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文檔簡(jiǎn)介
1、中藥藥劑學(xué),補(bǔ)充材料,1.1中藥藥劑學(xué)的概念和性質(zhì): ⑴概念: ① 藥劑學(xué) ( Pharmaceutics ): 研究 藥物劑型、藥物傳遞系統(tǒng)的配制理論、制備工藝、質(zhì)量控制和臨床合理應(yīng)用等內(nèi)容的一門(mén)綜
2、合性應(yīng)用技術(shù)學(xué)科。 ②藥劑學(xué)研究的核心內(nèi)容:,1.概述:,以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo),運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù),,中藥,中藥,of traditional Chinese medicine,主要區(qū)別:以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo),將原料藥物(化學(xué)藥、中藥和生物技術(shù)藥物)制備成適用于疾病的治療、預(yù)防或診斷的醫(yī)藥品(medicines, dugs)。,藥劑學(xué)的宗旨:③劑型(dosage form)的定義及意義:定義:將藥物(原料藥)制成適合于臨床患者應(yīng)用
3、的形式,是醫(yī)藥品的不同“形態(tài)”。意義:醫(yī)藥品以劑型形式上市。,是制備安全、有效、穩(wěn)定、使用方便的藥物制劑。,中藥 中醫(yī),傳統(tǒng)的劑型:僅為藥物的體外形式和載體; 藥物傳遞系統(tǒng)(Drug Delivery System, DDS) :不僅是體外的形式和載體,也是體內(nèi)的載體,將藥物傳遞至靶器官釋放,以達(dá)到減少用藥劑量,降低毒副作用,最大限度地發(fā)揮藥效的用藥目的。,,劑型,(橋梁),藥用高分子材料學(xué)(Poly
4、mers in pharmaceutics):介紹(中藥)藥劑學(xué)的劑型中使用的高分子材料的結(jié)構(gòu)、制備、物理化學(xué)特征以及其功能與應(yīng)用。,,⑵(中藥)藥劑學(xué)的性質(zhì):,,綜合性,工藝學(xué)性質(zhì),制劑加工制造、生產(chǎn)技術(shù)、制備理論、質(zhì)量要求,生產(chǎn)機(jī)械、設(shè)備的研制、使用和保養(yǎng)。,密切聯(lián)系臨床醫(yī)療實(shí)踐,與中藥的臨床應(yīng)用密切相關(guān):中藥的臨床藥效、毒副作用、合理用藥等。,,,1.2中藥藥劑學(xué)的任務(wù):(P2) ⑴學(xué)習(xí)、繼承與提高中醫(yī)藥中藥劑學(xué)理論與技術(shù):,
5、①發(fā)揚(yáng)傳統(tǒng)劑型的特點(diǎn):如內(nèi)病外治理論、穴位給藥。,②發(fā)掘傳統(tǒng)劑型的新應(yīng)用,吸收和應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù),加速中藥藥劑的現(xiàn)代化:袋泡劑:既有湯劑作用快,又改變服用不便。黑膏藥:僅憑外觀檢測(cè),用透皮吸收理論研究提高質(zhì)量。,⑵ 研究中藥藥劑學(xué)的基本理論:除制劑的成型、質(zhì)控和應(yīng)用等,應(yīng)考慮中藥的提取、分離等關(guān)鍵問(wèn)題。⑶研究、開(kāi)發(fā)中藥新劑型:中藥現(xiàn)代化、走向世界重要的內(nèi)容。⑷研究、開(kāi)發(fā)中藥制劑新輔料:注意中藥制劑輔料特點(diǎn),加強(qiáng)中藥綜合利用。藥
6、輔合一:如提取物浸膏;將輔料作為處方中一味藥使用:如蜂蜜。,⑸研究、開(kāi)發(fā)中藥制劑生產(chǎn)的新機(jī)械、新設(shè)備:除劑型的成型機(jī)械還有中藥提取、精制、濃縮、干燥等設(shè)備。⑹中藥制劑新技術(shù)的研究:如超細(xì)粉碎技術(shù)、超臨界萃取、包合等技術(shù)。,1.4中藥藥劑學(xué)的重點(diǎn):是探討以中藥為原料加工制成適宜的劑型,以及合理用藥等的有關(guān)技術(shù)和理論。1.5劑型的重要性:任何一種高效制劑的研制成功主要取決于兩個(gè)因素。,因素,,原料藥物,藥物劑型,⑴祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)劑型的闡述
7、:,梁代的陶弘景在《本草經(jīng)集注》指出:“…又疾有宜服丸者,宜服散者,宜服湯者,宜服酒者,宜服膏者,亦兼參用所病之源,以為其制耳?!睎|漢的《神農(nóng)本草經(jīng)》指出:“藥性有宜丸者,亦散者,宜水煎者,宜酒漬者,宜煎膏者,宜有一物兼宜者,宜有不可入湯酒者,并隨藥性,不得違越。”,⑵現(xiàn)代藥劑學(xué)有關(guān)劑型重要性的論述:① 可改變藥物的作用性質(zhì):②可調(diào)節(jié)藥物的作用速度: ③可降低或消除藥物的毒副作用:?、苣承﹦┬途哂卸ㄏ蜃饔茫?/p>
8、,枳實(shí),煎劑,注射劑,行氣寬中、消食化痰,升壓、抗休克,如注射劑的作用比片劑、硬膏劑的快。,如蕓香油:治咳喘,成分胡椒酮片劑:腸胃刺激性大且療效不佳;氣霧劑:療效發(fā)揮快且副作用小。,如脂質(zhì)體。,⑤可直接影響藥物的療效: ⑥可增加經(jīng)濟(jì)效益,保護(hù)資源,利于環(huán)保:,如全身作用口服片劑的療效不如注射劑。,藥物制劑:由原料藥加工成制劑,經(jīng)濟(jì)效益要比原料藥提高很多倍;西藥:制劑生產(chǎn)比原料藥的合成污染小;中藥:將原藥材制成制劑出售,才是對(duì)
9、中藥資源的最好的利用,也利于其保護(hù)。如抗癌藥紫杉醇,是從植物紅豆杉中提取,歐美隨處可見(jiàn),但大量從第三世界國(guó)家進(jìn)口。,1.7制劑設(shè)計(jì)的基本原則:,安全性(safety):藥物劑型設(shè)計(jì)應(yīng)能提高藥物的安全性,降低刺激性或毒副作用。有效性(effectiveness):劑型設(shè)計(jì)應(yīng)增強(qiáng)藥物的有效性,至少不能減弱藥效;可控性(controllability):設(shè)計(jì)必須做到質(zhì)量可控;穩(wěn)定性(stability):設(shè)計(jì)應(yīng)使藥物具足夠穩(wěn)定性;順
10、應(yīng)性(comliance):所設(shè)計(jì)藥物的給藥途徑和劑型應(yīng)為病人樂(lè)意接受,包括制劑的使用方法、外觀、大小、形狀、色澤、嗅味等。還應(yīng)考慮低成本,制備工藝簡(jiǎn)單等。,1.10輔料在藥物劑型中的作用:,⑴輔料(Necessities, excipients, additives and bases):制劑中除主藥(活性成分) 外所加的物質(zhì)。 ⑵作用:①是制劑存在的物質(zhì)基礎(chǔ):制劑依賴(lài)輔料而存在。②使制劑制備過(guò)程順利進(jìn)行。③增強(qiáng)主藥的穩(wěn)
11、定性。④調(diào)節(jié)藥物的作用或改善生理要求:向需要方向發(fā)展如靶向等,生理需求如矯味劑等。,⑤可降低藥物毒副作用: 如抗癌藥物毒性大,用磷脂制成脂質(zhì)體。⑥改變用藥對(duì)象的生物因素,向有利于用藥目的的方向發(fā)展:如經(jīng)皮吸收制劑中加入透皮吸收促進(jìn)劑。⑦可控制主藥的釋放速度:如增溶劑、助溶劑。 ⑧新輔料的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用是不斷改進(jìn)和提高制劑質(zhì)量的關(guān)鍵:如片劑中加入新型高效的輔料HPMC等加速主藥溶出。,⑶藥用輔料在中藥制劑中的作用:,中藥制劑是在中醫(yī)藥
12、理論指導(dǎo)下應(yīng)用和發(fā)展,因此,其輔料與化學(xué)藥輔料的作用有所不同。 中藥制劑用輔料不僅具輔料一般作用的同時(shí),還被賦予了的中醫(yī)藥理論含義,在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的運(yùn)用,具有了特殊性。,①中藥輔料可調(diào)和處方中各藥藥性,增強(qiáng)制劑的藥效或降低或消除毒副作用;②中藥輔料對(duì)處方中各藥味具有協(xié)同作用,甚至有些輔料自身就有藥效活性;③中藥材中許多成分具有輔料的作用;④一些傳統(tǒng)的中藥劑型所采用的輔料和制劑方法,使其能達(dá)到現(xiàn)代劑型實(shí)現(xiàn)的效果,但又有別于
13、現(xiàn)代制劑,具有其特殊性。,銀翹袋泡劑,功效:辛涼解表、清熱解毒;服法:服用前用開(kāi)水沖泡,“香氣大出即服”,溶出速度快,服用更方便。開(kāi)水的作用:既起到浸出溶劑的作用,浸出有效成分;又可使解表成分揮發(fā)油隨水蒸氣揮發(fā),行解表之功效,助清熱解毒之藥效。,,“二母寧咳丸”:蜂蜜既是賦形劑,又是與方中有協(xié)同療效的物質(zhì)。滑石粉:在西藥輔料僅是潤(rùn)滑劑,而中醫(yī)中確是一味藥,且寒性證不可用。,,白芨膠:,①成膜材料; ②助懸劑; ③乳化劑。
14、,,中藥制劑中的糊丸、蠟丸,粘合劑:采用米糊、面糊、蜂蠟特點(diǎn):難以崩解,釋藥極慢,適于毒性、刺激性極強(qiáng)或要求在腸道發(fā)揮作用或治療慢性疾病的藥物。 與現(xiàn)代緩釋制劑原理相似,其中所采用的輔料米糊、面糊、蜂蠟為骨架材料。,⑵制劑技術(shù)經(jīng)典發(fā)展過(guò)程:前制劑時(shí)代:完全不考慮制劑的生物等效性,只檢驗(yàn)含有標(biāo)示量成分即可。第一制劑時(shí)代:傳統(tǒng)制劑如片劑、注射劑等,對(duì)制劑的崩解引起了重視,約1960年前。第二制劑時(shí)代:緩釋制劑或腸溶制劑
15、,對(duì)藥物的釋放進(jìn)行研究,第一代DDS。第三制劑時(shí)代: 控釋、靶向制劑,第二代DDS ,對(duì)藥物的釋放進(jìn)行精密控制。第四制劑時(shí)代:智能給藥系統(tǒng)由體內(nèi)反饋情報(bào)靶向于細(xì)胞水平的給藥系統(tǒng),為第三代DDS 。,4.GAP、GMP、GLP、GCP、GSP:,4.1中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good agriculture practice,GAP)⑴定義:指在中藥材生產(chǎn)過(guò)程中,用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來(lái)保證生產(chǎn)優(yōu)良中藥材的一整套科學(xué)管理
16、方法。⑵內(nèi)容:對(duì)中藥材產(chǎn)地生態(tài)環(huán)境、中藥材種質(zhì)和繁殖材料、栽培與養(yǎng)殖管理、采收與粗加工、包裝、運(yùn)輸與貯藏、中藥材質(zhì)量管理、中藥材生產(chǎn)人員與設(shè)備、文件管理等問(wèn)題作了明確而詳細(xì)的規(guī)定。同時(shí)要求中藥材生產(chǎn)企業(yè)設(shè)立質(zhì)量管理部門(mén),負(fù)責(zé)中藥材生產(chǎn)全過(guò)程的監(jiān)督管理和質(zhì)量監(jiān)控。⑶目的:規(guī)范中藥材生產(chǎn),保證中藥材質(zhì)量,促進(jìn)中藥標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化。,4.5醫(yī)藥商品質(zhì)量管理規(guī)范(Good SupplyPractice, GSP (藥品)良好供應(yīng)規(guī)范):
17、⑴宗旨:旨在保證流通環(huán)節(jié)的藥品質(zhì)量。⑵意義:藥品在流通、批發(fā)過(guò)程中可能出現(xiàn)許多的問(wèn)題。在藥品流通環(huán)節(jié)必須有一套嚴(yán)格的程序來(lái)管理藥品質(zhì)量,以杜絕流通環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的問(wèn)題,保持藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性。⑶《GSP實(shí)施指南》: ①總則;②人員;③設(shè)施與設(shè)備;④計(jì)劃與采購(gòu);⑤商品質(zhì)量;⑥儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù);⑦銷(xiāo)售;⑧運(yùn)輸與售后服務(wù);⑨綜合性質(zhì)量管理;附件。,5.參考書(shū)目:,崔福德主編《藥劑學(xué)》第六版韓麗主編《實(shí)用中藥制劑新技術(shù)》元英進(jìn)等
18、主編《中藥現(xiàn)代化生產(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)》謝秀瓊主編《現(xiàn)代中藥制劑新技術(shù)》平其能主編《現(xiàn)代藥劑學(xué)》陸彬主編《藥物新劑型與新技術(shù)》賈偉、高文遠(yuǎn)主編《藥物控釋新劑型》蔡寶昌主編《中藥制劑前處理新技術(shù)與新設(shè)備》趙浩如主編,《現(xiàn)代中藥制劑新技術(shù)》 [美]李宵凌等編,《控釋藥物傳遞系統(tǒng)的設(shè)計(jì)》,6.專(zhuān)業(yè)雜志:,中文:雜志:中成藥、中藥材、中草藥、中國(guó)藥學(xué)雜志、藥學(xué)學(xué)報(bào)、國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)、國(guó)外醫(yī)藥合成藥生化藥制劑分冊(cè)、藥學(xué)進(jìn)展、中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志
19、、中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志、現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志、西北藥學(xué)雜志、中藥新藥與臨床藥理等。學(xué)報(bào):中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)、沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)、華西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)、南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)等。,外文:Drug Development and Industrial PharmacyJournal of Pharmaceutical ScienceJournal of Controlled ReleasePharmaceutical Research Intern
20、ational Journal of Pharmaceutics,1.粉碎: (p59),1.1定義:借助機(jī)械力或其他方法將大塊固體物質(zhì)破碎成適宜大小的顆?;蚣?xì)粉的操作。1.2目的:增加藥物的表面積,促進(jìn)溶解與吸收,提高生物利用度;便于藥材的干燥、儲(chǔ)存、調(diào)劑和服用;利于各成分的混合均勻;提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度;加速藥材中有效成分的浸出;為制備多種劑型奠定基礎(chǔ),如混懸劑等。,2.基本原理:,2.1粉碎
21、過(guò)程:依靠外加機(jī)械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來(lái)實(shí)現(xiàn)的。2.2基本作用力:剪切力、壓縮力、研磨力、沖擊(包括錘擊與搗碎)、彎曲力和銼削。2.3作用力的適應(yīng)性:脆性物質(zhì):沖擊、壓碎和研磨;纖維狀物料:剪切;羚羊角:銼削;粗碎:沖擊力和壓縮力為主;細(xì)碎:剪切力、研磨力為主;要求粉碎產(chǎn)物能自由流動(dòng)的粉碎:研磨法。,2.2單獨(dú)與混合粉碎:,混合粉碎:作用:粉碎時(shí),一種藥物摻入另一種藥物之間,使分子內(nèi)聚力減小,表面能降低而減少
22、粉末的再結(jié)聚;串料:粘性藥物與粉性藥物混合粉碎,降低粘性,如熟地麥冬等。串油:富含油脂的藥材與其他藥粉混合后粉碎,藥粉將油吸收,防止其粘附。蒸罐:粉碎前蒸熟、干燥再粉碎。藥材:新鮮動(dòng)物藥,如鹿肉等,植物藥,如地黃等。目的:經(jīng)蒸熟、干燥便于粉碎;增加溫補(bǔ)功效如地黃。,單獨(dú)粉碎:,氧化性、還原性藥物:否則可引起爆炸。貴重細(xì)料藥及刺激性藥物:減少損耗和便于勞保如牛黃、蟾蜍等。含毒性藥物:如馬錢(qián)子、雄黃等。有些粗料藥:含大量膠樹(shù)
23、脂,濕熱季節(jié)難以粉碎,在冬春季單獨(dú)粉碎如乳香、沒(méi)藥等。3.粉碎方法:3.1干法粉碎:藥材經(jīng)干燥后再粉碎。3.2濕法粉碎:方法:加入適量水或其他液體一起研磨粉碎。加入少量水:俗稱(chēng)“打潮”,如麝香;水飛法:加入適量水粉碎,如朱砂、珍珠等。目的:粉碎的更細(xì)膩,刺激性或有毒藥材,避免藥粉飛揚(yáng)。,3.3低溫粉碎技術(shù),概念:利用物質(zhì)冷凍至脆化點(diǎn)或玻璃體溫度之下,成脆性狀態(tài),用機(jī)械粉碎的方法。原理:低溫脆性:一般非金屬隨溫度降低,塑
24、性與韌性降低,呈現(xiàn)脆性。玻璃化溫度:此溫度下,物料表現(xiàn)出類(lèi)似玻璃性質(zhì)的溫度。低溫粉碎:當(dāng)?shù)陀诖藴囟葧r(shí),脆性增加同時(shí)快速降溫使物料不均勻收縮而產(chǎn)生內(nèi)應(yīng)力,引起破裂和龜裂,極易粉碎成細(xì)粉。,特點(diǎn):低溫粉碎適宜藥物:常溫下難以粉碎,軟化點(diǎn)、熔點(diǎn)低及熱可塑性物料, 如樹(shù)脂;受熱易變質(zhì)的熱敏性物質(zhì)如血液制品、蛋白質(zhì)類(lèi)等;易燃、易爆物品;含芳香性、揮發(fā)性成分藥材;低溫下細(xì)菌繁殖受抑制,避免污染;低溫下物料極易粉碎成細(xì)粉。,3.4超
25、微粉工程技術(shù),概述:超細(xì)粉體分級(jí):微米級(jí):大于1μm的粉體;亞微米級(jí): 0.1~1μm粉體;納米級(jí):1~100nm粉體;細(xì)胞級(jí)粉碎:以打破藥材細(xì)胞壁為目的的粉碎作業(yè)。微粉中藥的特點(diǎn):增強(qiáng)藥效,提高藥物的生物利用度;提高制劑質(zhì)量,保留中藥屬性,體現(xiàn)中醫(yī)辯證施治、整體治療的特點(diǎn),促進(jìn)中藥劑型多樣化;降低服用量,節(jié)省中藥資源;改善環(huán)境衛(wèi)生,提高微粉衛(wèi)生學(xué)質(zhì)量。,微粉化技術(shù):,大塊固體粉碎:以機(jī)械粉碎為主;分子或離子聚集:
26、以物理化學(xué)方法為主。機(jī)械粉碎法:設(shè)備:機(jī)械沖擊式粉碎機(jī)、球磨機(jī)、振動(dòng)磨、攪拌磨、氣流粉碎機(jī)、雷蒙磨、高壓輥式磨機(jī)、超細(xì)粉碎機(jī)組等。物理化學(xué)法:適應(yīng)性:粘性大、高溫分解、含水高的藥物;加工量少,需極細(xì)化的藥物。方法:快速凍干法、噴霧干燥法、微粒結(jié)晶法、溶劑化物法、固體分散法、超臨界流體技術(shù)法等。,各種粉碎機(jī)的性能比較,各類(lèi)化學(xué)成分的溶解性簡(jiǎn)表,,[注] 1.一般酚類(lèi)、醇類(lèi)、醛類(lèi)、醌類(lèi)、甾類(lèi)、萜類(lèi)及多數(shù)烴類(lèi)的溶解性與甙元一致
27、。 2. “+”為可溶;“-”為不溶;“±”為難溶或部分可溶。 不同濃度乙醇的溶解性,,不同酒類(lèi)的含醇量及含糖量,②水源:自來(lái)水:漂白粉——活性氯具氧化性;凝聚劑—— 影響健康 具氧化性;硬度(含 , 等)影響浸出率,形成水垢,影響澄明度。井水、礦泉水:含礦物質(zhì)較多。蒸餾水:硬度低,不含有效氯,但成本高。去離子水:無(wú)機(jī)
28、離子含量低,但有些有機(jī)物較高,成本低,最適合浸出用溶劑。,3.浸出輔助劑: 3.1定義:針對(duì)浸出成分的性質(zhì),在浸出溶劑中為提高浸出效果加入的物質(zhì)。 3.2目的: ⑴增加浸出效能:表面活性劑——增加浸出溶劑對(duì)藥材的浸潤(rùn)及有效成分的溶解度。如陽(yáng)離子型表活劑有助于生物堿的浸出。 ⑵增加溶解度:酸堿能增加生物堿、有機(jī)酸的溶解度;甘油為鞣質(zhì)的良好溶劑。 ⑶增加制劑的穩(wěn)定性:甘油可防止鞣質(zhì)的沉淀;稍過(guò)量的氨液可防止遠(yuǎn)志中的酸性皂甙水
29、解。 ⑷除去或減少雜質(zhì):堿和乙醇可使鞣質(zhì)成鞣酸鹽而析出。,4.2影響浸提的因素:,⑴藥材方面:①藥材的組織構(gòu)造:質(zhì)地、膨脹性及極性等構(gòu)造。②有效成分的理化性質(zhì):溶解度及穩(wěn)定性等。③藥材的粉碎:粒度小,擴(kuò)散加快。但 如過(guò)細(xì):吸附增加,使擴(kuò)散受影響;雜質(zhì)易浸出,給操作帶來(lái)困難。過(guò)粗:影響浸出。粉碎程度應(yīng)依據(jù):浸提所采用溶劑、方法和藥材性質(zhì)。,,應(yīng)適當(dāng),檳榔生物堿浸出量與粉碎度的關(guān)系(水煎煮) ⑵溶劑方面:
30、①溶劑性質(zhì):用量、極性、表面張力、粘度等。②溶劑PH值;③浸提輔助劑:如潛溶劑、表面活性劑的應(yīng)用。,,⑶浸提方法與工藝、條件的選擇: ①浸提方法的選擇:以創(chuàng)造最大濃度梯度為基礎(chǔ):增加藥材與溶劑相對(duì)運(yùn)動(dòng)速度,使置換加快,利于浸出。如滲漉法浸出效率較浸漬法大。采用新技術(shù)、新工藝:強(qiáng)化浸提工藝、多級(jí)浸出等。 ②時(shí)間:達(dá)浸提平衡之前:浸提量與時(shí)間成正比。達(dá)浸提平衡之后:時(shí)間長(zhǎng)已無(wú)意義。時(shí)間過(guò)長(zhǎng):成分易破壞,如甙類(lèi)水解;雜質(zhì)
31、浸出也多;水為溶劑,易染菌。,,應(yīng)適當(dāng),③溫度:溫度升高:擴(kuò)散系數(shù)加大;使細(xì)胞蛋白質(zhì)凝固、酶破壞,利于制劑穩(wěn)定;沸騰狀態(tài)時(shí):固液兩相相對(duì)運(yùn)動(dòng)較高,利于浸出。但溫度增加:有效成分易破壞,雜質(zhì)也多。 ④壓力:利于增加浸潤(rùn)過(guò)程速度:使藥材內(nèi)更快充滿(mǎn)溶劑,使組織細(xì)胞壁破壞,加快擴(kuò)散。對(duì)組織內(nèi)已充滿(mǎn)溶劑及組織疏松、易潤(rùn)濕藥材:影響不顯著。,,應(yīng)適當(dāng),⑶方法,浸泡30~60′
32、 煎煮2~3次 精制、濃縮
33、 加糖 濃 濃縮1:1~4 精制、濃縮、干燥 縮
34、 或粉碎、制粒、壓片等 濃煎液 (合劑) 糖或蜜 一次服用量
35、 煎膏劑(膏滋) 20~50ml,,藥材+水 藥材量的 (粉碎) 5~8倍,,煎液(湯劑),,,,口服液、糖漿劑含糖:10~15% 65%g/ml,,稠膏,供制散劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、注射劑等。,,,,,,,浸漬法,藥材+浸出溶劑
36、 靜置24h ,藥酒 靜置3~6個(gè)月,傳統(tǒng)冷浸(室溫需14天以上),常溫暗處攪拌3~5天,溫浸40~60℃24小時(shí)~3天,,,,,,傳統(tǒng)制劑制備藥酒時(shí)用,一般西藥,現(xiàn)代中藥制劑制備酒劑及其他制劑,,,,,,,,,,,,上清液,殘?jiān)?過(guò)濾,壓榨,濾液,壓榨液,成品:酒劑、酊劑,過(guò)濾,自濾器上添加浸出溶劑至刻度,,滲漉法,濕潤(rùn)15′~6h 裝滲
37、漉筒 滲漉液 殘?jiān)?續(xù)漉液(藥材的3~4倍量) 初漉液 (酊劑的3/4量) 壓榨
38、 低溫濃縮 (60℃) 壓榨液 濃縮液 合并滲漉液 靜置24h過(guò)濾 純化除雜質(zhì) 混合漉液 酊劑(酒劑) 稠膏 稠膏 測(cè)含醇量
39、 測(cè)含量,加稀釋劑,混 調(diào)節(jié)濃度 合,調(diào)整含量,干燥稠浸膏 干浸膏 (供制軟膏、 (供制散劑、膠囊劑、沖劑、濃縮丸) 沖劑、片劑等) 流浸膏,藥材+溶劑,,濕潤(rùn)的藥材+溶劑,,,
40、,,,,,,,,,,,,,,一般相當(dāng)于成品量15%或稍少14%,,,,,,,含量、含醇量測(cè)定、調(diào)整容量,靜置24h過(guò)濾測(cè)定含醇量,,,,,,,,,,,浸漬24~48h,緩緩滲漉,⑷逆流提?。憾x:藥材與浸提溶劑運(yùn)動(dòng)相反的浸提方法。特點(diǎn):充分利用濃度差,浸提效率高;溶劑利用率高;浸提速度快。方法:①半逆流多級(jí)浸提工藝(罐組合半逆流浸提工藝):方法:由一組提取罐組成,浸提溶劑進(jìn)行多級(jí)逆流的提取方法。特點(diǎn):兼有多級(jí)浸提和逆流浸提的
41、特點(diǎn),適用于中、大批量品種的生產(chǎn)。②連續(xù)逆流浸提工藝:藥材與浸提溶劑在浸提器中連續(xù)逆流提取。,①概述:定義:用超臨界流體為浸出溶劑提取有效成分的方法。特點(diǎn):可在低溫中提取,提高有效成分的穩(wěn)定性,能耗低;沒(méi)有溶劑殘留,無(wú)毒害;可有選擇地分離和保留全部成分,可用于單方或復(fù)方中藥的提??;具有萃取和蒸餾雙重作用,操作方便、周期短、效率高,適用于低含量、高產(chǎn)值、高質(zhì)量成分的提?。贿m合于小分子親脂性物質(zhì)的提取,分子極性大的物質(zhì)需加改
42、性劑。缺點(diǎn):技術(shù)要求高,投資費(fèi)用大。,⑸超臨界流體提取(Supercritical Fluid Extraction, SFE),②原理:超臨界流體(Supercritical fluid,SCF):是指處于臨界溫度和臨界壓力以上,既非氣體,也非液體的超臨界狀態(tài)下的流體。超臨界流體性質(zhì):密度接近于液體:比氣體大100-1000倍,分子間作用力大,溶解作用近似于液體;粘度接近于氣體:即粘度非常小,因此擴(kuò)散系數(shù)約比液體大10-10
43、0倍,利于浸出。,⑹生物酶解技術(shù):,概述:概念:酶是蛋白質(zhì)類(lèi)生物催化劑,參與和促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的多種化學(xué)、生化反應(yīng)。特點(diǎn):極高的活性:效率比化學(xué)催化劑高107~1013倍。高度專(zhuān)一性:作用的底物高度的選擇性和專(zhuān)一性。反應(yīng)條件溫和:可在常溫、常壓和溫和的酸堿條件下進(jìn)行。應(yīng)用及機(jī)理:應(yīng)用:提??;純化;藥渣的再利用。,機(jī)理:提?。褐兴幉牡募?xì)胞壁由纖維素組成,生物酶可酶解纖維素,利于包裹其中有效成分的提取。除雜質(zhì):中藥雜質(zhì)多為黏液質(zhì)
44、、淀粉、蛋白質(zhì)等,可用相應(yīng)的酶分解、除去。常見(jiàn)的酶:分解細(xì)胞壁的酶:纖維素及半纖維酶,果膠酶,果膠酶復(fù)合體、各類(lèi)半纖維酶復(fù)合體、葡聚糖內(nèi)切酶等。分離精制所用的酶:菠蘿蛋白酶、葡聚糖苷酶、果膠酶、淀粉酶及多種酶的復(fù)合體等。,⑻超聲波強(qiáng)化浸出:,超聲波:為頻率高于20kHZ、聽(tīng)覺(jué)閾以外的聲波。特點(diǎn):不需加熱,不影響成分的生物活性,適于熱敏物質(zhì);節(jié)省能源和溶劑;提取率高;。原理:機(jī)械效應(yīng):可使介質(zhì)產(chǎn)生振動(dòng),強(qiáng)化介質(zhì)的擴(kuò)散和傳質(zhì),使
45、介質(zhì)與藥物產(chǎn)生摩擦,使成分解聚;空化效應(yīng):使介質(zhì)中溶解的氣泡擴(kuò)散而增大,形成共振腔,后又閉合,可產(chǎn)生幾千個(gè)大氣壓的壓力,形成微激波,促使藥材細(xì)胞破裂。熱效應(yīng):可使介質(zhì)吸收其能量而轉(zhuǎn)變成熱能。次級(jí)效應(yīng):如乳化、擴(kuò)散、擊碎、化學(xué)效應(yīng)等。例如:顛茄浸出,常規(guī)要48~72h,本法僅用3h.,⑼微波技術(shù):,微波:又稱(chēng)超高頻率電磁波,是波長(zhǎng)在1~ 0.001m、頻率在300MHZ~300GHZ的電磁波。微波提取的原理:熱特性:被吸收微波
46、能量轉(zhuǎn)換成熱能。細(xì)胞破裂:微生物體內(nèi)的水分子在微波交變電磁場(chǎng)的作用下引起強(qiáng)烈的極性震蕩(非熱特性),及熱效應(yīng)導(dǎo)致水分汽化產(chǎn)生壓力及非熱特性使細(xì)胞破裂,使浸出溶劑進(jìn)入細(xì)胞溶解有效成分。特點(diǎn):加熱迅速、均勻無(wú)溫度梯度,簡(jiǎn)便、高效,但不適應(yīng)熱敏成分的提取。設(shè)備:微波萃取系統(tǒng),簡(jiǎn)稱(chēng)(Microwave-Assisted Extraction Process,MAP),⑶離心分離技術(shù),原理:利用混合液中各成分的密度差異,借助于離心機(jī)的旋轉(zhuǎn)產(chǎn)
47、生不同離心力達(dá)到分離。離心機(jī)分類(lèi):按操作性質(zhì)可分為濾過(guò)式離心機(jī):離心機(jī)內(nèi)濾布或篩網(wǎng),液體通過(guò),顆粒被截留而分離。如三足式離心機(jī)。沉降式離心機(jī):密度大的固體沉于轉(zhuǎn)鼓,密度小由轉(zhuǎn)鼓頂溢出而分離。如實(shí)驗(yàn)室用離心機(jī)。分離式離心機(jī):轉(zhuǎn)速較高,密度大的液體先沉降于鼓壁的外層,密度小在里層,分別引出轉(zhuǎn)鼓而分離。如管式離心機(jī)。,特點(diǎn):較多保留有效成分,適宜于對(duì)熱敏感的成分;工藝簡(jiǎn)單,周期短,提高效率;設(shè)備簡(jiǎn)單,操作方便,適于工業(yè)化大生產(chǎn);
48、節(jié)省物料,成本低。分離因素α(離心轉(zhuǎn)速):α50 000:超速離心,適于生物制品、動(dòng)物生化制品的固-液兩相的分離。,⑷膜分離分離技術(shù):,定義:通過(guò)多孔介質(zhì)使大于介質(zhì)孔徑的粒子(分子)被截留,小于介質(zhì)孔徑的粒子(分子) 經(jīng)介質(zhì)孔道流出而實(shí)現(xiàn)分離的方法。原理:利用有選擇透過(guò)性的薄膜,以壓力為推動(dòng)力實(shí)現(xiàn)混合物組分的分離。特點(diǎn):可避免成分的破壞;不混入其它雜質(zhì);設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、流程短、能耗低,利于環(huán)保;可保持中藥原方的特點(diǎn)
49、;成本高,需較大壓力設(shè)備。,分類(lèi):,微孔濾過(guò)膜:截留范圍0.01~ 10μm,可除去溶液中的懸浮物,用于空氣過(guò)濾、無(wú)菌過(guò)濾等。超濾膜:截留范圍1~ 20μm,用于制備注射液、中藥提取液的精制等。納濾膜:是介于反滲透膜與超濾膜之間由壓力驅(qū)動(dòng)的新型分離膜,集濃縮與透析為一體且操作壓力小,因而省動(dòng)力。反滲透膜:分離的物質(zhì)不超過(guò)1nm,用于純水及注射用水的制備。,⑸分子蒸餾(Molecular Distillation,MD)技術(shù):,概
50、述:概念:又稱(chēng)短程蒸餾,是在高真空度下,依據(jù)混合物分子運(yùn)動(dòng)平均自由程的差別,使液體在遠(yuǎn)低于其沸點(diǎn)的溫度下迅速分離的技術(shù)。特點(diǎn):蒸餾溫度低:在遠(yuǎn)低于沸點(diǎn)以下分離;真空度高:內(nèi)部壓強(qiáng)極?。晃锪鲜軣釙r(shí)間短,分解聚合現(xiàn)象少,無(wú)共沸混合物:加熱面與冷凝面距離小于輕分子運(yùn)動(dòng)自由程(即距離短) ,所以受熱時(shí)間短;分離能力高:其分離能力除與蒸汽壓有關(guān)外,還與其分子量有關(guān),在蒸汽壓相同的情況下,其分子量相差越大,分離效率越高;,分子蒸餾是不可
51、逆過(guò)程:其輕分子直接射到冷凝面上被冷凝,不能返回加熱面;適宜于高沸點(diǎn)、熱敏性、易氧化物料的分離。原理:分子運(yùn)動(dòng)平均自由程:是一個(gè)分子與其他分子相鄰兩次碰撞之間所走過(guò)的路程,某時(shí)間間隔內(nèi)自由程的平均值,用λm表示 式中:d分子平均直徑;p壓強(qiáng);T溫度;K玻爾茲曼常數(shù);原理:是在高真空度下利用蒸餾物料分子從蒸發(fā)液面至冷凝面所經(jīng)過(guò)的行程小于其分子運(yùn)動(dòng)平均自由程,大于大分子運(yùn)動(dòng)自由程,不同分子由于平均自由程的差
52、別而得到分離。,(6)吸附澄清技術(shù)(P127):,概述:定義:利用吸附澄清劑加速溶液中高分子物質(zhì)沉降,使溶液澄清的技術(shù)。特點(diǎn):選擇性高,對(duì)有效成分影響小,保留率高;能更多地保留中藥各成分,更好地體現(xiàn)中藥復(fù)方特色;澄清效果佳,穩(wěn)定性好;操作簡(jiǎn)單,成本低,效益顯著;對(duì)水溶性成分的澄清效果較好;安全無(wú)毒,作用多向,應(yīng)用廣泛。,澄清原理:,中藥水提液的體系及性質(zhì):中藥水提液中除含有小分子,還含淀粉、鞣質(zhì)等大分子形成膠體分散體系,為
53、熱力學(xué)不穩(wěn)定和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定體系。吸附澄清原理:中和微粒表面的電荷及破壞其水化膜作用:澄清劑中有一類(lèi)為無(wú)機(jī)鹽。增加懸浮粒子的沉降速度:通過(guò)澄清劑的吸附、架橋、絮凝作用。吸附澄清劑的分類(lèi):凝聚劑:多為鹽類(lèi)。有機(jī)鹽類(lèi):枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、聚丙烯酸鈉等。無(wú)機(jī)酸鹽:硫酸鈉、硫酸鋁等。,吸附澄清劑的分類(lèi):凝聚劑:多為鹽類(lèi)。有機(jī)鹽類(lèi):枸櫞酸鈉、聚丙烯酸鈉等。無(wú)機(jī)酸鹽:硫酸鈉、硫酸鋁等。絮凝劑:明膠類(lèi):帶正電,與帶負(fù)電雜質(zhì)如樹(shù)膠、
54、纖維素等作用沉淀。阿拉伯膠:帶負(fù)電,與帶正電雜質(zhì)沉淀。ZTC天然澄清劑:101果汁澄清劑:與藥液中的懸浮物沉淀。殼聚糖:帶正電,耐酸堿,可生物降解。其它類(lèi):酶素、蛋清等。,酊劑與酒劑的比較,2.9茶劑:,定義:指含茶葉或不含茶葉的藥材或藥材提取物用沸水泡服或煎服的制劑總稱(chēng)。類(lèi)型:袋泡劑:藥材 粗末 裝入袋中 袋泡劑 提取
55、 藥汁 顆粒茶塊:如午時(shí)茶 藥材粗末 軟材 顆粒 一定 形狀茶塊 茶塊煎煮茶:藥材 片、塊、段或粗末 煎煮茶(供煎煮取汁當(dāng)茶飲),,,,,粉碎,濃縮、干燥、制粒,,,,,面粉糊或部分藥材的稠膏,,膜具或壓茶機(jī)壓制成,,干燥,,,加工制成,分
56、裝入袋,,吸收,藥物制劑穩(wěn)定性,概述:意義:藥物制劑的基本要求是有效、安全、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì),不僅藥效降低,甚至產(chǎn)生毒副作用,故藥物制劑的穩(wěn)定性對(duì)保證制劑安全有效是非常重要的。目的:控制藥物質(zhì)量以保障用藥的安全和療效的可靠性:如Vc降解同時(shí)顏色變黃;又如普魯卡因分解產(chǎn)生苯胺,對(duì)人有害。合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì):一個(gè)新產(chǎn)品,從原料的合成或提取、劑型設(shè)計(jì)到制劑的生產(chǎn),穩(wěn)定性研究是其中基本內(nèi)容。新藥申請(qǐng)必
57、須呈報(bào)穩(wěn)定性資料。保證經(jīng)濟(jì)效益:確保制劑在貯存其間穩(wěn)定,防止商家退貨。,2.1水解引起的不穩(wěn)定:類(lèi)型:離子型和分子型,其中分子型水解因分子結(jié)構(gòu)的斷裂而使藥物失效。分子型水解:藥物結(jié)構(gòu)中含有酰氧鍵C-O、酰胺鍵C-N斷裂而發(fā)生藥物的降解。藥物類(lèi)型:酯類(lèi)藥物:中藥含酯結(jié)構(gòu)的成分:如香豆素類(lèi)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。,制劑中藥物降解的途徑及其影響因素和穩(wěn)定化方法:,如:異當(dāng)歸內(nèi)酯 穿心蓮內(nèi)酯
58、 酰胺類(lèi)藥物:一般較酯類(lèi)穩(wěn)定,當(dāng)酰胺的氮原子上有取代基時(shí), 使水解速 度下降。如中藥的麥角新堿,,,,甙類(lèi)藥物: 可見(jiàn)反應(yīng)的難易:C-甙<S-甙<O-甙<N-甙,即C甙水解最難。皂甙的水解:如人參皂甙、桔梗皂甙等。,麥角新堿,,,,,,解釋?zhuān)?X為自由基抑制劑,給自由基電子使之失活,——即還原劑,又稱(chēng)抗氧劑。熱、光、氧和痕量重金屬都可引發(fā)自氧化
59、反應(yīng)。易自氧化的藥物:雙鍵較多的藥物:其中的α-次甲基活性大。 CH2=CH-CH2-CH3有機(jī)羧酸或醇類(lèi)藥物:比相應(yīng)的酯更易自氧化,如維生素A醋酸酯或棕櫚酸酯比維生素A更穩(wěn)定。常見(jiàn)的易于自氧化的藥物有:揮發(fā)油、不揮發(fā)油和脂肪及酚類(lèi)、醛類(lèi)、醚類(lèi)等。失電子氧化:可用氧化還原電勢(shì)E預(yù)測(cè)藥物對(duì)氧化反應(yīng)的敏感性Nernst方程式
60、 E =Eo + RT/nF·lg[氧化態(tài)]/[還原態(tài)],,易氧化的藥物:酚類(lèi)藥物:其氧化產(chǎn)物具有各種顏色。香豆素、蒽醌、鞣質(zhì)類(lèi)多元酚等。,烯醇類(lèi)藥物:如Vc芳胺類(lèi)藥物:如磺胺類(lèi)藥物,,,,,,廣義酸堿催化:根據(jù)布朗斯特-勞萊酸堿理論:凡能接受質(zhì)子的分子或離子是堿,如NH3、HPO4 等;凡能放出質(zhì)子的分子或離子是酸,如NH4、HPO4 等。廣義酸堿催化降解反應(yīng)的判斷:
61、方法:配制一系列相同pH值,不同種類(lèi)緩沖鹽的藥液,測(cè)定K,看是否有差異,如有差異則降解受廣義酸堿的催化。在設(shè)計(jì)處方時(shí);除考慮pH影響外,調(diào)整pH值的緩沖鹽的種類(lèi)也應(yīng)慎重考慮。注意:在調(diào)節(jié)pH值時(shí),除須考慮穩(wěn)定性外,還應(yīng)考慮制劑的安全性(刺激性)及有效性。氧化反應(yīng):許多氧化反應(yīng)受酸堿催化;如醌類(lèi),2-,2-,+,⑶控制含水量:水的作用:在水解反應(yīng)中,水是反應(yīng)物質(zhì);氧在水中有一定的溶解度。液體制劑:部分或全部采用有機(jī)溶媒,如丙二
62、醇、乙醇、甘油等。固體制劑:在其表面吸附一層液膜,降解反應(yīng)在液膜中進(jìn)行。吸濕速度為 dW/dt = KA(PA-P) 式中:W為固體吸濕量;K比例常數(shù);A為藥劑的表面積;PA為大氣的蒸汽壓;P為藥物表面吸水所成的飽和溶液的蒸汽壓??煞譃橐韵氯N情況當(dāng)PA>P:固體藥物吸濕;當(dāng)PA<P :藥物被干燥或風(fēng)化;當(dāng)PA=P :為臨界吸濕條件CRH。,防止固體藥物吸濕的措
63、施:控制環(huán)境的濕度:其制備、包裝、貯存等環(huán)境應(yīng)在濕度低于CRH的條件下進(jìn)行。采用防濕包裝:如玻璃:性質(zhì)穩(wěn)定,不透水、不透氣,但易破碎。塑料:不易破碎,質(zhì)輕,但透水、透氣,其中的添加物如增塑劑等易進(jìn)入制劑。但高密度聚乙烯、聚四氟乙烯透水、透氣性都低。橡膠:與塑料性質(zhì)相近。復(fù)合膜:防水、氣性能都好,國(guó)外防濕復(fù)合膜,采用硅石粉作防濕層,有六層。⑷降低藥物的溶解度(制成難溶性鹽) :難溶性藥物溶液中,水解反應(yīng)速度與其溶解度成正比
64、。可將藥物制成混懸劑。如普魯卡因青霉素:配成混懸劑,藥效達(dá)18個(gè)月以上。,⑸改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝:制成固體劑型:口服:可制成顆粒劑、片劑、膠囊劑等;注射:可制成粉針劑;其他:可制成膜劑、滴丸等。改進(jìn)生產(chǎn)工藝及其他制劑手段:片劑:可采用干法制粒、直接壓片或包衣等;栓劑、軟膏劑:采用含水少或不含水的基質(zhì),如脂溶性基質(zhì),或制成前體藥物、包合物、微囊等。⑹對(duì)藥物分子進(jìn)行改造:方法:根據(jù)降解反應(yīng)歷程在其分子上加入特定的基團(tuán)
65、,減緩或避免降解。,⑺加入表面活性劑:作用:形成膠團(tuán),構(gòu)成了屏障。起保護(hù)作用:水解基團(tuán)包在膠團(tuán)內(nèi),如十二烷基硫酸鈉使苯左卡因的t1/2從64分鐘增加到150分鐘;促進(jìn)降解作用:水解基團(tuán)露在膠團(tuán)外,如吐溫80使VD穩(wěn)定性下降。⑻處方中輔料的影響:軟膏劑、栓劑、片劑等:穩(wěn)定性與處方的輔料有關(guān)。如:片劑:潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂(鈣)也可使乙酰水楊酸分解。⑼離子強(qiáng)度:在制劑中加電解質(zhì):等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、緩沖鹽;離子強(qiáng)度對(duì)降解反應(yīng)的影
66、響:有可能增加、降低或無(wú)關(guān)。,logK = logKo+1.02ZAZB√μ 式中:K為藥物降解速度常數(shù);Ko為溶液無(wú)限稀釋時(shí)的速度常數(shù);ZA、ZB為藥物所帶電荷; μ為離子強(qiáng)度。由上式可知帶相同電荷離子之間的反應(yīng):加入鹽溶液,則分解反應(yīng)速度增加。如青霉素在磷酸緩沖液中的水解速度隨離子強(qiáng)度增加而增加。帶相反電荷:如藥物離子帶負(fù)電荷,而受氫離子催化,則離子強(qiáng)度增加,降解反應(yīng)速度降低;藥物是中性分子:則降解反應(yīng)不受離子
67、強(qiáng)度影響。 ZAZB = + ZAZB= 0 ZAZB = -
68、 √μ,,3.穩(wěn)定性試驗(yàn)方法,3.1概述:目的:了解藥物制劑處方是否恰當(dāng);制備工藝是否合理;藥物制劑是否穩(wěn)定,及其影響因素和變化規(guī)律;為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)。確定藥劑的有效期(藥物降解10%所需的時(shí)間,用t0.9表示)。原理:應(yīng)用化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。方法: 留樣觀察法
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