3-1周圍神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、神經(jīng)系統(tǒng)由腦、脊髓和它們發(fā)出的很多神經(jīng)組成。神經(jīng)系統(tǒng)分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)兩大部分。神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單位是神經(jīng)元。神經(jīng)元包括細(xì)胞體和它的突起——軸突和樹突。細(xì)胞體是神經(jīng)元的代謝中心，樹突末端的細(xì)小分枝是感受刺激產(chǎn)生興奮的感覺神經(jīng)末梢，經(jīng)樹突將興奮傳至胞體，再經(jīng)軸突向外傳出神經(jīng)沖動。,1,神經(jīng)元能接受刺激產(chǎn)生興奮，并能傳導(dǎo)興奮。興奮的傳導(dǎo)是單方向的，只能由樹突至胞體，由胞體傳至軸突。一個神經(jīng)元的軸突末梢經(jīng)

2、過多次分枝，每個小分枝的末端膨大呈杯狀或球狀，叫做突觸小體。這些突觸小體可以與其它個神經(jīng)元的細(xì)胞體或樹突相接觸，形成突觸。神經(jīng)沖動從一個神經(jīng)元通過突觸傳給另一個神經(jīng)元。神經(jīng)元之間相接觸的部位叫做突觸。,2,突觸是由突觸前膜、突觸間隙和突觸 后膜三部分構(gòu)成。突觸小體內(nèi)靠近前 膜處含有大量的突觸小泡。突觸小泡 內(nèi)含有化學(xué)物質(zhì)——遞質(zhì)。突觸間隙 是兩個神經(jīng)元之間很狹小的空隙。神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，在神經(jīng)元中依靠電 傳導(dǎo)，

3、向下一級神經(jīng)元或效應(yīng)器傳導(dǎo) 時靠化學(xué)遞質(zhì)?；瘜W(xué)遞質(zhì)主要有乙酰膽堿(acetylcholine, Ach)和去甲腎上腺素(noradrenaline, NA)等。,3,自主神經(jīng)系統(tǒng)分布示意圖,實線代表膽堿能神經(jīng)虛線代表去甲腎上腺素能神經(jīng),4,外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,乙酰膽堿,腎上腺素,組胺,擬膽堿藥,抗膽堿藥,擬腎上腺藥,抗腎上腺藥,H1受體拮抗劑局麻藥,作用靶點：遞質(zhì)、相關(guān)酶或受體,5,6,第一節(jié) 擬膽堿藥Cholinerg

4、ic Drugs,學(xué)習(xí)要求,掌握擬膽堿藥物的類型、膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系、乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制及應(yīng)用特點。掌握氯貝膽堿、溴新斯的明的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。熟悉毒蕈堿、尼古丁的結(jié)構(gòu)及作用。熟悉毛果蕓香堿、多奈哌齊的結(jié)構(gòu)和用途。了解膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)展和現(xiàn)狀。,7,8,擬膽堿藥分類:[1] 膽堿受體激動劑[2] 乙酰膽堿酯酶抑制劑,一、膽堿受體激動劑,乙酰膽堿的生物合成乙酰

5、膽堿不能成為治療藥物，其原因： Ach對所有的膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用； Ach為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低； Ach化學(xué)穩(wěn)定性差在水溶液在胃腸道和血液中易被酯酶水解失去活性。,9,膽堿受體,10,毒蕈堿（Muscarine）,煙堿（Nicotine）,毒蕈堿型受體(M受體): M1,M2,M3,M4,M5,煙堿型膽堿受體(N受體）：N1,N2,M受體激動劑的臨床應(yīng)用,M樣作用：引起心肌收縮力

6、減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茲海默??；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。,11,氯貝膽堿 Bethanechol Chloride,氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨,12,合成,

7、作用機制/應(yīng)用,M膽堿受體激動劑 —對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高； —對心血管系統(tǒng)達的作用幾乎無影響。作用比乙酰膽堿長 —由于不易被乙酰膽堿酯酶水解。臨床上主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道/膀胱功能異常。,13,發(fā)現(xiàn)過程,14,,,,,乙酰氧基,亞乙基橋,季胺基,醋甲膽堿,口腔粘膜干燥癥S構(gòu)型比R構(gòu)型強,卡巴膽堿,毒副作用大，僅用于青光眼的治療,三個結(jié)構(gòu)部分的最佳組合,膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效

8、關(guān)系,15,生物堿類M受體激動劑,16,,青光眼,驅(qū)絳蟲藥，瀉藥,對汗腺、唾液腺的作用強大，造成瞳孔縮小、眼壓降低。 ——臨床用其硝酸鹽制成滴眼液，治療原發(fā)性青光眼。,17,毛果蕓香堿 Pilocarpine,Pilocarpine 的衍生物選擇性M受體亞型激動劑,18,前藥，生物利用度提高,電子等排體：長效,西維美林 Cevimeline(M1/M3) 2000年上市，口腔干燥癥,占諾美林Xanomelin

9、e(M1) 阿爾茨海默病,二、乙酰膽堿酯酶抑制劑,抑制AChE將導(dǎo)致 乙酰膽堿的積聚， 延長并增強乙酰 膽堿的作用,19,乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖谷氨酸殘基的游離羧基提供負(fù)電荷，與乙酰膽堿的季銨離子結(jié)合；鄰近的絲氨酸和組氨酸殘基協(xié)同完成?！M氨酸殘基的咪唑環(huán)使Ach的羰酯基O發(fā)生部分質(zhì)子化，羰基C受到絲氨酸殘基的羥基的親核進攻。,20,膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程可逆性乙酰膽堿酯酶抑

10、制劑 1)生物堿類：毒扁豆堿; 2)季銨類：溴新斯的明 3)叔胺類：鹽酸多奈哌齊;4)其它類不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,21,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 用于重癥肌無力和手術(shù)后腹氣漲及尿潴留口服后有一部分被破壞，故口服劑量要遠(yuǎn)大于注射劑量；,22,

11、Neostigmine的合成Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用,23,Neostigmine的結(jié)構(gòu)特點 三部分組成,24,,,,,季銨堿陽離子,,芳香環(huán),,氨基甲酸酯,Neostigmine Bromide 的發(fā)現(xiàn),25,,引入季銨離子，增強與酶的結(jié)合，降低中樞作用,用芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu),二甲氨基甲酸酯更穩(wěn)定,毒扁豆堿(Physostigmine),Neostigmine Bromide 同型

12、藥物,26,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide,地美溴銨Demecarium Bromide,新型抗膽堿酯酶藥可逆性AChE抑制劑在一段時間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 治療和減輕阿爾茨海默病的某些癥狀,27,非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 抗AD藥,他克林 T

13、acrine,石杉堿甲Huperzine,28,加蘭他敏Galantamine,美曲膦酯Metrifonate,敵敵畏 Dichlorvos,卡巴拉汀Rivastigmine,多奈哌齊Donepezil,,鹽酸多奈哌齊 donepezil hydrochloride化學(xué)名：2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-{[1-(苯甲基)-4-哌啶基]}-1H-茚-1-酮鹽酸鹽強效可逆非競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑用于治療AD，血管性

14、癡呆等疾病。與tacrin相比：作用時間長；藥效強；安全性高,29,1H-茚,Donepezil 的合成,30,不可逆膽堿酯酶抑制劑,沙林 甲氟膦酸異丙酯，無色水樣液體,31,,塔崩 N,N’-二甲氨基氰磷 酸乙酯,純品是無色有水果香味的液體，1936年德國人發(fā)現(xiàn)。,梭曼 甲氟磷酸頻哪酯，無色液體，有 微弱的水果香味,,,,,東京地鐵沙林毒氣事件:1995年3月20日晨，日本首都東京市區(qū)3條地鐵電車內(nèi)發(fā)生施放神經(jīng)性毒