腫瘤熱療介紹

1、,,,,腫瘤熱療介紹Hyperthermia for tumor,華西醫(yī)院胸部腫瘤科 朱 江,(一)發(fā)展史,我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)----炙術(shù)、火針、火罐等西方：1866年德國(guó)醫(yī)生Busch首先報(bào)告1例經(jīng)病理證實(shí)的面部肉瘤，因兩次感染丹毒，高燒后腫瘤消失，患者存活。1881年Bruns報(bào)告1例晚期惡性黑色素瘤，因感染丹毒高燒數(shù)天后腫瘤消失，隨訪(fǎng)8年，仍無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。COLEY:38例晚期癌,12例治愈,2例長(zhǎng)期生存.,,1975

2、年第1次國(guó)際加溫治療癌癥會(huì)議在日內(nèi)瓦召開(kāi)。 1978年9月美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)召開(kāi)第1次美國(guó)加溫治療癌癥會(huì)議，此后每年召開(kāi)一次。 1978年我國(guó)首先由河南省腫瘤醫(yī)院李鼎九教授與有關(guān)單位協(xié)作開(kāi)展了微波加溫治療癌癥的基礎(chǔ)和臨床研究,,近30年來(lái)，由于科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，推動(dòng)了高溫設(shè)備的不斷更新?lián)Q代，世界各國(guó)學(xué)者對(duì)分子熱生物學(xué)、細(xì)胞熱生物學(xué)、血管熱生物學(xué)、熱劑量測(cè)定法、加熱技術(shù)、測(cè)溫技術(shù)和臨床應(yīng)用等進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)

3、和臨床研究，使高溫治癌取得了飛速發(fā)展，顯示了高溫治癌的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，成為腫瘤治療充滿(mǎn)希望的重要手段之一。,（二）腫瘤熱療的概念,腫瘤熱療是用加熱方式治療腫瘤的一種方法，即利用有關(guān)物理能量在組織中沉淀（聚集）而產(chǎn)生熱效應(yīng)，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一段時(shí)間，以殺死癌細(xì)胞，又不損傷正常細(xì)胞的一種治療方法。,（三）熱療生物學(xué),分子效應(yīng)細(xì)胞毒作用機(jī)理熱療的生物學(xué)合理性,熱療生物學(xué)合理性,腫瘤的血供特點(diǎn)：　?。保茇S富，但

4、扭曲、雜亂，血流阻力大；　?。?，腫瘤毛細(xì)血管壁無(wú)彈性外膜，脆性大，在高溫作用下易破裂；　?。常軆?nèi)皮間隙大，腫瘤細(xì)胞突入血管內(nèi)，進(jìn)一步增大血流阻力；　?。?，腫瘤毛細(xì)血管網(wǎng)貯存大量血液；　?。担[瘤血管神經(jīng)感受器不健全，對(duì)高溫敏感性差！,,,可見(jiàn)，腫瘤組織儲(chǔ)血量大，而血流量低，一般只有臨近正常組織的１％～１５％。血流量與散熱量成正比！儲(chǔ)血量與儲(chǔ)熱量成正比！所以，在熱作用下，正常組織與腫瘤組織之間的溫差能達(dá)到５～１０℃。,

5、,“熱”可以抑制腫瘤細(xì)胞呼吸，在低氧狀態(tài)下，增強(qiáng)無(wú)氧糖酵解，使環(huán)境酸度增高，在酸性環(huán)境中，容易激活溶酶體的活性，抑制DNA、RNA和蛋白合成，使細(xì)胞膜破壞，骨架散亂，細(xì)胞功能受損，最后導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。 加熱使血管內(nèi)血栓形成，瘤床纖維化，減少了瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)，瘤細(xì)胞缺乏營(yíng)養(yǎng)而導(dǎo)致死亡。,,一般來(lái)說(shuō)，４２℃溫度持續(xù)２小時(shí)即可殺滅癌細(xì)胞正常組織可以長(zhǎng)時(shí)間耐受４２℃～４３℃的溫度目前，廣泛認(rèn)可的腫瘤熱療溫度為　　?。矗病妫?（四）熱療

6、與其他腫瘤治療方法的聯(lián)合作用,熱療與放療聯(lián)合－－－－互補(bǔ)　?。ǜ哐鲄^(qū)）高氧區(qū)　　　放療敏感區(qū)（熱療　　　　　　　　　　　　　　　抗拒區(qū)）（低血流區(qū)）乏氧區(qū)　　　熱療敏感區(qū)（放療　　　　　　　　　　　　　　　抗拒區(qū)）,,,,,,,,,熱療與化療聯(lián)合－－－增效 ①高溫改變了毛細(xì)血管的血流灌注，因而改變了藥物在組織中的分布，使原來(lái)藥物劑量達(dá)不到的地方藥物濃度增加。,,②高溫破壞了腫瘤細(xì)胞的穩(wěn)定性，增加了細(xì)胞膜的通透性，使

7、藥物容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度；同時(shí)，使細(xì)胞膜的功能障礙、乏氧、無(wú)氧糖酵解進(jìn)一步增加，導(dǎo)致PH值降低，藥物在酸性環(huán)境中增加了活性，增強(qiáng)了滅活癌細(xì)胞的效應(yīng)。,,３，高溫改變了化療藥物的細(xì)胞毒性作用。原來(lái)在37℃時(shí)細(xì)胞毒性的藥物，40℃時(shí)出現(xiàn)更明顯毒性(DDP-40’C, ADM41~43’C, BLM41~43’C, BCNU-41.6~43’C, CPT42’C, 5FU40~43’C, CTX42’C, MTX-

8、42’C)。 ④在有效熱度下，對(duì)藥物產(chǎn)生耐受的細(xì)胞，敏感性隨之提高，阻止耐受性產(chǎn)生，并可抑制熱休克蛋白的合成，阻止熱耐受發(fā)生，在絲裂霉素、博來(lái)霉素、順鉑等藥物中都已得到證實(shí)。,,,熱化療最適溫度: 40~42.C,(五)熱療分類(lèi),1,汽化熱療: 作用溫度>２００’C （電弧）2,固化熱療：作用溫度 60’C~100’C　　　　　?。ā俺暤丁钡龋常Ｒ?guī)熱療：　41.5~45’C 通?！?2.5~4

9、3’C 持續(xù)４０～６０分鐘 ４，亞高溫?zé)岑煟?9’C~41.5’C 1~6Hr　　　適合全身熱療，熱灌注,,局部熱療　　體外輻射　　組織間（刺入輻射）熱療　　腔道內(nèi)熱療　　灌注熱療（腔內(nèi)，血管內(nèi)）全身熱療,（六）熱療設(shè)備,１，微波發(fā)生器：（300+MHz~2000+MHz)　　特點(diǎn)：頻率高，波長(zhǎng)短，穿透淺(<3cm)　　缺點(diǎn)：在肌組織中衰減迅速，難以進(jìn)行深部熱療．　　目前應(yīng)用：淺表腫瘤　　

10、　　　　　“自凝刀”等（微波天線(xiàn)植入瘤體，通過(guò)感應(yīng)接受能量產(chǎn)熱）,,,2,　超聲波發(fā)生器：（0.5MHz~5MHz)　　特點(diǎn)：波長(zhǎng)較短，穿透力強(qiáng)，聚焦后能量集中（>80’C）　　缺點(diǎn)：只能在液體環(huán)境傳播，不能透過(guò)氣體和骨骼　　　目前應(yīng)用：超聲聚焦刀等,,,３，射頻熱療機(jī)：　　射頻：頻率<100MHz的電磁波（由電磁震蕩產(chǎn)生）　　特點(diǎn)：穿透深度大，能透過(guò)所有人體組織．　　缺點(diǎn)：所有介質(zhì)均勻受熱（皮膚，脂肪過(guò)熱）,

11、,３－１電容式射頻機(jī)　　　　電容極板　　　電容極板,,,,,,,,,,,,,,,,３－２感應(yīng)式射頻機(jī)　　　　　線(xiàn)圈　　　　　　　　渦流電磁場(chǎng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,４，熱循環(huán)（灌注）機(jī)５，全身熱療機(jī),（七）一些相關(guān)的問(wèn)題,測(cè)溫的問(wèn)題　?。ǎ保┯袚p測(cè)溫：刺入溫度感受器　　　　　　有創(chuàng)操作，測(cè)溫準(zhǔn)確，難進(jìn)行　?。ǎ玻o(wú)損測(cè)溫：（最終理想）　　　　　　目前大多通過(guò)體模（動(dòng)物、

12、瓊脂等）實(shí)驗(yàn)獲得間接溫度資料，用模擬運(yùn)算方法得出目標(biāo)區(qū)溫度的近似值．,,腫瘤細(xì)胞的熱耐受問(wèn)題 所謂熱耐受是一種由熱休克反應(yīng)中存活細(xì)胞產(chǎn)生的不具有繼承性的一過(guò)性熱抵抗. 熱耐受的發(fā)生與熱休克蛋白合成增加有關(guān).癌細(xì)胞暴露于＜43℃環(huán)境中2—3小時(shí)可以產(chǎn)生熱耐受，但是當(dāng)溫度超過(guò)43℃即喪失這種功能。當(dāng)溫度由43℃降至37℃后，細(xì)胞在此后的8—10小時(shí)將具有熱耐受性.因此，如果兩次熱療的間距過(guò)短，隨后進(jìn)行的治療將達(dá)

13、不到預(yù)期效果。,,,最適熱療頻度: 1----2次 / 周加溫梯度　　step-up heating:逐步加溫，則熱的細(xì)胞毒性逐步下降；　　step-down heating:先于短時(shí)間內(nèi)給予高溫（>４３’C）再逐漸降低至最適溫度，可增加此溫度的細(xì)胞毒性 機(jī)制不詳　　　　　　　　　　　by Henle & Leeper,(八)臨床相關(guān)問(wèn)題,適應(yīng)癥：人體胸腔、腹腔、盆腔等各處（除頭部、血液）原發(fā)、復(fù)發(fā)的惡性腫

14、瘤及手術(shù)后可能殘留的亞臨床病灶。禁忌癥： 有較嚴(yán)重的心血管疾病及帶心臟起搏器者、呼吸功能顯減退者、肝、腎功能不全者；腫瘤部位有結(jié)核者；有重度貧血或有明顯出血傾向(白血病、門(mén)脈高壓)者；孕婦及經(jīng)期女性患者禁作下腹部治療；體內(nèi)植有金屬物體，如接骨鋼板、鋼釘者；近期手術(shù)創(chuàng)口未完全愈合者；未被控制的高血壓患者；顱內(nèi)腫瘤以及由各種原因引起的顱內(nèi)高壓患者。局部皮膚感覺(jué)異?；驕p退者；大小便失禁者。,實(shí)施知情同意,主管醫(yī)生應(yīng)初步判斷患者是否適合熱療

15、，有無(wú)熱療禁忌，必要時(shí)請(qǐng)熱療學(xué)組醫(yī)生會(huì)診。交代副反應(yīng)要充分不應(yīng)夸大療效仔細(xì)講解注意事項(xiàng)選擇依從性較好，最好社?；颊?熱療前后注意事項(xiàng),熱療前后需要補(bǔ)水觀察局部皮膚有無(wú)異常若有特殊情況或熱療禁忌及時(shí)告知科室熱療聯(lián)絡(luò)員每次熱療前確定患者無(wú)熱療禁忌兩次熱療間隔不應(yīng)少于72小時(shí),（九）相關(guān)研究,題目：GEM+DDP聯(lián)合熱療作為二線(xiàn)治療GEM耐藥的胰腺癌 樣本數(shù)：12（可評(píng)價(jià)10） 方案：GEM 1.0/M2 D1，D

16、DP 25mg/m2 D2,4 熱療：每周2次 結(jié)果：近期----CR1，MR2，SD4，PD3 中位TTP2：8月 1年EFS：32% 注：觀察至2005-12 Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).Vol

17、24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 14073,,題目：GEM+CBP聯(lián)合全身熱療治療晚期胰腺癌 例數(shù)：13 方案：全身熱療41.8度 結(jié)果：近期：PR3，SD5，PD5 1年OS：38%Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Mee

18、ting Edition).Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 14123,,題目：熱療聯(lián)合放療治療NSCLC 例數(shù)：30（I：6，II：1，III：18，IV：5） 特點(diǎn)：局部病灶直徑大于5厘米 結(jié)果：CR：23% PR：50% NC：27% PD：0%

19、 1年OS：75% 中位生存期：19.69monJournal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings.Vol 23, No 16S (June 1 Supplement), 2005: 7289,,射頻熱療聯(lián)合化療治療復(fù)治的局部晚期NSCLC29例DOC每周方案聯(lián)合局部熱療結(jié)果：中位PFS=4個(gè)月

20、 中位OS=11個(gè)月 RR=25.9% TCR=66.6% 副反應(yīng)可耐受Zhu J, et al. BMC Cancer 2007; 7:189,（十）總結(jié),熱療是一種歷史悠久的治療手段熱療與放療有互補(bǔ)作用；與化療有協(xié)同作用局部射頻熱療適應(yīng)癥廣泛，副反應(yīng)輕微在一些小樣本的獨(dú)立臨床研究中，熱療與放、化療聯(lián)合顯示出優(yōu)勢(shì)尚無(wú)META分析支持，有必要進(jìn)行更多