制藥工程原理與設(shè)備-03分離工程基礎(chǔ)與設(shè)備6結(jié)晶

1、1,制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備分離工程基礎(chǔ)與設(shè)備,江蘇大學(xué)制藥工程原理與設(shè)備教學(xué)課件,2,第二部分 結(jié)晶,一、概念二、結(jié)晶操作的特點(diǎn)三、結(jié)晶基本理論四、晶核生成和晶體生長理論五、結(jié)晶溶液的形成及結(jié)晶控制六、常用結(jié)晶設(shè)備七、重結(jié)晶,,3,一、概念,結(jié)晶是固體物質(zhì)以晶體狀態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物中析出的過程。固體狀態(tài)： 1.結(jié)晶：析出速度慢，析出粒子排列有規(guī)則； 2.無定形：（沉淀）析出速度快，排列無規(guī)則；,,4

2、,二、結(jié)晶操作的特點(diǎn),1. 結(jié)晶為同類分子或離子進(jìn)行規(guī)則排列的過程，因此結(jié)晶具有高選擇性；2. 結(jié)晶后，大部分雜質(zhì)留在母液中，經(jīng)過濾、洗滌得純度高的晶體；3. 結(jié)晶成本低，設(shè)備簡單，操作方便，因此應(yīng)用廣泛。廣泛應(yīng)用于氨基酸、有機(jī)酸、抗生素、維生素、核酸等產(chǎn)品的精制。,,5,三、結(jié)晶基本理論,1. 溶解過程、溶解度及其主要影響因素① 溶解過程 可溶性固體由于分子運(yùn)動(dòng)在溶質(zhì)和固體的溶劑間進(jìn)行兩種分子擴(kuò)散：一是分子

3、從固體表面擴(kuò)散到液體內(nèi)部；二是從液體內(nèi)部擴(kuò)散到固體表面；開始階段分子向液體內(nèi)部擴(kuò)散速率大于從液體內(nèi)部擴(kuò)散到固體的速率，表觀上處于溶解狀態(tài)；當(dāng)兩者速率相等時(shí)即固液達(dá)到平衡狀態(tài)，表觀上固體不再溶解，但實(shí)質(zhì)上處于動(dòng)態(tài)平衡，溶解和結(jié)晶在同時(shí)進(jìn)行，只不過速率相同而已。,6,② 溶解度：一定條件下，100g溶劑溶解的溶質(zhì)的量。,③ 影響溶解度的因素A. 溫度a. 一般情況下，溫度上升，溶解度上升，只是上升的幅度不同而已。,7,b. 先增大后減小

4、 Na2SO4：開始在水中以結(jié)晶水合物的形式存在，之后為Na2SO4。c. 溶解度隨溫度升高而降低 Ca（OH）2 少量的有機(jī)物——如螺旋霉素。,8,B．PH值 大多數(shù)藥物和大分子有機(jī)分子，如：蛋白質(zhì)、氨基酸等，在其等電點(diǎn)處的溶解度最小，等電點(diǎn)PI=4-6，調(diào)節(jié)PH值與等電點(diǎn)PI相等可使其溶解度最小。C. 離子強(qiáng)度 對(duì)于有機(jī)藥物溶液，加入鹽的量改變離子強(qiáng)度，也改變了

5、溶質(zhì)和溶劑間的能量平衡，也會(huì)降低藥物在溶液中的溶解度。D. 壓力 壓力對(duì)氣體物質(zhì)的溶解度有較大的影響。,9,2. 過飽和,達(dá)到固液相平衡時(shí)的溶液稱為飽和溶液。 溶液中含有超過飽和量的溶質(zhì)稱為過飽和溶液（在無擾動(dòng)、無刺激的條件下降溫即可形成）。 過飽和度： C-過飽和溶液的濃度; C*-飽和濃度。,,,,10,3. 結(jié)晶溶解相平衡圖,三區(qū)特征：穩(wěn)定區(qū)：絕無結(jié)晶的可能（原因：溶液未達(dá)到飽和）

6、；介穩(wěn)區(qū)：溶液過飽和，但無擾動(dòng)、無刺激下無結(jié)晶；不穩(wěn)區(qū)：肯定要有結(jié)晶析出；,11,4. 晶體物質(zhì)溶解度與其顆粒半徑的關(guān)系,Kelvin公式： -顆粒半徑； -對(duì)應(yīng)的溶質(zhì)顆粒的溶解度； -顆粒與液體的界面張力；ρ-固體顆粒的密度；結(jié)論：① 半徑小的顆粒溶解度大； 若 ，則 ， ，

7、 ， 。② 過飽和度越大，顆粒直徑越??； 若 ，則 ， 。,,,,,,,,,,,,,,12,四、晶核生成和晶體生長理論,結(jié)晶基本現(xiàn)象 結(jié)晶過程中，過飽和度越大，結(jié)晶速率越大，結(jié)晶顆粒數(shù)目多且小，而過飽和度不很大時(shí)，顆粒少而大，因此認(rèn)為結(jié)晶分

8、為晶核生成和晶體生長兩個(gè)階段。,13,1. 晶核生成,14,2. 晶體生長（符合擴(kuò)散理論）,,15,3. 晶核生成與晶體生長的關(guān)系,當(dāng)S較大時(shí)，晶核生成速度增加，晶體生長速度也增加，但晶核生成速度增加急劇，必然導(dǎo)致數(shù)量多，粒徑小。如果延長結(jié)晶時(shí)間；晶核數(shù)量會(huì)減少，晶體粒徑會(huì)增大。原因:小粒度晶體比表面積大，所以被溶解的可能性就大，溶解之后，在動(dòng)態(tài)平衡中由于大粒度晶體比表面積小，被溶解的溶質(zhì)就會(huì)結(jié)晶在大粒度晶體上 。,,16,五、結(jié)晶溶

9、液的形成及結(jié)晶控制,1. 結(jié)晶液的形成方法① 冷卻結(jié)晶：降低溫度，降低溶質(zhì)的溶解度實(shí)現(xiàn)結(jié)晶；② 蒸發(fā)結(jié)晶：減少溶劑，使溶液達(dá)到過飽和而實(shí)現(xiàn)結(jié)晶；③ 真空絕熱冷卻結(jié)晶：冷卻和蒸發(fā)溶劑的結(jié)合；④ 加壓結(jié)晶：對(duì)蒸氣結(jié)晶而言；⑤ 鹽析結(jié)晶：利用鹽改變?nèi)苜|(zhì)和溶劑的能量平衡，降低溶解度的方法；⑥ 化學(xué)結(jié)晶：加入反應(yīng)劑產(chǎn)生新物質(zhì)，新物質(zhì)溶解度超過飽和溶解度時(shí)結(jié)晶析出。,17,2. 結(jié)晶的控制,① 操作方式的控制 一般,結(jié)晶是通過降低溫

10、度的方式實(shí)現(xiàn)的.但是降溫結(jié)晶只能析出部分的物質(zhì),難以析出大部分溶質(zhì),因此操作過程中,一般控制蒸除溶劑并輔以降溫.,18,2. 結(jié)晶的控制,② 過飽和度的控制 并非所有的操作都要求產(chǎn)生大粒度顆粒，如：難溶藥物，為利于人體吸收和利用，要求小粒度，因此在操作過程中應(yīng)當(dāng)根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)物所要達(dá)到的要求進(jìn)行控制。此時(shí)，過飽和度大是有利的。 是不是過飽和度越大越好呢? 非!過飽和度太大也會(huì)導(dǎo)致原料液的粘度過大，粘度過大也會(huì)使目

11、標(biāo)產(chǎn)物難以析出，所以過飽和度要控制一定的度。,19,2. 結(jié)晶的控制,③ 結(jié)晶成核和結(jié)晶生長的控制 對(duì)于不加結(jié)晶的冷卻結(jié)晶,溶液易于自發(fā)成核,同時(shí)釋放出結(jié)晶熱,結(jié)晶熱使溶液溫度上升,這時(shí)需要繼續(xù)冷卻,冷卻又產(chǎn)生更多的核,以致使得結(jié)晶成核和結(jié)晶成長難以控制,因此,往往采取加入晶種,并緩慢冷卻的結(jié)晶過程,實(shí)現(xiàn)結(jié)晶程序的控制。,,20,六、常用結(jié)晶設(shè)備,1. 槽式結(jié)晶器：屬于冷卻結(jié)晶器　　有螺旋攪拌物料，停留時(shí)間分布好，槽上有活動(dòng)頂蓋，

12、便于清潔。缺點(diǎn)：傳熱面積小，勞動(dòng)強(qiáng)度大，過飽和度難控制。,21,2.結(jié)晶罐：冷卻結(jié)晶器,間歇操作，冷卻速度易于控制，結(jié)晶時(shí)間可調(diào)節(jié)，攪拌速度可調(diào)；缺點(diǎn)：生產(chǎn)能力低，過飽和度不易控制。,22,3.奧斯陸結(jié)晶器,①冷卻式分級(jí)結(jié)晶器 ②蒸發(fā)式結(jié)晶器,23,③真空結(jié)晶器,,24,七、 重結(jié)晶,重結(jié)晶利用待重結(jié)晶物質(zhì)，在不同溫度下溶解度的不同，分離提純待結(jié)晶物質(zhì)的過程。一般是使待重結(jié)晶物質(zhì)在較高的溫度（接近溶劑沸

13、點(diǎn)）下溶于合適的溶劑里；趁熱過濾以除去不溶物質(zhì)和有色雜質(zhì)（加活性炭煮沸脫色)；將濾液冷卻，使晶體從過飽和溶液里析出，而可溶性雜質(zhì)仍留在溶液中；然后進(jìn)行減壓過濾，把晶體從母液中分離出來；洗滌晶體除去吸咐在晶體表面上的母液。,25,以一個(gè)含有目標(biāo)物A和雜質(zhì)B的混合物為例。 設(shè)A和B在某溶劑中的溶解度都是1g/100mL(20℃)和10g/100mL(100℃),若一個(gè)混合物樣品中含有9gA和2gB，將這個(gè)樣品用100mL

14、溶劑在100℃下溶解，A和B可以完全溶解于溶劑中。將其冷卻到20℃，則有8gA和1gB從溶液中析出。過濾，剩余溶液（通常稱為母液）中還溶有1gA和1gB。在將析出的9g結(jié)晶再依上溶解、冷卻、過濾，又得到7g結(jié)晶，這已是純的A物質(zhì)了，母液又帶走了1gA和1gB。這樣在損失了2gA的前提下，通過兩次結(jié)晶得到了純凈的A。,26,溶解度對(duì)重結(jié)晶的影響,假設(shè)一固體混合物由9.5克被提純物A和0.5克雜質(zhì)B組成，選擇某溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，室溫時(shí)A、B在

15、此溶劑中的溶解度分別為SA和SB，通常存在下列三種情況：,27,（1）低溫下雜質(zhì)較易溶解（SB>SA）。 設(shè)在低溫下SB＝2.5克/100ml，SA＝0.5克/100ml，如果A在此高溫溶劑中的溶解度為9.5克/100ml，則使用100ml溶劑即可使混合物在高溫時(shí)全溶。若將此濾液冷卻至低溫時(shí)可析出9gA（不考慮操作上的損失）而B仍留在母液中，A損失很小，即被提純物回收率達(dá)到94％。如果A在此高溫溶劑中的溶解度為47.

16、5克/100ml，則只要使用20ml溶劑即可使混合物在高溫時(shí)全溶，這時(shí)濾液可析出A9.4克，B仍可留在母液中，被提純物的回收率高達(dá)99％。     由此可見，如果雜質(zhì)在低溫時(shí)的溶解度大而產(chǎn)物在低溫時(shí)的溶解度小，或溶劑對(duì)產(chǎn)物的溶解性能隨溫度的變化大，這兩方面都有利于提高回收率。,28,（2）雜質(zhì)較難溶解（SB<SA）。 設(shè)在低溫下SB＝0.5g/100ml，SA＝2.5

17、g/100ml，A在高溫溶劑中的溶解度仍為9.5g/100ml，則在100ml溶劑重結(jié)晶后的母液中含有2.5克A和0.5克（即全部）B，析出結(jié)晶A7克，產(chǎn)物的回收率為74％。但這時(shí)，即使A在高溫溶劑中的溶解度更大，使用的溶劑也不能再少了，否則雜質(zhì)B也會(huì)部分地析出，就需再次重結(jié)晶。如果混合物中雜質(zhì)含量很多，則重結(jié)晶的溶劑量就要增加，或者重結(jié)晶的次數(shù)要增加，致使操作過程冗長，回收率極大的降低。,29,（3）兩者溶解度相等（SA=SB）。

18、 設(shè)在低溫下皆為2.5克/100ml，若也用100ml溶劑重結(jié)晶，仍可得到純A7克。但如果這時(shí)雜質(zhì)含量很多，則用重結(jié)晶分離產(chǎn)物就比較困難。 在A和B含量相等時(shí)，重結(jié)晶就不能用來分離產(chǎn)物了。,30,結(jié) 論,從上述討論總可以看出，在任何情況下，雜質(zhì)的含量過多都是不利的（雜質(zhì)太多還會(huì)影響結(jié)晶速度，甚至妨礙結(jié)晶的生成）。一般重結(jié)晶只適用于純化雜質(zhì)含量在5％以下的固體有機(jī)混合物。在進(jìn)行重結(jié)晶時(shí)，選擇理想的溶

19、劑是一個(gè)關(guān)鍵。,31,理想溶劑的選擇條件,（1）不與被提純物質(zhì)起化學(xué)反應(yīng);（2）在較高溫度時(shí)能溶解多量的被提純物質(zhì)；而在室溫或更低溫度時(shí)，只能溶解很少量的該種物質(zhì);（3）對(duì)雜質(zhì)的溶解非常大或者非常?。ㄇ耙环N情況是使雜質(zhì)留在母液中不隨被提純物晶體一同析出；后一種情況是使雜質(zhì)在熱過濾時(shí)被濾去）;（4）容易揮發(fā)（溶劑的沸點(diǎn)較低），易與結(jié)晶分離除去;（5）能給出較好的晶體;（6）無毒或毒性很小，便于操作;（7）價(jià)廉易得.,32,實(shí)驗(yàn)

20、和生產(chǎn)中應(yīng)注意事項(xiàng),（1）溶劑的量 溶劑少則收率高，但可能給熱過濾帶來麻煩，并可能造成更大的損失；溶劑多，顯然會(huì)影響回收率。故兩者應(yīng)綜合考慮。一般可比需要量多加20％左右的溶劑 （有的教科書上認(rèn)為一般可比需要量多20-100％的溶劑）,33,（2）實(shí)際操作溫度 可以在溶劑沸點(diǎn)溫度時(shí)溶解固體，但必須注意實(shí)際操作溫度是多少，否則會(huì)因?qū)嶋H操作時(shí)，被提純物晶體大量析出。但對(duì)某些晶體析出不敏感

21、的被提純物，可考慮在溶劑沸點(diǎn)時(shí)溶解成飽和溶液，故因具體情況決定，不能一概而論。例:實(shí)驗(yàn)在100℃時(shí)配成飽和溶液，而熱過濾操作溫度不可能是100℃，可能是80℃,也可能是90℃,那么在考慮加多少溶劑時(shí)，應(yīng)同時(shí)考慮熱過濾的實(shí)際操作溫度。,34,（3）安全性 為了避免溶劑揮發(fā)及可燃性溶劑著火或有毒溶劑中毒，應(yīng)在錐形瓶上裝置回流冷凝管，添加溶劑可從冷凝管的上端加入。（4）活性炭的使用 若溶液中含有色雜質(zhì)，則