做殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑。,二、 抗膽堿藥 Anticholinergic Drugs,用于治療因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)阻斷

17、Acetylcholine與膽堿受體的相互作用,抗膽堿藥（anticholinergic drugs）是能抑制乙酰膽堿的生物合成或釋放，或者與膽堿受體結(jié)合，阻止乙酰膽堿同受體的結(jié)合而產(chǎn)生抗膽堿作用的膽堿受體拮抗劑。,按作用部位及對受體亞型的選擇,1、 M膽堿受體拮抗劑2、 N1膽堿受體拮抗劑(神經(jīng)節(jié)阻斷劑)　3、N2膽堿受體拮抗劑(神經(jīng)肌肉阻斷劑),（一）M膽堿受體拮抗劑,可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體:,臨床用于治

18、療消化性潰瘍,散瞳,平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等,抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃液)分泌散大瞳孔加速心律松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用,M膽堿受體拮抗劑按來源分類：,(1) 茄科生物堿類膽堿受體拮抗劑: 　　　 阿托品 (2) 合成M膽堿受體拮抗劑: 　　 溴丙胺太林,1、茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑:,阿托品氫溴酸東莨菪堿 氫溴酸山莨菪堿丁溴東莨菪堿,,硫酸阿托品(Atropine Sulfate

19、),α-(羥甲基) 苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物,結(jié)構(gòu)特點,1、莨菪烷的骨架:莨菪烷(Tropane): 莨菪醇(托品Tropine):3α-OH –莨菪醇3β-OH –偽莨菪醇三個手性碳原子: C1 、 C3 、 C5內(nèi)消旋而無旋光性,2、莨菪酸:,莨菪酸(托品酸,Tropic acid)即 α-羥甲基苯乙酸天然的莨菪酸為S-(-)-

20、構(gòu)型,3、莨菪堿:,S-(-)-莨菪酸與莨菪醇→酯稱為S-(-)-莨菪堿亦稱天仙子胺,4、外消旋體:,Atropine是莨菪堿的外消旋體:莨菪酸在分離過程中極易發(fā)生消旋化抗膽堿活性主要來自S-(-)-莨菪堿，但臨床使用外消旋體,阿托品的來源,提取法和全合成法制備我國主要是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得。,硫酸阿托品：理化性質(zhì),1、性狀： 無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦

21、 極易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿.2、酸堿性： 水溶液呈中性反應(yīng)阿托品堿性較強(叔胺):水溶液可使酚酞呈紅色,3、穩(wěn)定性：,阿托品水解性(酯): pH 3.5~4.0最穩(wěn)定, 弱酸性、中性時較穩(wěn)定 堿性時易水解 → 莨菪醇和消旋莨菪酸不可與堿性藥物(如硼砂)合用硫酸阿托品水溶液100℃下30min下(滅菌)穩(wěn)定,4、特征反應(yīng)：,① Vitali反應(yīng)（ 莨菪酸）,,② 氧化:,③ 叔胺: 顯生

22、物堿顯色反應(yīng)及沉淀反應(yīng)④與氯化汞反應(yīng)，可析出黃色氧化汞沉淀，而堿性弱的東莨菪堿無此反應(yīng)，可用以區(qū)別。,臨床用途,* 對M1、M2均有阻斷,解除平滑肌痙攣 抑制腺體分泌 擴瞳,* 用于胃腸道、腎、膽絞痛; 急性微循環(huán)

23、障礙; 有機磷中毒; 散瞳。,* 副作用: 擴瞳、 腺體分泌↓，心跳↑，興奮、煩躁、驚厥。(中樞興奮),氫溴酸山莨菪堿: (Anisodamine Hydrobromide),α(S)- (羥甲基) 苯乙酸 6β-羥基-1 αH, 5 αH – 8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3 α-辛醇酯氫溴酸鹽,臨床用途:,*阻斷M受體作用與Atropine相似或稍弱，

24、松弛平滑肌、解除血管痙攣、鎮(zhèn)痛?！U瞳、抑制腺體分泌作用弱 * 中樞作用弱　( 6-OH) *臨床用于治療感染性休克、血管性疾病、神經(jīng)痛、平滑肌痙攣,氫溴酸東莨菪堿: (Scopolamine Hydrobromide),,,臨床用途:,* 散瞳、抑制腺體分泌 > 阿托品 興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)。 改善微循環(huán): 擴張毛細血管。 * 臨床用做鎮(zhèn)靜藥，用于

25、全麻醉前給藥、預(yù)防暈動病、震顫麻痹、狂躁性精神病、 有機磷酸酯中毒等,丁溴東莨菪堿: (Scopolamine Butylbromide),臨床用途:,* 季銨堿, 無中樞作用 * 解除平滑肌痙攣 (M作用) 阻斷神經(jīng)節(jié) (N1作用) 阻斷神經(jīng)肌肉接頭 (N2作用) * 對CNS、唾腺、 眼作用 阿托品 *臨床用于胃腸道痙攣， 膽、 腎絞痛。及各

26、種內(nèi)窺檢查的術(shù)前用藥。,莨菪類結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系,1. 氧橋和羥基的存在與否，對藥物的中樞作用 影響大。 2. 中樞作用由強至弱: 東莨菪堿 > 阿托品 > 樟柳堿 > 山莨菪堿 (6,7-環(huán)氧) (無6,7-環(huán)氧 (6,7-環(huán)氧 (6-OH)

27、 無6-OH ) α-OH) 3. 季銨化→無 CNS作用 →用作解痙藥 ( 丁溴東莨菪堿 ),Atopine等茄科生物堿的缺點,由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用中常引起多種不良反應(yīng)。對Atropine 進行結(jié)構(gòu)改造，以尋找選擇性高，作用強，毒性低，具新適應(yīng)癥的新型合成抗膽堿藥。,二.合成M膽堿受體拮抗劑,溴丙胺太林,鹽酸苯海索,鹽

28、酸貝那替嗪,格隆溴銨,溴丙胺太林: (Propantheline Bromide),化學(xué)名：溴化 N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫噸-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙銨又名：普魯苯辛（Probanthine),物理性質(zhì)：白色或類白色結(jié)晶粉末，無臭，味極苦。極易溶解于水、乙醇和氯仿。微有吸濕性。mp.157-164°C（分解）。,占噸酸,,化學(xué)性質(zhì)：本品與氫氧化鈉試液煮沸，水解產(chǎn)生占噸酸鈉；用稀鹽酸中和，析出

29、固體，經(jīng)稀乙醇重結(jié)晶， mp.213-219°C （分解），遇硫酸顯亮黃色活橙黃色，并微有綠色熒光。本品對胃腸道M膽堿受體的選擇性較高，治療量即可明顯抑制胃腸平滑肌，并能不同程度地減少胃液分泌。,作用:,* 季銨堿，無中樞作用。 * 有較強的外周抗M膽堿作用，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用　*用于胃、十二指腸潰瘍的輔助治療；胃、胰腺炎、膽汁排泄障礙。,M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點,M受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)由一定長度的結(jié)構(gòu)單元(如酯基

30、)將一端的正離子基團和另一端的環(huán)狀基團連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。,合成抗膽堿藥的發(fā)展方向,尋找對M受體亞型有選擇性作用的藥物M1受體拮抗劑：哌侖西平和替侖西平，選擇性作用于胃腸道M1受體。,（二） N膽堿受體拮抗劑,N1-R拮抗劑 (神經(jīng)節(jié)阻斷劑): 在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體:穩(wěn)定突觸后膜,阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞呈現(xiàn)降低血壓的作用臨床用于治療重癥高血壓,N2膽堿受體拮抗劑(神經(jīng)肌肉阻斷劑

31、),與骨骼肌運動終板膜上的N2受體結(jié)合:阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用臨床上用做麻醉輔助藥，與全麻藥合用可減少全麻藥用量，在較淺的全身麻醉狀態(tài)下使肌肉松弛，便于手術(shù)。,N2膽堿受體拮抗劑分類,(1) 外周肌松藥: a. 去極化型: 氯琥珀膽堿 b. 非去極化型: 右旋氯筒箭毒堿　c. 去極化和非去極化雙重作用：溴己氨膽堿 (2) 中樞肌松藥: 氯唑沙宗,

32、氯琥珀膽堿 (Suxamethonium Chloride),去極化型肌松藥起效快，易被膽堿酯酶水解，作用時間2min，易于控制。適用于氣管插管術(shù)，緩解破傷風(fēng)的肌肉痙攣。,泮庫溴銨: (Pancuronium Bromide),1,1`-[3α,17β-雙-(乙酰氧基)-5 α -雄甾烷-2β,16β-二基]雙-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物,理化性質(zhì):,白色或近白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末

33、，無臭,味苦，有引濕性易溶于水，能溶于乙醇，氯仿，二氯甲烷，幾乎不溶于乙醚水溶液呈右旋體2~8℃密閉保存,臨床用途:,為第一個甾類 長效非去極化型肌松藥作用強，起效快，持續(xù)時間長為雄甾烷衍生物，無雄激素樣作用大手術(shù)輔助藥的首選藥物,第二節(jié) 影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物,§一. 擬腎上腺素藥 Adrenergic Drugs,全部交感神經(jīng)的節(jié)后纖維都屬于去甲腎上腺素能神經(jīng)，簡稱為“腎上腺素能神經(jīng)”。腎上腺素

34、能神經(jīng)系統(tǒng)藥物： 擬腎上腺素藥 抗腎上腺素藥,腎上腺,早期腎上腺的研究：1895年，證明腎上腺提取物有升壓的作用1899年，將活性成分命名為腎上腺素1946年，證實交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學(xué)遞質(zhì)為去甲腎上腺素,腎上腺左右各一，位于腎的上方，左腎上腺呈半月形，右腎上腺為三角形。兩側(cè)共重10-15克,擬腎上腺素藥：,與腎上腺素受體結(jié)合，激動受體產(chǎn)生腎上腺素樣的作用。這類藥物的作用與興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮效應(yīng)相似

35、，故又稱為擬交感神經(jīng)藥。因其結(jié)構(gòu)中含胺，內(nèi)源性的活性成分又具有兒茶酚（1,2苯二酚）的結(jié)構(gòu)稱為兒茶酚胺或擬交感胺,腎上腺素受體的分類,40年代，根據(jù)它們對不同擬交感胺類（去甲腎上腺素、腎上腺素、異丙腎上腺素工具藥）的敏感性不同分為：α-受體和β-受體α-受體 去甲腎上腺素＞腎上腺素＞異丙腎上腺素β-受體 異丙腎上腺素＞腎上腺素＞去甲腎上腺素,α-受體的亞型,α1-受體:

36、 收縮平滑肌　　增強心肌收縮力　　增加自主活動。α2-受體: 抑制心血管活動　　抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和胰島素的釋放　　減少去甲腎上腺素的更新　　使血小板聚集，也收縮平滑肌。,β -受體的亞型,β1 -受體: 增強心肌收縮力　　擴張冠狀動脈和松弛腸肌?！　　　ˇ? -受體: 　擴張血管和支氣管　　　并使子宮肌松弛,擬腎上腺素藥物的分類,按其是否與α-受體

37、或 β-受體發(fā)生作用，分成三類: 1. 直接作用藥物: 直接與受體結(jié)合 2. 間接作用藥物: 不與受體結(jié)合，能促進遞質(zhì) 釋放，增加受體周圍的遞質(zhì)濃度 3. 混合作用藥物: 兼有直接和間接作用,腎上腺素受體激動劑的用途,,腎上腺素(Adrenaline),化學(xué)名： （R）- 4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]-1,2- 苯二酚　又名：副腎堿　(Ep

38、inephrine)　R（－）,腎上腺素的結(jié)構(gòu)特點:,光學(xué)異構(gòu)體與受體結(jié)合,R構(gòu)型Adrenaline為左旋體，活性比右旋體>12倍，消旋體活性為左旋體的1/2。,理化性質(zhì):,1、白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。　在水中極微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和揮發(fā)油中不溶。2、酸堿性: * 在礦酸和氫氧化鈉溶液中易溶 * 在氨溶液和碳酸鈉溶液中不溶 *

39、在中性和堿性水溶液中不穩(wěn)定 * 飽和水溶液顯弱堿性反應(yīng),3、還原性易氧化,②水溶液露置空氣及日光中更易氧化變色可加入抗氧化劑, 避光密閉保存,①鄰二酚結(jié)構(gòu)，遇空氣中的氧或其他弱氧化劑，日光、熱及微量金屬勻能加速其氧化變質(zhì),,多聚體,腎上腺素紅,4、消旋化:,①R構(gòu)型Adrenaline為左旋體，活性比右旋體>12倍，消旋體活性為左旋體的1/2。②左旋Adrenaline 水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生

40、消旋化而使活性降低③消旋化速度與pH有關(guān)，pH4以下，速度加快故：注射劑應(yīng)注意控制pH,體內(nèi)代謝:,* 不可口服: 被胃酸分解。　　　注射劑：鹽酸腎上腺素和酒石酸腎上腺素 * 兒茶酚胺: 被 COMT 甲基化 * 仲胺: 被MAO氧化→ 醛 → 醇(AR還原),酸(AD氧化),↓,臨床用途:,同時興奮 α-受體和 β-受體用于過敏性休克、心臟驟停、支氣管哮喘的急救, 制止鼻粘膜

41、和牙齦出血。與局麻藥合用，可減少其毒副作用，減少手術(shù)部位的出血。制劑：注射劑（鹽酸或酒石酸腎上腺素注）　　　因：易被消化液分解，不宜口服,擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)改造,改造的目標(biāo)藥理作用均以激動α-受體為主血管收縮，血壓升高臨床主要用于治療休克和低血壓,β,α,相似的擬腎上腺素藥物:,去甲腎上腺素(Norepinephrine)去氧腎上腺素甲氧明(Methoxamine)間羥胺天然的腎上腺素受體激動劑的β-碳為R構(gòu)型，

42、合成藥物的活性構(gòu)型也應(yīng)是R（－）構(gòu)型,去甲腎上腺素(Norepinephrine),*交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的主要化學(xué)遞質(zhì)。* 興奮 α-受體* 用于治療休克和低血壓,異丙腎上腺素(Isoprenaline),* 興奮 β-受體* 抗休克、強心、平喘,鹽酸麻黃堿:(Ephedrine Hydrochloride),存在于草麻黃和木賊麻黃等中的生物堿化學(xué)名：(1R, 2S) -2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽,1,2,麻

43、 黃,【來源】麻黃科植物草麻黃、木賊麻黃、及中麻黃、的草質(zhì)莖。,木賊麻黃,【成分】主含生物堿：麻黃堿(左旋)、偽麻黃堿(右旋)。含量：木賊麻黃＞草麻黃＞中麻黃。,【功效】,辛、微苦，溫。歸肺、膀胱經(jīng)。 發(fā)汗散寒，宣肺平喘，利水消腫生品發(fā)汗解表和利水消腫力強，多用于風(fēng)寒表實證，胸悶喘咳，風(fēng)水浮腫，風(fēng)濕痹痛，陰疽，痰核。蜜麻黃性溫偏潤，辛散發(fā)汗作用緩和，增強了潤肺止咳之功，以宣肺平喘止咳力勝。多用于表癥已解，氣喘咳嗽。,,物理性質(zhì)

44、：白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。熔點217-220°C 。易溶于水（1：4），溶于乙醇（1：17），不溶于乙醚和氯仿中。旋光度為-33—-35.5 °。光、空氣、熱等不易破壞。有兩個手性中心，四個異構(gòu)體。,化學(xué)性質(zhì)：1、本品水溶液與硫酸銅試液及氫氧化鈉試液作用生成麻黃堿與銅鹽的絡(luò)合物，顯藍紫色，可溶于乙醚。 2、 麻黃堿在甲醇中與二硫化碳作用，生成荒酸衍生物，再遇銅離子則生成麻黃堿荒酸銅呈黃色，加堿后

45、變成黑棕色。,3、本品被高錳酸鉀、鐵氰化鉀等氧化生成苯甲醛及甲胺，前者具有特臭，后者可使紅色石蕊試紙變藍，此為α-羥基和β-氨基化合物的一般反應(yīng)。4、麻黃堿屬芳烴胺類，氮原子在側(cè)鏈上，與一般生物堿性質(zhì)不完全相同，如本品與碘化汞鉀等多種生物堿沉淀劑不產(chǎn)生沉淀。5、麻黃堿在堿性條件下，遇過氧化氫顯紅色，可用于比色測定。,結(jié)構(gòu)特點: (與腎上腺素對比),苯環(huán)上不帶有酚羥基: 不受COMT的影響，作用時間延長；化合物極性降低，易進入中樞，產(chǎn)

46、生興奮作用（特殊管制的藥物）。α-碳上帶有一個甲基: 不易受MAO的氧化，作用時間延長，但中樞毒性增加。,臨床用途:,4個異構(gòu)體中活性最強的是(-)Ephedrine . 興奮 α-受體和 β-受體, 呈現(xiàn)出松弛平滑肌、收縮血管、興奮心臟等作用。 臨床主要用于支氣管哮喘和鼻塞等的治療中樞興奮性較大中樞副作用較大。用量過大或長期使用會產(chǎn)生震顫、焦慮、失眠、心悸等反應(yīng),麻黃素的特殊管理,鹽酸偽麻黃堿:(Pseudophedr

47、ine Hydrochloride),(1S, 2S) -2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽(+)Pseodoepherine(1S,2S)沒有直接作用，只有間接作用， 中樞副作用較小，一些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。,甲氧明(Methoxamine),興奮 α1-受體，用于低血壓和抗休克,多巴胺(dopamine),為去甲腎上腺素和腎上腺素的生物前體興奮 α-受體和 β-受體, 尤其是對心臟的β1 -受體的激動作用較強用于治

48、療慢性心功能不全和各種類型休克,生物前體(Bioprecursor pordrug),相對于載體聯(lián)結(jié)前藥而言，沒有載體聯(lián)結(jié)，在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的藥物稱為生物前體藥物，簡稱生物前體。,克侖特羅(Clenbuterol),* 興奮β2-受體* 用于治療支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎、支氣管痙攣,“瘦肉精”,鹽酸克倫特羅： 在飼料中添加這種藥品后，可使豬的生長和瘦肉率提高10%以上由

49、于瘦肉精進入體內(nèi)后，具有分布快，消除慢的特點，體內(nèi)含量過大可能出現(xiàn)肌肉震顫、頭暈、嘔吐、心悸等中毒癥狀----擬腎上腺素藥的中毒癥狀對于患有高血壓、心臟病人來說，危險性更大。,沙丁胺醇(Salbutamol),1- (4-羥基-3-羥甲基苯基)-2- (叔丁氨基) 乙醇阿布叔醇(Albuterol),臨床用途:,選擇性興奮β2-受體，擴張支氣管作用明顯，作用持久；對心臟的β1-受體激動作用較弱。臨床主要用于治療支氣管哮喘、哮喘型支

50、氣管炎、肺氣腫患者的支氣管痙攣等。,取代基的作用:,對α、β受體的選擇性很重要,主要作用于α受體,作用于α受體 β受體,作用于β受體,氮上取代基對受體選擇性產(chǎn)生影響的原因:,在β受體結(jié)合部位，與氨基相結(jié)合的天冬氨酸殘基旁邊有一個親酯性的口袋，可容納較大的烷基，而在α受體結(jié)合部位沒有這樣的口袋。取代基的增大有助于和β受體的疏水鍵合，并可使β受體變構(gòu)以便與擬腎上腺素藥的β羥基形成氫鍵。,§第三節(jié) 組胺H1受體

51、拮抗劑,組胺: Histamine,化學(xué)命名: 4(5)-(2-氨乙基)咪唑 體內(nèi)活性物質(zhì) 互變異構(gòu)體:,Histamine的存在和釋放:,在生物體內(nèi)，組胺是一種重要的化學(xué)遞質(zhì) 在細胞之間傳遞信息,參與一系列復(fù)雜的生理過程通常組胺與肝素-蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物存在于肥大細胞中當(dāng)機體受到如毒素、水解酶、食物及一些化學(xué)物品的刺激引發(fā)抗原-抗體反應(yīng)時肥大細胞的細胞膜改變,使組胺釋放到細胞間液體中，作用不同的H受體亞型，產(chǎn)生

52、相應(yīng)的生理效應(yīng)組胺的釋放依賴于Ca2+和GTP的存在,組胺受體作用的效應(yīng),* 作用于H1受體—腸道、子宮、支氣管平滑肌收縮，嚴(yán)重時導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難 毛細血管舒張，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生 * 作用于H2受體—胃酸和胃蛋白酶分泌增加，與消化性潰瘍的形成有關(guān) 　* 作用于H3受體— H3受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和一些外周組織中發(fā)現(xiàn)，但機制不明確,按作用環(huán)節(jié)抗

53、組胺藥物可分為:,組胺酸脫羧酶抑制劑阻斷組胺釋放的抗組胺藥受體拮抗劑　　　　　　　　直接　　　組胺H1受體拮抗劑　　　組胺H2受體拮抗劑,,間接,組胺H1受體拮抗劑,經(jīng)典的H1受體拮抗劑即第一代H1受體拮抗劑由于脂溶性較高，易于通過血腦屏障進入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用而且對H1受體拮抗作用選擇性不強，出現(xiàn)抗腎上腺素、抗5-羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)靜、局部麻醉等副作用。 80年代以前上市非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥(第二代H1受體拮

54、抗劑)1981年以后上市,目前臨床應(yīng)用的H1受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可大致分成六類,,親脂性芳環(huán)部分,,乙二胺類、哌嗪類,氨基醚類,丙胺類、哌啶類、三環(huán)類,H1受體拮抗劑代表藥物:,1. 乙二胺類：曲吡那敏 2. 哌嗪類：鹽酸西替利嗪 3. 氨基醚類：苯海拉明 4. 丙胺類: 馬來酸氯苯那敏 5. 哌啶類: 阿司咪唑 6. 三環(huán)類: 鹽酸賽庚啶,,馬來酸氯苯那敏:(Chlorphenami

55、ne Maleate),化學(xué)名：N,N-二甲基 – γ - (4-氯苯基) –2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽又名：撲爾敏,理化性質(zhì):,白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。 有升華性?！≡谝掖?、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶。　其1%水溶液pH為4.0~5.0 。,2. 鑒別反應(yīng):,Chlorphenamine Maleate與枸櫞酸醋酐試液→水浴加熱→顯紅紫色此為叔胺類反應(yīng):脂肪族、脂環(huán)族、芳香族的叔胺均有此反應(yīng)Chlorphenamine

56、Maleate與高錳酸鉀的稀硫酸試液反應(yīng)→紅色消失高錳酸鉀與馬來酸反應(yīng),高錳酸鉀的紅色褪色,馬來酸生產(chǎn)二羥基丁二酸,馬來酸氯苯那敏的光學(xué)異構(gòu)體:,含一個手性碳, 一對光學(xué)異構(gòu)體S-(+)活性 為 消旋體的 2倍，急性毒性較小R構(gòu)型為消旋的1/90撲爾敏為消旋的Chlorphenamine Maleate (藥用外消旋體 ),臨床用途:,Chlor

57、phenamine Maleate是一種較強的抗組胺藥，用量少，副作用少，也適合小兒。 臨床用于過敏性鼻炎、皮膚粘膜過敏等多種過敏性疾病。副作用：嗜睡、口渴、多尿。,鹽酸西替利嗪: (Cetirizine Hydrochloride),2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽,作用及臨床用途:,Cetirizine選擇性作用于H1受體，作用強而持久，對M膽堿受體和5-HT受體的作用極小。Cetiri

58、zine易離子化，不易通過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。臨床用作抗過敏藥,鹽酸賽庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride,其水溶液顯酸性。,本品中含1.5分子結(jié)晶水，在溶解過程中溶液有乳化現(xiàn)象。,本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，與硫酸甲醛試液作用，顯灰綠色。,本品臨床用于蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、其他過敏性瘙癢性皮膚病。,本品結(jié)構(gòu)中含有不飽和雙鍵，對光敏感，應(yīng)遮光，密封保存。

59、,本品的飽和水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。,·,·,· HCl ·,鹽酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride,氨基醚類抗組胺藥適用于皮膚、粘膜的過敏性疾病。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用,非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥:,難以通過血腦屏障進入中樞丙胺類（阿伐斯汀）和哌嗪類（西替利嗪）是通過引入親水性基團。氨基醚類（氯馬斯汀）和三環(huán)類（氯雷他定）是對外周H1受體選擇性較高。

60、非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類（咪唑斯?。?，是選擇性外周H1受體拮抗劑。,§第四節(jié) 局部麻醉藥 Local Anesthetics,麻醉藥的作用:,某些神經(jīng)（中樞或外周）的機能可暫時消失，以至意識、感覺、反射活動消失藥物對神經(jīng)系統(tǒng)必需要有選擇性的、可逆性的抑制使意識、感覺和反射消失適用于外科手術(shù),麻醉藥的分類:,全身麻醉藥 (作用于中樞神經(jīng))吸入性全身麻醉藥（氣體或易揮發(fā)性液體）靜脈麻醉藥

61、（巴比妥和非巴比妥類）局部麻醉藥 (作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干),局部麻醉藥:,局部使用時能夠阻斷神經(jīng)沖動從局部向大腦傳遞的藥物在口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時解除疼痛,局麻藥的作用機制:,局麻藥降低神經(jīng)細胞興奮性，但不影響靜息電位目前大多數(shù)研究者傾向于認為局麻藥是通過與鈉離子通道的某個(些)位點結(jié)合而阻斷鈉離子傳導(dǎo)來發(fā)揮作用的。但這個(些) 結(jié)合位點的精確定位，以及為何所有的局麻藥都作用于共同的位點，有待更深入的研究。,局部麻

62、醉藥分類:,1. 酯類: 鹽酸普魯卡因、丁卡因、布他卡因 2. 酰胺類: 鹽酸利多卡因、吡咯卡因 3. 其他: * 氨基酮類: 鹽酸達克羅寧 * 氨基醚類 * 氨基甲酸酯類 * 脒類:,酯類局麻藥:,共同的結(jié)構(gòu): 構(gòu)成酯的兩個部分　　　　芳香酸　　　　胺基醇,鹽酸普魯卡因: (Procaine Hydrochloride),化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙

63、氨基)乙酯鹽酸鹽　鹽酸奴佛卡因,普魯卡因的發(fā)現(xiàn):,Procaine的發(fā)現(xiàn)及酯類局麻藥的發(fā)展過程，提供了從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進行藥物化學(xué)研究的一個經(jīng)典例證。,,1532年 , 人們就知道南美洲的古柯樹葉可止痛。1860年，Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿晶體，叫古柯堿，命名為可卡因(Cocaine)。1884年，Cocaine作為局麻藥正式應(yīng)用于臨床。,可卡因的缺點:,成癮性(三大毒品之一)致變態(tài)反應(yīng)性、組織刺

64、激性及水溶液不穩(wěn)定等價格高昂，來源有限,可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化:,結(jié)構(gòu)簡化，尋找更好的藥物,苯甲酸酯類化合物的研究:,· 1890年證實對氨基苯甲酸乙酯具有局麻作用。· 苯佐卡因的發(fā)現(xiàn)啟示人們苯佐卡因和可卡因在結(jié)構(gòu)上有某些聯(lián)系。,,之后又發(fā)現(xiàn)氨基羥基苯甲酸酯類具有較強的局麻作用但溶解度較小，不能注射制成鹽酸鹽則酸性太強,,為了克服化合物溶解度小的缺點，結(jié)合考慮可卡因分子中的醇胺結(jié)構(gòu)，合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和

65、氨代烷基酯，終于在1904年開發(fā)出了普魯卡因。,氨代烷基側(cè)鏈的重要性:可卡因分子中復(fù)雜的愛康寧結(jié)構(gòu)相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈至此，結(jié)構(gòu)相當(dāng)簡單的局麻藥基本結(jié)構(gòu)得以確認。,理化性質(zhì):,· 性狀：　白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感。　易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。　其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反應(yīng)。,化學(xué)特性：,1、芳伯氨基2、酯基3、叔胺,,,,芳伯胺,酯,,叔胺,1、芳

66、伯氨基,本品在空氣中穩(wěn)定，但對光線敏感，宜避光保存。 ① Procaine的芳伯氨基易被氧化變色pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。注射劑制備中要控制pH及溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。,,② 重氮偶合反應(yīng):與亞硝酸鈉/稀鹽酸生成重氮鹽,再在OH- 條件下與 β- 萘酚偶合,生成紅色偶氮染料.,,2、酯基,① Procaine結(jié)構(gòu)中的酯基，在酸堿和體 內(nèi)的酯酶均能促其水

67、解。穩(wěn)定PH 3~3.5, pH4，水解加快；溫度升高，水解加快。,,②Procaine Hydrochloride 的水溶液加NaOH溶液，析出油狀的Procaine，放置后形成結(jié)晶,若不放置繼續(xù)加熱則水解:,3、叔胺,生物堿沉淀反應(yīng),4、鑒別反應(yīng):,芳伯氨基: ① 氧化變色,② 重氮偶合反應(yīng),叔胺: 生物堿沉淀反應(yīng)。,代謝:,酯水解 → 對氨基苯甲酸 + 二乙氨基乙醇,排泄、脫氨

68、 脫羥 氧化 ↓ 排泄,排泄、結(jié)合物排泄,↓,↓,臨床用途:,廣泛使用的局麻藥具有良好的局麻作用，毒性低，無成癮性用于浸潤麻醉、 阻滯麻醉、腰麻、 硬膜外麻醉和局部封閉療法不用于粘膜麻醉 (表面麻醉).,Procaine 的結(jié)構(gòu)改造:,Procaine易水解失效，儲存不易，作用持續(xù)時間短。為了克服易水解的缺點，提高酯基的穩(wěn)定性,以Pro