藥品生產技術轉讓申報細則培訓

1、2013年12月,藥品生產技術轉讓,申報資料要求細則,藥品生產技術轉讓法規(guī)依據(jù),一、藥品技術轉讓注冊管理辦法（國食藥監(jiān)注〔2009〕518號）（簡稱518號文件）二、關于做好實施新修訂GMP過程中藥品技術轉讓有關事項的通知（國食藥監(jiān)注[2013]38號） （簡稱38號文件） 三、關于實施新修訂GMP過程中藥品技術轉讓工作有關要求的通知（食藥監(jiān)辦藥化管〔2013〕101） （簡稱101號文件）,第一情形,第三情形,三種

2、情形以外的,第二情形,藥品生產技術轉讓情形分類,38號文件情形分類,情形分類,藥品生產企業(yè)整體搬遷或被兼并后整體搬遷的，原址藥品生產企業(yè)的藥品生產技術可轉讓至新址藥品生產企業(yè)。,兼并重組中藥品生產企業(yè)一方持有另一方50％以上股權或股份的，或者雙方均為同一企業(yè)控股50%以上股權或股份的藥品生產企業(yè)，雙方可進行藥品技術轉讓。,放棄全廠或部分劑型生產改造的藥品生產企業(yè)，可將相應品種生產技術轉讓給已通過新修訂藥品GM

3、P認證的企業(yè)，但同一劑型所有品種生產技術僅限于一次性轉讓給一家藥品生產企業(yè)。,藥品生產技術轉讓情形分類,38號文件規(guī)定情形以外的藥品技術轉讓，仍按518號文件要求進行申報，如生物制品轉讓申報等。,藥品生產技術轉讓時限與要求,一、時限：注射劑等無菌藥品生產企業(yè)應在2014年12月31日前、其他類別藥品生產企業(yè)應在2016年12月31日前按上述要求提出藥品技術轉讓注冊申請，逾期藥品監(jiān)督管理部門不予受理。 二、要求：符合上

4、述情形的藥品技術轉讓，應按品規(guī)逐一提出藥品技術轉讓申請，申請藥品技術轉讓的品種經受理、審評并獲得批準后方可上市銷售。,藥品生產技術轉讓審批程序,（一）受理：藥品技術轉讓應當經轉出方藥品生產企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門核準，由轉入方藥品生產企業(yè)向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提出藥品技術轉讓的補充申請，藥品監(jiān)督管理部門審核同意后，發(fā)給受理通知書。 （二）審評：藥品技術轉讓申請受理后, 省級藥品監(jiān)督管理部門按照《藥品技術轉讓注冊管理

5、規(guī)定》的要求，結合原藥品批準證明文件相關要求的完成情況，組織開展技術審評，生產現(xiàn)場檢查和樣品檢驗，符合要求的，提出批準生產上市的意見并報國家食品藥品監(jiān)督管理局。 （三）審批：國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)省局意見發(fā)給補充申請批件，核發(fā)藥品批準文號，同時注銷原藥品批準文號。,1、轉出方或轉入方相關合法登記失效，不能獨立承擔民事責任的；2、未獲得新藥證書所有持有者同意轉出的；3、轉出方和轉入方不能提供有效批準證明文件的；4、麻醉藥

6、品、第一類精神藥品、第二類精神藥品原料藥和藥品類易制毒化學品的品種；,一、屬于下列情形的，不得進行藥品技術轉讓：,藥品生產技術轉讓其他要求,1、按38號文件情形（一）、（三）受理的藥品技術轉讓申請，經審評不予批準的，原藥品批準文號同時注銷。按38號文件情形（一）、 （三）受理的多品種藥品技術轉讓申請，若已有品種獲得批準的，其余品種的技術轉讓申請不得撤回。2、按38號文件情形（二）提出的藥品技術轉讓申請，藥品生產企業(yè)一方持有

7、另一方50％以上股權或股份的，或者雙方均為同一企業(yè)控股50%以上股權或股份的藥品生產企業(yè) 。3、按38號文件情形（三）提出的藥品技術轉讓申請，轉入方首先要通過相同劑型的新修訂藥品GMP認證。,藥品生產技術轉讓其他要求,二、按情形分類申報的硬性要求,申報形式分為A、B二種,A、申請人持《藥品補充申請表》、申報資料項目1資料及電子文檔到省局受理中心申報受理，受理中心出具資料簽收單，資料轉送注冊處審查，符合要求的出具受理通知書。等申

8、請人完成相應技術研究工作后，憑《受理通知書》，再提出開展后續(xù)技術審評工作申請,并提供申報資料項目2、項目3等資料及相應電子文檔。注冊處進行審查，符合要求的，予以簽收，并按照相關要求組織開展技術審評、生產現(xiàn)場檢查，并進行抽樣檢驗。,藥品技術轉讓申報流程,申報形式分為A、B二種,B、申請人持《藥品補充申請表》、申報資料項目1、項目2、項目3及電子文檔資料到省局受理中心申報受理，受理中心出具資料簽收單，資料轉送注冊處審查，符合

9、要求的出具受理通知書，按照相關要求組織開展技術審評、生產現(xiàn)場檢查，并進行抽樣檢驗。,藥品技術轉讓申報流程,藥品技術轉讓申報資料具體要求,申請表,管理信息資料,綜述資料,藥學研究資料,電子文檔資料,申報資料分項,申請表是國家局制定軟件，2013年9月1日國家局對申報軟件填報內容進行更新，并規(guī)定從10月1日起啟用新的申報軟件填報各類申請表。,藥品技術轉讓申報資料具體要求,申報資料具體要求,一、《藥品

10、補充申請表》,二、藥品管理信息,藥品技術轉讓申報資料具體要求,藥品批準證明性文件及其附 件,證明性文件,藥品技術轉讓合同,轉讓前藥品基本信 息,1.1藥品批準證明性文件及其附件,藥品批準證明文件，包括：藥品最初批準上市文件、再注冊批件、歷次補充申請批件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂件和新藥證書等。 附件指上述批件的附件，包括藥品標準、說明書、標簽樣稿及其他附件。 持有新藥證書的品種

11、，提供所有新藥證書持有者同意該品種技術轉讓證明材料的原件。新藥證書持有者發(fā)生企業(yè)名稱變更或已注銷的，應提供有關工商行政管理部門的證明文件。,藥品技術轉讓申報資料具體要求,（1）轉出方、轉入方《藥品生產許可證》及其變更記錄頁復印件。（2）按38號文件情形三申報的技術轉讓申請，轉入方生產企業(yè)應提供新修訂《藥品生產質量管理規(guī)范》相應劑型認證證書復印件。（3）轉出方向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提出注銷技術轉讓品種藥品批準文號的申請。

12、（4）轉出方所在地省級藥品監(jiān)督管理部門核準意見（跨省轉讓）。（5）按38號文件規(guī)定情形一、情形三申報的技術轉讓申請，應提供轉出方所有品種或所放棄劑型所有品種的清單（包括通用名稱、規(guī)格、執(zhí)行標準、批準文號等）。（6）按38號文件規(guī)定情形二申報的技術轉讓申請，應提供企業(yè)登記所在地工商行政管理部門出具的關于雙方控股關系或同屬一個集團的查詢證明文件。（7）轉出方提供技術轉讓品種不涉及正在進行的行政復議、行政訴訟或其他法律糾紛的承諾。（8

13、）轉出方提供擬技術轉讓品種是否存在其他已申報但尚未完成審評審批補充申請的情況說明。,1.2 證明性文件,藥品技術轉讓申報資料具體要求,轉出方與轉入方藥品生產企業(yè)簽訂的藥品技術轉讓合同，該合同一式七份原件。,1.3 藥品技術轉讓合同,藥品技術轉讓申報資料具體要求,（1）技術轉讓申請情形。 明確轉讓是按38號文件規(guī)定的三種情形中的那一種。（2）轉出方藥品批準處方、生產工藝（制法）、穩(wěn)定性研究結果。 處方、生產工藝：是

14、指經批準的處方、生產工藝；穩(wěn)定性研究結果：按內控標準完成的加速與長期考查的數(shù)據(jù)。（3）轉出方現(xiàn)行的生產工藝規(guī)程、內控標準及檢驗操作規(guī)程、生產設備清單、產品工藝驗證資料。 內控標準：對于標準過低的（部頒標準的），要進行標準提高后，制定內控制標準，并提供標準提高的相關研究資料（含圖譜及薄層相片）。,1.4 轉讓前藥品基本信息,藥品技術轉讓申報資料具體要求,藥品技術轉讓申報資料具體要求,1.4 轉讓前藥品基本信息,（4）轉出方原、

15、輔料的合法來源證明性文件，包括批準證明文件、質量標準、《藥品生產許可證》《企業(yè)營業(yè)執(zhí)照》、GMP認證及供應商審計材料、購用發(fā)票、購貨合同等復印件；中藥材：供應商資質證明性文件、標準、購用發(fā)票、購貨合同等復印件；內包材：供應商資質證明性文件和包材注冊證及標準、購用發(fā)票、購貨合同等復印件； 需注意事項：原、輔料的批準證明文件及所有供應商的資質必須是在有效期內。,三、綜述資料,立項綜述,藥品技術轉讓申報資料具體要求,,（1）技術

16、轉讓藥品的研究背景情況及國內外研究現(xiàn)狀 。 中藥：主要是從網(wǎng)上收集國內研究相關資料。 化藥：從研究背景情況及國內外研究現(xiàn)狀收集相關資料。（2）藥品歷史沿革（處方、工藝、質量標準、說明書等內容變更情況；上市不良反應監(jiān)測情況，是否屬于正在上市再評價的品種）。（3）近五年內本品生產、銷售、臨床使用和不良反應情況的總結報告（包括檢索報告和藥品定期安全性更新報告 ） 。,藥品技術轉讓申報資料具體要求,三、綜述資料,藥學主要研究

17、信息匯總,,按101號文件所附“藥學主要研究信息匯總要求（原料/制劑/中藥）”提供。這里以中藥為例講述：一、基本信息（一）藥品信息藥品名稱、國家標準（說明轉讓藥品現(xiàn)行國家標準的出處，明確標準中的【處方】、【制法】、制成總量及日服生藥量等。說明標準是否進行過修訂）、劑型及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。明確處方中的藥味是否含有瀕危藥材，處方含有瀕危藥材的，是否有國

18、家相關部門批準使用的證明。處方中藥味為多基原的，應明確所用實際基原。,藥品技術轉讓申報資料具體要求,藥學主要研究信息匯總,（二）處方信息以表格（CTD格式）的方式列出轉讓前后質量標準【處方】項和制劑處方的組成。制劑處方包括制劑成型前的浸膏（結合重量和相對密度表示）、干浸膏（用重量表示）、揮發(fā)油、輔料等，如有直接用于制劑的有效成份、有效部位、藥粉等，也列入制劑處方，可根據(jù)實際情況確定合理的輔料用量范圍。轉讓方及受讓方藥品制劑處方信息對比

19、表中，應明確制劑成型前浸膏、干浸膏、揮發(fā)油等的得量范圍。,藥品技術轉讓申報資料具體要求,藥學主要研究信息匯總,二、生產工藝研究（一）原輔料及內包裝材料以表格（CTD格式）的方式分別提供轉讓前后的信息，并簡要說明飲片、有效成份、有效部位、提取物、生產過程所用材料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等的一致性情況。 注意：轉讓前后所用的原、輔料的供應商保持一致性，中藥材的供應商盡量保持一致性。,藥品技術轉讓申報資料具體要求,藥學主

20、要研究信息匯總,（二）生產工藝1.工藝流程圖工藝流程圖應完整、直觀、簡潔，其中應涵蓋工藝步驟及相應的潔凈級別、各物料的加入順序，指出關鍵步驟以及生產過程中的主要檢驗檢測的環(huán)節(jié)。2.生產工藝過程以注冊批為代表, 按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍，如投料量、浸膏量、成品量。應結合不同劑型的特點關注各關鍵步驟與參數(shù)描述各單元操作。生產工藝表述的程度應能反應出生產的完整過程，得到符合標準的產品。,藥品

21、技術轉讓申報資料具體要求,藥學主要研究信息匯總,3.關鍵生產工藝的控制列出所有關鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍、生產中質量控制的方法。工藝參數(shù)描述可用工藝參數(shù)范圍或單點控制工藝參數(shù)表述。說明轉讓前后的一致性情況。4.主要的生產設備以表格列出主要和特殊設備的型號及技術參數(shù)。說明轉讓前后的一致性情況。生產規(guī)模的擬定：按518號文件的要求，提供轉出方的上市生產批量范圍、轉入方擬定的大生產批量范圍。說明轉讓前后批量的匹配性。,藥品技術轉讓申

22、報資料具體要求,藥學主要研究信息匯總,5.工藝驗證和評價應按質量標準【制法】規(guī)定的工藝路線和參數(shù)組織生產。對于質量標準【制法】未規(guī)定的工藝參數(shù)應進行驗證。工藝參數(shù)的驗證應在轉出方原定的范圍內進行。工藝驗證內容包括：批號，批量，設備的選擇和評估，工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍，分析方法，抽樣方法及計劃，工藝步驟的評估，可能影響產品質量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。,,藥品技術轉讓申報資料具體要求,藥學主要研究信息匯總,三、質

23、量研究（一）質量對比研究以表格（CTD格式）方式列出轉出方與轉入方各3批樣品的質量對比研究數(shù)據(jù)（按質量標準規(guī)定的取樣量、制備方法、檢驗方法等要求，對轉讓前后三批樣品進行全檢，提供檢驗原始記錄及圖譜（含薄層相片）資料）。 結合質量研究情況，分析轉出方的質量標準對產品質量的可控性。如轉讓前后處方工藝、原輔料、檢測項目、方法、限度均未發(fā)生變更，可不提供分析方法，但需要簡要說明轉讓前后各分析方法的一致性情況。

24、如增加了專屬性和定量檢測的質量控制指標，以表格列出，逐項說明 。,藥品技術轉讓申報資料具體要求,藥學主要研究信息匯總,（二）檢驗報告書說明與轉出方原使用的飲片、有效成份、有效部位、提取物、輔料等的一致性，以及符合質量標準的情況。以表格列出轉入方連續(xù)生產的三批樣品的檢驗報告。（三）對照品藥典對照品：來源、批號、購貨發(fā)票。自制對照品：簡述含量和純度標定的方法及結果,藥品技術轉讓申報資料具體要求,藥學主要研究信息匯總,四、制劑穩(wěn)定性

25、研究 以表格（CTD格式 ）列出穩(wěn)定性研究總結，包括轉讓前后試驗樣品及研究內容，列出穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，并說明轉讓前后穩(wěn)定性情況。注意：轉讓前后穩(wěn)定性研究依據(jù)標準提高后的內控質量標準（如沒有提高按現(xiàn)行標準）。 轉出方提供三批樣品的加速和長期試驗考察數(shù)據(jù) 受讓方生產的3批樣品至少進行3～6個月加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察 。,藥品技術轉讓申報資料具體要求,四、藥學研究資料,按照518號文件附件“第二部分生產技術轉讓”中“5.藥

26、學研究資料”相對應內容的要求提供。,5.1工藝研究資料的一般要求詳細說明生產工藝、生產主要設備和條件、工藝參數(shù)、生產過程、生產中質量控制方法與轉讓方的一致性，生產規(guī)模的匹配性，并同時提供轉讓方詳細的生產工藝、工藝參數(shù)、生產規(guī)模等資料（轉出方和轉入方的工藝規(guī)程）。1、根據(jù)《藥品注冊管理辦法》等要求，轉出方對生產過程工藝參數(shù)進行驗證的資料（工藝驗證方案及報告資料）。2、從法規(guī)要求：對于受讓方生產規(guī)模的變化超出轉讓方原規(guī)模的十倍或小于原

27、規(guī)模的十分之一的，應當重新對生產工藝相關參數(shù)進行驗證，并提交驗證資料。從審評角度要求：改變生產地址就要進行對生產工藝相關參數(shù)進行驗證，并提交驗證資料（工藝驗證方案及報告資料）。,5.2 制劑處方及生產工藝研究資料。制劑的生產工藝研究資料除按照5.1項的一般要求外，還需：詳細說明藥品處方的一致性，并同時提供轉讓方詳細的處方資料。 　 對于受讓方所使用的輔料種類、用量、生產工藝和工藝參數(shù)，以及所使用的原料藥來源、直接接觸藥

28、品的包裝材料和容器不允許變更。,藥品技術轉讓申報資料具體要求,四、藥學研究資料,藥品技術轉讓申報資料具體要求,四、藥學研究資料,5.3質量研究工作的試驗資料轉入方對轉出方已批準的質量標準中的檢查方法進行驗證（以轉入方生產的三樣品依據(jù)轉出方已批準的質量標準進行全檢驗證（包括陰性對照和含量的重復性）），同時對轉出方三批樣品進行質量對比，以確證已經建立起的質量控制方法能有效地控制轉讓后產品的質量（并附有圖譜、相片資料）。（因標準過低需制定

29、內控標準的要按內控標準進行）。 化藥：根據(jù)原料藥的理化性質或劑型特性，選擇適當?shù)捻椖颗c轉讓方原生產的藥品進行比較性研究，重點證明技術轉讓并未引起藥品與藥物體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變，具體可參照相關技術指導原則中的有關研究驗證工作進行。如研究發(fā)現(xiàn)生產的樣品出現(xiàn)新的雜質等，需參照雜質研究的技術指導原則研究和分析雜質的毒性。,5.4樣品的檢驗報告書。對連續(xù)生產的三批樣品按照轉讓方已批準的質量標準進行檢驗。5.

30、5藥材、原料藥、輔料等的來源及質量標準、檢驗報告書。注意：說明轉入方與轉出方原使用的藥材、原料藥、生物制品生產用原材料、輔料等的異同，以及重要理化指標和質量標準的一致性。,藥品技術轉讓申報資料具體要求,四、藥學研究資料,5.6藥物穩(wěn)定性研究資料 對受讓方生產的3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與轉讓方藥品穩(wěn)定性情況進行比較。其藥品有效期以轉讓方藥品有效期為準。 5.7直接接觸藥品的包裝材料

31、和容器的選擇依據(jù)及質量標準。直接接觸藥品的包裝材料和容器來源不得變更。,四、藥學研究資料,藥品技術轉讓申報資料具體要求,電子文檔包括：1、藥品補充申請表2、管理信息資料中用文字描述的 資料3、綜 述概述資料4、藥學研究概述資料5、上述電子文檔的刻盤。,藥品技術轉讓申報資料具體要求,五、電子文檔資料,藥品技術轉讓以外的相關要求,一、仁和制藥產品（包括藥都路和泰力士兩生產區(qū)）轉移至863生產區(qū)，可仍按《藥品注冊管理辦法》補充申