中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)課件之yjx03-2

1、第二節(jié) 注射劑,一、注射劑的定義 注射劑(Injection) 俗稱針劑，系指藥物制成的供注入機(jī)體內(nèi)的一種制劑。包括滅菌或 無菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。,注射劑的分類,(1) 溶液型注射劑 對于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中穩(wěn)定的藥物，則制成溶液型注射劑，如氯化鈉注射液，葡萄糖注射液、二巰丙醇注射液等。(2) 混懸型注射劑 水難溶性藥物或注

2、射后要求延長藥效作用的藥物，可制成水或油的混懸液，如醋酸可的松注射液、喜樹堿靜脈注射液。這類注射劑一般僅供肌內(nèi)注射。,(三) 乳劑型注射劑 水不溶性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑，例如膠丁鈣注射液和靜脈營養(yǎng)脂肪乳注射劑等。(四) 注射用無菌粉末 注射用無菌粉劑亦稱粉針，是指采用無菌操作法或凍干技術(shù)制成的注射用無菌粉末或塊狀制劑，制劑需用用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚴蛊浠鞈叶鴳?yīng)用。例如遇水

3、不穩(wěn)定的藥物青霉素，?-糜蛋白酶等的粉針劑。,注射劑的分類,注射劑的給藥途徑,(1) 皮內(nèi)注射[intradermal (ID) route] 皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷，如青霉素皮試液和舊結(jié)核菌素稀釋液。,注射劑的給藥途徑,(2)皮下注射[subcutaneous (SC) route] 注射于真皮和肌內(nèi)之間的松軟組織內(nèi)，注射劑量通常為1～

4、2ml，皮下注射劑主要是水溶液，藥物吸收速度稍慢。由于人體皮下感覺比肌肉敏感；故具有刺激性的藥物混懸液一般不作皮下注射。,(3)肌內(nèi)注射[intramuscular (IM) route] 注射肌肉組織中，一次劑量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內(nèi)注射。,注射劑的給藥途徑,注射劑的給藥途徑,(4) 靜脈注射[intravenous (IV) route] 靜脈注射分靜脈推注和

5、靜脈滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至數(shù)千ml。靜脈注射藥效最快，常作急救、補(bǔ)充體液和供營養(yǎng)之用，多為水溶液。平均直徑＜1μm的乳濁液，可作靜脈注射。油溶液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射。凡能導(dǎo)致紅血球溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥物，均不宜靜脈給藥。,注射劑的給藥途徑,(5) 脊椎腔注射[vertebro caval route] 注入脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi)。由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，滲透壓的紊

6、亂，能很快引起頭痛和嘔吐，所以脊椎腔注射產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格控制，其滲透壓必須與脊椎液相等，注射體積在10ml以下，pH值在5.0~8.0之間，注入的速度應(yīng)緩慢。,（6）動(dòng)脈內(nèi)注射（intra-arterial route) 注入靶區(qū)動(dòng)脈末端，如診斷用動(dòng)脈造影劑、肝動(dòng)脈栓塞劑等。（7）其他 包括心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘內(nèi)注射等。,注射劑的給藥途徑,注射劑的特點(diǎn),(1) 藥效迅速，作用可

7、靠 藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用迅速。特別是靜脈注射，不需經(jīng)過吸收階段，適用于搶救危重病人之用。注射劑由于不經(jīng)過胃腸道，故不受消化液及食物的影響，作用可靠，易于控制。,,(2) 適用于不能口服給藥的患者 如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射給藥。(3) 適用于不宜口服的藥物 某些藥物由于本身的性質(zhì)不易被胃腸道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破壞等，可制成注射劑應(yīng)用。如青霉素或胰島素可被消

8、化液破壞，鏈霉素口服不易吸收。所以這些藥物只能作成注射劑，才能發(fā)揮它應(yīng)有的療效。,注射劑的特點(diǎn),(4) 發(fā)揮局部定位作用 局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻藥等。(5) 注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛(6) 制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格 較高。,注射劑的特點(diǎn),注射劑的質(zhì)量要求,(1) 無菌 注射劑成品中不應(yīng)含有任何活的微生物和芽孢。不管用什么方法制備，都必須達(dá)到藥典無菌檢查的要求。

9、 (2) 無熱原 無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是用大量的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進(jìn)行熱原檢查，合格后方能使用。,(3) 澄明度 注射溶液要在規(guī)定條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。鑒于微粒引入人體所造成的危害，目前對澄明度的要求更嚴(yán)。(4) 安全性 注射劑不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，確保使用安全。,注射

10、劑的質(zhì)量要求,(5) 滲透壓 注射劑要有一定的滲透壓，其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。供靜脈注射的大劑量注射劑還應(yīng)具有等張性。(6) pH 注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在4～9的范圍內(nèi)。,注射劑的質(zhì)量要求,(7) 穩(wěn)定性 注射劑多系水溶液，而且從制造到使用需要經(jīng)過一段時(shí)間，所以穩(wěn)定性問題比其它劑型突出，故要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保

11、產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。(8) 降壓物質(zhì) 有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。,注射劑的質(zhì)量要求,二、注射劑的處方組成,注射液用原料注射用溶劑注射用附加劑注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié),注射用原料,必須符合藥典或國家質(zhì)量藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為防止不同批號(hào)間的質(zhì)量差異，正式生產(chǎn)之前需做小樣試制，各項(xiàng)檢驗(yàn)合格后可大批生產(chǎn)。,注射用溶劑,包括： 注射用水、 注射用油、 其他

12、注射用非水溶劑。,制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。 純化水用原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。 注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，作為配制注射劑用的溶劑。 滅菌注射用水為滅菌后的注射用水，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。,1.注射用水,注射用水的質(zhì)量要求,注射用水的質(zhì)量要求在《中國藥典》

13、2000年版中有嚴(yán)格規(guī)定。除一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。pH為5.0~7.0, 氨含量 不超過0.00002%.還必須通過熱原檢查。制備后12h內(nèi)使用。,2.注射用油,注射用油的質(zhì)量要求，《中國藥典》2000年版二部附錄有明確規(guī)定:注射用油應(yīng)無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明。碘值為79～128；皂化值

14、為185～200；酸值不大于0.56 。,碘值說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗 ，不適合注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。酸值說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度?？紤]到油脂氧化過程中，有生成過氧化物的可能性，故最好對注射用油中的過氧化物加以控制。,植物油是由各種脂肪酸的甘油酯所組成。在貯存時(shí)與空氣、光線接觸，時(shí)間較長往往發(fā)生復(fù)雜

15、的化學(xué)變化，產(chǎn)生特異的刺激性臭味，稱為酸敗，酸敗的油脂產(chǎn)生低分子分解產(chǎn)物如醛類、酮類和脂肪酸。這樣的油，就不可能符合上述注射用油的標(biāo)準(zhǔn)。礦物油和碳?xì)浠衔锊荒鼙粰C(jī)體吸收，故不能被注射用。油性注射劑只能供肌肉注射。注射用油應(yīng)貯于避光密閉潔凈容器中，避免日光、空氣接觸，還可考慮加入沒食子酸丙酯、生育酚等抗氧劑。,3、其他注射用溶劑,(1) 乙醇 本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合。毒性：對小白鼠的LD50靜脈注射為1.973g/kg

16、，皮下注射為8.285g/kg。采用乙醇為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50%，如氫化可的松注射液?？晒┘∪饣蜢o脈注射，但濃度超過10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。,(2) 甘油 本品與水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能單獨(dú)作為注射用溶劑，利用它對許多藥物具有較大溶解性的特點(diǎn)，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。毒性：對小白鼠的LD50皮下注射為10ml/kg，肌內(nèi)注射6ml/kg，大白鼠靜脈注射LD50為5～6g/kg。常用濃度一般為

17、1～50%。,其他注射用溶劑,(3) 丙二醇即1, 2-丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多種揮發(fā)油。在注射劑中，本品在一般情況下穩(wěn)定，但高溫下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已廣泛用作注射用溶劑，其特點(diǎn)是溶解范圍較廣?？晒┘?nèi)、靜脈等給藥。采用丙二醇為溶劑的有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50為9.7g/kg，皮下注射LD50為18.5g/kg，靜脈注射LD50為5～8g/kg。常用濃

18、度為1%～50%。,(4) 二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide, DMA)本品為澄明的中性液體，能與水、乙醇任意混合，如足葉噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：對小白鼠腹腔注射LD50為3.266g/kg，但連續(xù)使用時(shí)，應(yīng)注意其慢性毒性。常用濃度0.01%。,（三）注射劑的附加劑,為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。附加劑在注射液中的主要作用：

19、（1）增加藥物的理化穩(wěn)定性 （2）增加主藥的溶解度 （3）抑制微生物生長，尤其對多劑量注 射劑更要注意 （4）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性。,增溶劑、濕潤劑或乳化劑： 附加劑濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油 1～65聚山梨酯20 0.01聚山梨酯40

20、 0.05聚山梨酯80(吐溫80) 0.04～4.0聚維酮 0.2~1.0 聚乙二醇-40蓖麻油 7.0～11.5卵磷脂

21、 0.5～2.0脫氧膽酸鈉 0.21普郎尼克F-68 0.2,緩沖劑： 用量 醋酸，醋酸鈉 0

22、.22, 0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉 0.5, 4.0乳酸 0.1酒石酸，酒石酸鈉 0.65, 1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉 1.7, 0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉 0.005, 0.06,助懸劑：

23、 用量 明膠 2.0甲基纖維素 0.03～1.05羧甲基纖維素鈉 0.05～0.75果膠 0.2,螯合劑： 用量 EDTA2Na 0.01～0.05

24、 抗氧劑： 用量 亞硫酸鈉 0.1～0.2亞硫酸氫鈉 0.1～0.2焦亞硫酸鈉 0.1～0.2硫代硫酸鈉 0.1,抑菌劑：

25、 用量苯甲醇 1～2對羥基苯甲酸丁酯、甲酯 0.01～0.015苯酚 0.25～0.5三氯叔丁醇 0.25～0.5硫柳汞

26、 0.001～0.01,穩(wěn)定劑： 肌酐 0.5～0.8甘氨酸 1.5～2.25菸酰胺 1.25～2.5辛酸鈉 0.4,（四）注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié),等滲溶液（isoosmotic solution）：與血漿滲透壓相等的溶液。等張溶液（isototlic soluti

27、on）：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。,,,調(diào)節(jié)滲透壓的方法,冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法 氯化鈉等滲當(dāng)量法,W =,,0.52 - a,b,氯化鈉等滲當(dāng)量系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。,(三) 熱原,熱原(Pyrogens)是微生的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。 含有熱原的輸液注入人體，大約半小時(shí)以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐

28、等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。 熱原反應(yīng)的溫度變化曲線，因熱原種類不同而有差異。,一般先經(jīng)過一個(gè)短的潛伏期后，溫度略微上升，然后又略微下降，接著又很快上升，并出現(xiàn)一個(gè)高峰，根據(jù)這種現(xiàn)象而導(dǎo)致一個(gè)假設(shè)：即細(xì)菌性熱原本身不引起發(fā)熱反應(yīng)。但熱原使多型核白細(xì)胞(polymorphonucler leucocyte)及其他細(xì)胞釋放一種內(nèi)源性熱原(endogenous pyrogen)，雖然有人提出內(nèi)

29、源性熱原可能是蛋白質(zhì)或脂蛋白(lipoprotein)組成，但其確切組成尚未肯完，它作用于視丘下部體溫調(diào)節(jié)中樞，可能引起5-羥色胺的升高而導(dǎo)致發(fā)熱[1]，熱原的致熱量因菌種而異，由于注射途徑不同，引起發(fā)熱反應(yīng)的程度也有差異。,1.     熱原的組成,熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖(lipopolysaccha

30、ride)是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。脂多糖的化學(xué)組成因菌種不同而異，從大腸桿菌分出來的脂多糖中有68%～69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%的類脂化合物，7%的有機(jī)磷和其它一些成分。熱原的分子量一般為10?105左右。,1.     熱原的性質(zhì),(1) 耐熱性 一般說來，熱原在60℃加熱1小時(shí)不受影響，1

31、00℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在180℃3～4小時(shí)，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些熱原具有熱不穩(wěn)定性，但在通常注射劑滅菌的條件下，往往不足以使熱原破壞，這點(diǎn)必須引起注意；,(2) 濾過性 熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過。即使微孔濾膜，也不能截留。但活性炭可以吸附熱原；(3) 水溶性 熱原能溶于水；(4) 不揮發(fā)性 熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水

32、，故應(yīng)設(shè)法防止；(5) 其它 熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。,4.     熱原的除去方法,(1) 高溫法 對于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原；(2) 酸堿法 玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞；(3) 吸附法 常用的吸附劑有活性炭，活性炭對熱原有較強(qiáng)的

33、吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1%～0.5%。此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原；,(4) 離子交換法 國內(nèi)有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原；(5) 凝膠濾過去 國內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水；(6) 用反滲透法通過三醋酸纖維膜除去熱原 這是近幾年發(fā)展起來有實(shí)用價(jià)值的新方法。此外，超

34、濾法也能除去熱原。,(四) 原水處理,原水處理方法有離子交換法與電滲析法及反滲透法，離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用來配制注射液，因其在除熱原方面還不如蒸餾法那樣可靠，有時(shí)還帶有乳光。電滲析法與反滲透法廣泛用于原水預(yù)處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負(fù)擔(dān)。,1.     污染熱原的途徑,(1) 從溶劑中帶入 這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因

35、。蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理，操作不當(dāng)，注射用水貯藏時(shí)間過長都會(huì)污染熱原。故應(yīng)使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用；(2) 從原料中帶入 容易滋長微生物的藥物，如葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。用生物方法制造的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致熱物質(zhì)未除盡而引起發(fā)熱反應(yīng)；(3) 從容器、用具、管道和裝置等帶入 因此在生產(chǎn)中對這些容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用；,1.     污染熱原的