第二章 免疫分子 6 mhc參與的抗原遞呈

1、第六節(jié)MHC參與的抗原遞呈(MHCMediatedAntigenPresentation)近年來，對(duì)抗原識(shí)別的研究一直是免疫學(xué)的熱點(diǎn)，特別是對(duì)抗原加工和遞呈(antigenprocessingantigenpresentation)的研究。目前已初步揭開了免疫應(yīng)答中抗原信息產(chǎn)生和傳導(dǎo)的秘密，即抗原的加工和遞呈受控于主要組織相容性復(fù)合體(majhistocompatibitycomplexMHC)系統(tǒng)。盡管關(guān)于MHC分子的很多細(xì)節(jié)尚有待深

2、入研究，但目前已明確MHC產(chǎn)物行使著將抗原遞呈給T細(xì)胞的重要作用?？乖募庸ず瓦f呈有兩條不同的途徑：一是內(nèi)源性抗原途徑，抗原在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)和高爾基器內(nèi)加工，并與MHCⅠ類分子結(jié)合后，被遞呈到細(xì)胞表面，加工后的抗原能被CD8T細(xì)胞識(shí)別；二是外源性抗原途徑，在內(nèi)吞體(endosome)抗原被加工降解，形成的抗原片段與MHCⅡ類分子結(jié)合后，轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面，它可被CD4T細(xì)胞識(shí)別。MHC分子的抗原遞呈功能是免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，MHC分子

3、是免疫細(xì)胞間信息溝通、相互協(xié)作的基礎(chǔ)。從分子水平研究MHC結(jié)構(gòu)和功能，對(duì)揭示抗原遞呈的復(fù)雜機(jī)理有重要意義。一、一、MHC參與抗原參與抗原遞呈的分子呈的分子結(jié)構(gòu)MHC分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生并裝配，與加工后的抗原肽特異性地結(jié)合、保護(hù)、運(yùn)輸、遞呈抗原肽。MHC分子主要分為兩類，即MHCⅠ類分子和MHCⅡ類分子，這兩類MHC分子的結(jié)構(gòu)及在抗原遞呈中的作用存在一定的差異。應(yīng)用X射線衍射晶體分析技術(shù)確定了兩類MHC分子的結(jié)構(gòu)特征，即在MHC分子的抗原結(jié)合

4、部有一個(gè)深的肽結(jié)合槽。它由兩條α螺旋和8股β折疊片組成。兩條α螺旋位于槽的上部形成兩個(gè)側(cè)面，8股β折疊位于槽的下部形成底面，這樣就形成一個(gè)深槽狀的三維空間結(jié)構(gòu)。MHCⅠ類分子能結(jié)合8～9個(gè)氨基酸殘基的短肽，MHCⅡ類分子能結(jié)合13～17個(gè)殘基的短肽。為什么會(huì)有這樣的差異Rudensky等證實(shí)，MHCⅠ類分子的肽結(jié)合槽兩個(gè)末端是關(guān)閉的，其中一端有一個(gè)恒定的酪氨酸閉合，另一端有一個(gè)恒定的鹽橋。而MHCⅡ類分子的一個(gè)末端是關(guān)閉的，即有一個(gè)鹽橋

5、，另一端既沒有潛在的鹽橋，也沒有恒定的酪氨酸，而有許多側(cè)鏈。也有報(bào)道MHCⅡ類分子的肽結(jié)合槽兩端均是打開的。因此，較長的、具有抗原性的短肽片段可以優(yōu)先被MHCⅡ類分子遞呈。一些研究表明，未折疊肽能夠被MHCⅡ類分子遞呈而不需要進(jìn)一步加工，因?yàn)檫@些線帶狀的蛋白質(zhì)分子可能適合于兩端開放的MHCⅡ類分子的結(jié)合槽。事實(shí)說明，MHC分子與抗原多肽形成復(fù)合物的特殊構(gòu)型是T細(xì)胞激活的必要條件。20世紀(jì)90年代以來，在已知編碼與抗原遞呈有關(guān)的MHCⅠ類

6、及Ⅱ類分子的基因聚集排列的基礎(chǔ)上，人們又在MHC基因區(qū)域發(fā)現(xiàn)了兩種新的參與內(nèi)源性抗原加工和提呈的基因，一種是低分子多肽復(fù)合物2及低分子多肽復(fù)合物7(lowmolecularmasspolypeptideLMP2、LMP7)基因，與內(nèi)源性抗原（如細(xì)胞內(nèi)的病毒抗原、腫瘤抗原）在細(xì)胞漿內(nèi)降解為抗原片段有關(guān)；另一種為抗原加工相關(guān)載體(transpterassociatedwith傷作用的分析。當(dāng)病毒感染靶細(xì)胞表達(dá)的MHCⅠ類分子被T細(xì)胞識(shí)別為自

7、身MHC時(shí)，該靶細(xì)胞才被殺傷。這就證實(shí)了CTL識(shí)別病毒抗原是MHCⅠ類限制性的。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，參與T細(xì)胞抗原識(shí)別的MHC基因產(chǎn)物必須表達(dá)在APC上或CTL介導(dǎo)溶細(xì)胞作用的靶細(xì)胞上?，F(xiàn)有一些實(shí)驗(yàn)證實(shí)確實(shí)如此，并且必要的MHC分子不必表達(dá)在T細(xì)胞自身表面。①一種A型MHC限制的抗原特異性單克隆T細(xì)胞，對(duì)抗原的應(yīng)答需要表達(dá)A型MHC產(chǎn)物的APC存在。在源于(AB)F1個(gè)體的抗原特異性T細(xì)胞中，有些是MHCA限制性的，另一些是MHCB限制

8、性，有很少一部分細(xì)胞亞群可能被(AB)F1鼠上表達(dá)的MHC雜交分子所限制。關(guān)鍵在于，MHCA限制性的T細(xì)胞即使是取自(AB)F1鼠，也對(duì)表達(dá)MHCA的APC呈遞的抗原發(fā)生應(yīng)答。②MHCA限制性T細(xì)胞對(duì)抗原的應(yīng)答可被A型MHC分子特異性抗體所阻斷，CD8T細(xì)胞的殺傷活性可被針對(duì)MHCⅠ類分子的抗體所抑制，而抗MHCⅡ類分子的抗體可抑制CD4T細(xì)胞的抗原激活；這種抑制僅發(fā)生在抗體結(jié)合至APC上時(shí)，而結(jié)合在T細(xì)胞上則不受抑制。③不表達(dá)限制性M

9、HC分子的APC不能刺激抗原特異性T細(xì)胞。例如，在上述例子中，MHC限制性T細(xì)胞對(duì)MHCA陰性的APC不發(fā)生應(yīng)答；如果將MHCA基因轉(zhuǎn)移至APC細(xì)胞，使之成為MHCA陽性細(xì)胞，它就會(huì)獲得刺激T細(xì)胞的能力。將抗原遞呈給抗原特異性CD4T細(xì)胞需要MHCⅡ類分子的表達(dá)。該實(shí)驗(yàn)中，來自H2K鼠(表達(dá)MHCⅠ類分子，而不表達(dá)MHCⅡ類分子)的鼠成纖維細(xì)胞株3T3，不能將作為抗原的細(xì)胞色素C呈遞給對(duì)該抗原特異的IEK限制性T細(xì)胞雜交系。把編碼分子

10、IEKα和β鏈的功能基因轉(zhuǎn)移至3T3細(xì)胞中，它就能向該T細(xì)胞系呈遞抗原。這些實(shí)驗(yàn)引出一個(gè)基本的概念，抗原特異性的輔助性T淋巴細(xì)胞和溶細(xì)胞性T淋巴細(xì)胞同時(shí)識(shí)別表達(dá)在同時(shí)識(shí)別表達(dá)在APCAPC或靶細(xì)胞表面的兩種結(jié)構(gòu)或靶細(xì)胞表面的兩種結(jié)構(gòu)外來抗原和自身外來抗原和自身MHCMHC分子分子。上述實(shí)驗(yàn)提示Th細(xì)胞和CTL分別受到MHCⅡ類分子和MHCⅠ類分子的限制。實(shí)際上，實(shí)際上，T細(xì)胞的細(xì)胞的MHCⅠMHCⅠ類或類或MHCMHCⅡ類限制性更多地

11、與類限制性更多地與CD8CD8或CD4CD4分子的表達(dá)有關(guān)，分子的表達(dá)有關(guān)，而非細(xì)胞的作用能力。而非細(xì)胞的作用能力。這樣，所有CD4T細(xì)胞為MHCⅡ類分子所限制，事實(shí)上CD4分子本身就結(jié)合MHCⅡ類分子。大多數(shù)CD4T細(xì)胞是輔助性細(xì)胞，盡管在人類和小鼠中已經(jīng)證實(shí)了一種CD4CTL(亦為MHCⅡ類限制)。相反，所有CD8T細(xì)胞都是MHCⅠ類限制性，CD8分子結(jié)合MHCⅠ類分子。大多數(shù)CD8T細(xì)胞為CTL，也可能具有某些輔助細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子

12、的作用。三、三、MHCⅠ類分子參與的抗原分子參與的抗原遞呈(一)MHCⅠ類分子遞呈抗原的過程MHCⅠ類分子遞呈的抗原是細(xì)胞內(nèi)源性多肽，它們往往來自胞漿或核蛋白，如細(xì)胞自身蛋白，病毒蛋白等，均是細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。它們在胞漿中受蛋白水解酶的作用，裂解成為小的片段或多肽前體。多肽與MHCⅠ類分子的組裝發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)。存在于胞漿里的多肽必須經(jīng)過專門通道進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這一通道就是與MHC相關(guān)的多肽轉(zhuǎn)運(yùn)的基因產(chǎn)物TAP(transpterass