計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(完整版)

1、1計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)完整版計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)完整版第1章概論概論一、藥物發(fā)現(xiàn)一般過程一、藥物發(fā)現(xiàn)一般過程新藥的研究有三個(gè)決定階段：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，新藥物的優(yōu)化研究新藥物的優(yōu)化研究，臨床與開發(fā)研究臨床與開發(fā)研究。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的主要任務(wù)就是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化。二、合理藥物設(shè)計(jì)二、合理藥物設(shè)計(jì)1、合理藥物設(shè)計(jì)合理藥物設(shè)計(jì)（rationaldrugdesign）是依據(jù)與藥物作用的靶點(diǎn)，即廣義上的受體，如酶、受體、離子

2、通道、病毒、核酸、多糖等，尋找和設(shè)計(jì)合理的藥物分子。通過對(duì)藥物和受體的結(jié)構(gòu)在分子水平甚至電子水平的全面準(zhǔn)確了解進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和通過對(duì)靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)、功能、與藥物作用方式及產(chǎn)生生理活性的機(jī)理的認(rèn)識(shí)基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)。CADD通過內(nèi)源性物質(zhì)或外源性小分子作為效應(yīng)子作用于機(jī)體的靶點(diǎn)，考察其形狀互補(bǔ)形狀互補(bǔ)，性質(zhì)互補(bǔ)性質(zhì)互補(bǔ)（包括氫鍵、疏水性、靜電等），溶劑效應(yīng)溶劑效應(yīng)及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性等進(jìn)行分子設(shè)計(jì)

3、。2、方法分類（1）合理藥物設(shè)計(jì)有基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜索三維結(jié)構(gòu)搜索和全新藥物設(shè)計(jì)全新藥物設(shè)計(jì)等方法。后者分為模板定位法、原子生長法、分子碎片法。（2）根據(jù)受體是否已知分為直接藥物設(shè)計(jì)直接藥物設(shè)計(jì)和間接藥物設(shè)計(jì)間接藥物設(shè)計(jì)。前者即通過結(jié)構(gòu)測(cè)定已知受體或受體配體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)要求設(shè)計(jì)新藥的結(jié)構(gòu)。受體結(jié)構(gòu)測(cè)定方法：同源模建源模建（知道氨基酸序列不知道空間結(jié)構(gòu)時(shí)），X射線衍射射線衍射（可結(jié)晶并得到晶體時(shí)），多維核磁共

4、振多維核磁共振技術(shù)技術(shù)（在體液即在水溶液環(huán)境中）。后者通過一些配體的結(jié)構(gòu)知識(shí)（SAR，計(jì)算機(jī)圖形顯示等）推測(cè)受體的圖像，提出假想受體，采用建立藥效團(tuán)模型或3DQSAR和基于藥效團(tuán)模型的三維結(jié)構(gòu)搜索等方法，間接進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。三、計(jì)算化學(xué)三、計(jì)算化學(xué)計(jì)算化學(xué)包括分子模型、計(jì)算方法、計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)（CAMD）、化學(xué)數(shù)據(jù)庫及有機(jī)合成設(shè)計(jì)。計(jì)算方法基本上可分為兩大類：分子力學(xué)分子力學(xué)（采用經(jīng)典的物理學(xué)定律只考慮分子的核而忽略外圍的電子）和量子

5、力學(xué)量子力學(xué)（采用薛定諤方程考慮外圍電子的影響，分為從頭計(jì)算方法和半經(jīng)驗(yàn)方法從頭計(jì)算方法和半經(jīng)驗(yàn)方法）。常用的計(jì)算應(yīng)用有：（1）單點(diǎn)能計(jì)算）單點(diǎn)能計(jì)算：根據(jù)模型中原子的空間位置給出相應(yīng)原子坐標(biāo)的勢(shì)能；（2）幾何優(yōu)化）幾何優(yōu)化：系統(tǒng)的修改原子坐標(biāo)使原子的三維構(gòu)象能量最小化；（3）性質(zhì)計(jì)算）性質(zhì)計(jì)算：預(yù)測(cè)某些物理化學(xué)性質(zhì)，如電荷、偶極矩、生成熱等；（4）構(gòu)象搜索）構(gòu)象搜索：尋找能量最低的構(gòu)象；（5）分子動(dòng)力）分子動(dòng)力學(xué)模擬學(xué)模擬：模擬分子的

6、構(gòu)象變化。方法選擇主要有三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：（1）模型大?。唬?）可用的參數(shù)；（3）計(jì)算機(jī)資源四、計(jì)算化學(xué)中的基本概念四、計(jì)算化學(xué)中的基本概念1、坐標(biāo)系統(tǒng)分為笛卡爾坐標(biāo)笛卡爾坐標(biāo)（三維空間坐標(biāo)）和內(nèi)坐標(biāo)內(nèi)坐標(biāo)（Z矩陣表示，參數(shù)為鍵長、鍵角、二面角數(shù)據(jù)）。前者適合于描述一系列的不同分子，多用于分子力學(xué)程序，有3N個(gè)坐標(biāo)；后者常用于描述單分子系統(tǒng)內(nèi)各原子的相互關(guān)系，多用于量子力學(xué)程序，有3N6個(gè)坐標(biāo)。2、原子類型：用來標(biāo)記原子屬性。3、勢(shì)能面體系能量

7、的變化被認(rèn)為能量在一個(gè)多維的面上運(yùn)動(dòng)，這個(gè)面被稱為勢(shì)能面。坐標(biāo)上能量的一階導(dǎo)數(shù)為零的點(diǎn)為定點(diǎn)（原子力為零，局部或全局最穩(wěn)定）。4、面積VanderWaals面積面積：原子以vanderWaals為半徑的球的簡(jiǎn)單堆積。3尤其是減少大量的非鍵相互作用非常有用，適用于大分子。共軛梯度法共軛梯度法：不僅運(yùn)用當(dāng)前梯度，也采用先前的最小化歷史來確定下一步，收斂比SD快，用于大分子。NewtonRaphson法：原則上可一步收斂，但存儲(chǔ)導(dǎo)數(shù)的矩陣太大

8、，不適用于大體系。四、常用的分子力場(chǎng)四、常用的分子力場(chǎng)以適合生物大分子的Amber和適合小分子的MM2為代表。MM3：MM力場(chǎng)對(duì)靜電的相互作用采用鍵的偶極方法，對(duì)于極性或電荷系統(tǒng)不能充分模擬，適用于小非極性分子的結(jié)構(gòu)和熱動(dòng)力學(xué)模擬。AMBER力場(chǎng)力場(chǎng)：廣泛用于蛋白質(zhì)和核酸，不適合用于小分子。OPLS力場(chǎng)力場(chǎng)：用于蛋白質(zhì)和核酸，特別適用在液相系統(tǒng)中模擬物理性質(zhì)。MM力場(chǎng)力場(chǎng)：適用于生物大分子，充分考慮溶劑和溶劑、溶質(zhì)和溶質(zhì)、溶劑和溶質(zhì)之間

9、的相互作用。BIO力場(chǎng)力場(chǎng)：MM力場(chǎng)的補(bǔ)充，采用MM立場(chǎng)的參數(shù)，結(jié)果與MM一樣。MMFF94力場(chǎng)力場(chǎng)：運(yùn)用凝聚態(tài)過程，適合大分子和小分子，且精確一致。Universal力場(chǎng)力場(chǎng)：針對(duì)整個(gè)周期表的分子力學(xué)和動(dòng)態(tài)模擬力場(chǎng)，有過渡元素時(shí)的最佳選擇。COMPASS力場(chǎng)力場(chǎng)五、分子動(dòng)力學(xué)五、分子動(dòng)力學(xué)以牛頓力學(xué)為基礎(chǔ)，把每個(gè)原子看做符合牛頓運(yùn)動(dòng)定律的粒子，在一定時(shí)間內(nèi)，連續(xù)幾分牛頓運(yùn)動(dòng)方程計(jì)算原子的位置和速度得出原子的運(yùn)動(dòng)軌道。分子動(dòng)力學(xué)涉及Ne

10、wton運(yùn)動(dòng)方程的積分，需要選取適當(dāng)?shù)臅r(shí)間步長，選取的時(shí)間步長和運(yùn)動(dòng)的頻率有關(guān)。分子動(dòng)力學(xué)模擬經(jīng)過三個(gè)階段：加熱、模擬（包括平衡期和資料收集期）熱、模擬（包括平衡期和資料收集期）、冷卻、冷卻。構(gòu)建分子的時(shí)候是0K（原子運(yùn)動(dòng)速度為0），緩慢加熱（使系統(tǒng)在每個(gè)步長里都接近平衡，在使系統(tǒng)在每個(gè)步長里都接近平衡，在較短時(shí)間達(dá)到模擬溫度下的平衡）較短時(shí)間達(dá)到模擬溫度下的平衡）到模擬溫度。對(duì)室溫下的模擬，梯度應(yīng)小于3，是為了避免人為的在高能區(qū)產(chǎn)生的

11、局部力使分子在張力較大的地方發(fā)生斷裂或扭曲。在模擬期的平衡很重要，可以避免加熱過程中引入人為因素。分子體系冷卻可降低在較高溫度時(shí)分子的張力，冷卻過程也叫模擬模擬退火退火，使分子從高能構(gòu)象越過一定的能壘轉(zhuǎn)向穩(wěn)定的低能構(gòu)象。分子動(dòng)力學(xué)模擬溶劑的作用，可通過選擇媒介的介電常數(shù)和周期邊界條件模擬，水的介電常數(shù)80.4。采用周期邊界條件模擬是為了消除剛性壁邊界條件和自然邊界條件的表面效應(yīng)消除剛性壁邊界條件和自然邊界條件的表面效應(yīng)。去頂八面體常用于

12、球形分子。分子力學(xué)模擬一般都應(yīng)先對(duì)分子進(jìn)行幾何優(yōu)化，在幾何優(yōu)化基礎(chǔ)上再對(duì)分子進(jìn)行動(dòng)力學(xué)模擬。分子動(dòng)力學(xué)的作用：分子動(dòng)力學(xué)的作用：（1）分子動(dòng)力學(xué)主要用于能量最小化能量最小化，和分子力學(xué)的區(qū)別：分子力學(xué)不能越過一定的能壘，分子力學(xué)不能越過一定的能壘，只是局部?jī)?yōu)化；分子動(dòng)力學(xué)模擬則是全局優(yōu)化低能構(gòu)象（越過能壘高度與模擬溫度有關(guān)）只是局部?jī)?yōu)化；分子動(dòng)力學(xué)模擬則是全局優(yōu)化低能構(gòu)象（越過能壘高度與模擬溫度有關(guān)）。（2）通過分子動(dòng)力學(xué)模擬，可再現(xiàn)分

13、子的各種構(gòu)象形式，用于推測(cè)藥物與受體相作用的構(gòu)象。（3）分子力學(xué)適合處理分子內(nèi)張力（鍵，角，二面角）或vdw力等分子處于非極性溶劑中，當(dāng)考慮到極性溶劑（如體內(nèi)）或溶劑效應(yīng)時(shí)，使用分子動(dòng)力學(xué)方法，Montecarlo方法，Langevin動(dòng)力學(xué)或模擬退火法。六、六、MonteCarlo方法方法利用隨機(jī)取樣處理問題的方法稱為MonteCarlo方法，它是一種通過的采取隨機(jī)數(shù)和概率統(tǒng)計(jì)進(jìn)行猜測(cè)來研究問題。分子動(dòng)力學(xué)不能越過的能壘，MonteC