計算機輔助藥物分子設計

1、計算機輔助藥物分子設計,,藥物：是人類用來預防、治療、診斷疾病，或為了調節(jié)人體功能、提高生活質量、保持身體健康的化學品。新藥需求：對生活水平要求提高；對新疾?。℉IV、SARS、H1N1）的診斷與治療；耐藥性。藥物的設計與研發(fā)：成為一門新的學科。,我國制藥業(yè)目前狀況：以仿制為主，自己創(chuàng)制的新藥僅占2％-3％。藥物研發(fā)的時間和費用：一種新藥，花費10~12年，耗資10億美元。計算機輔助藥物設計：發(fā)展新的理論計算方法，從傳統(tǒng)偶然發(fā)現

2、到計算機輔助設計。,新藥研究的三個重要階段,先導( 導向) 化合物( Lead compound) 的發(fā)現;先導化合物的優(yōu)化研究; 臨床與開發(fā)研究。,新藥物研究的主要途徑,天然產物的獲得( 先導藥物主要來源) ;現有藥物的開發(fā)( 包括部分結構改造) ; 生理學機理研究( 包括代謝研究) ; 90年代誕生了組合化學( Combinatorial Chemistry ) ；偶然發(fā)現與隨機篩選藥物合理設計與高通量篩選( Ma

3、ss Screening or High Throughput Screening ),,青霉素的發(fā)現,1928年的一天，弗萊明和往常一樣，一到實驗室，便觀察培養(yǎng)皿里的葡萄球菌的生長情況。突然，他發(fā)現一個培養(yǎng)皿里生長了一團青綠色的霉?！∷⒁獾剑嗝怪車尸F出一片清澈。弗萊明立刻意識到，這是葡萄球菌被殺死的跡象?！榱俗C實自己的判斷，弗萊明用吸管從培養(yǎng)皿中吸取了一滴溶液，涂在干凈的玻璃上，然后放在高倍顯微鏡下觀察。結果，溶液里一個葡

4、萄球菌也沒有。　發(fā)現，青霉所分泌的物質，對白喉菌、炭疽菌等，都有強效的殺菌效果。,計算機輔助藥物設計,傳統(tǒng)藥物設計具有很大的盲目性，一般平均要篩選10000種化合物以上才能得到一種新藥，因此開發(fā)效率很低。隨著計算機技術及計算化學、分子生物學和藥物化學的發(fā)展，藥物設計進入了理性階段，它是依據生物化學、酶學、分子生物學以及遺傳學等生命科學的研究成果，針對潛在的藥物設計靶點，并參考其它類源性配體或天然產物的化學結構特征，利用計算化學和分子

5、模擬方法設計出合理的藥物分子。,白血病,青光眼,藥物設計目標：設計一個與受體結合能力強的化合物,依據酶催化反應物的結構設計,計算受體與配體相互作用的方法,量子化學法QM分子力學MM量子化學與分子力學結合方法QM/MM,分子力學方法,分子力學優(yōu)缺點,優(yōu)點：計算速度快概念清楚，便于理解及應用缺點：不能處理電荷的極化現象不能很好處理金屬原子不能處理化學鍵的斷裂,0.5~1.0,,,類藥5規(guī)則,類藥五原則，是輝瑞公司資深藥

6、物化學家Christopher A. Lipinski在1997年提出的篩選類藥分子的五條基本法則，符合Lipinski規(guī)則的化合物會有更好的藥代動力學性質，在生物體內代謝過程中會有更高的生物利用度，因而也更有可能成為口服藥物。類藥五原則（rule of five）也稱為Lipinski規(guī)則，其內容如下：一個小分子藥物中要具備以下性質 　　1.分子量小于500； 　　2.氫鍵給體數目小于5； 3.氫鍵受體數目小于1

7、0； 4.脂水分配系數小于5； 　　5.可旋轉鍵的數量不超過10個。,類藥5規(guī)則,在長期的實踐過程中，藥物化學家們對Lipinski規(guī)則作出簡化，形成“四規(guī)則”和“三規(guī)則”，但是四規(guī)則和三規(guī)則有時仍然被稱作“五規(guī)則”，這里的五指的是各條規(guī)則的判別值均為5或500。簡化后的四規(guī)則去掉了關于可旋轉鍵的數量限制；三規(guī)則進一步去掉了對氫鍵受體數量的限制。這是根據口服藥物總結出的經驗型規(guī)律，是小分子藥物設計的有效指導原則。,脂

8、水分配系數,脂水分配系數（lipo-hydro partition coefficient） 為化合物在脂相和水相間達到平衡時的濃度比值，通常是以化合物在有機相中的濃度為分子，在水相中的濃度為分母。脂水分配系數越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水。易溶于脂的物質在機體內呈現親脂性或疏水性，而易溶于水的現象稱為親水性脂水分配系數以P表示，化合物在有機相中濃度Co，在水相的濃度Cw,脂水分配系數(cont.),Since the diffe

9、rences are usually on a very large scale, Log10(P) is used.,,,,,,,,,OH,1-octanol,O,,,H,H,water,,基于密度泛函理論與蛋白模型的流感病毒抑制劑的設計,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Neuraminidases cleave host receptorshelp release of new virions,流感病毒神經氨酸酶與抑制劑的復合物,基于密度泛函與蛋白模型的方法,傳統(tǒng)力場計

12、算方法：缺點：精度低，不具有普遍性；優(yōu)點：速度快。傳統(tǒng)量子力學方法：缺點：速度慢，體系小，沒有被廣泛應用；優(yōu)點：精度高；基于蛋白模型與密度泛函的方法：簡化計算體系，提高計算精度；,蛋白模型方法的應用－流感病毒抑制劑的設計,流感病毒的危害性：傳染性強 ；威脅生命安全 ，例如H5N1、H1N1。神經氨酸酶流感藥物：扎那米韋(Zanamivir)、奧塞米韋(Oseltamivir) 。新型流感病毒抑制劑的必要性：抗藥性的新變異病毒的

13、出現；提高藥效。,蛋白質三維晶體結構（PDB:1FKG）,受體蛋白質模型（~400個原子）,,DFT方法優(yōu)化各項構型（蛋白質模型，配體，蛋白質-配體復合體）,計算各項能量,,受體蛋白與配體的相互作用能,,判斷配體與受體的結合能力強弱,配體設計,,,,,,,,,,蛋白質三維晶體結構（PDB code:1FKG）,受體蛋白質模型（~400個原子）,,DFT方法優(yōu)化各項構型（蛋白質模型，配體，蛋白質-配體復合體）,計算各項的能量,,受體蛋

14、白與配體的相互作用能,,判斷配體與受體的結合能力強弱,配體設計,,,,,,,,,,研究方法,FKBP12與抑制劑的復合物,the binding pocket of FKBP12,FKBP12與抑制劑的復合物DFT結果,FKBP12與抑制劑的復合物Autodock結果,,,,基于奧塞米韋(Oseltamivir)的抑制劑設計,已設計了5個化合物，其活性約為奧塞米韋的100倍。,磺酰脲除草劑氯嘧磺?。–E)與擬南芥乙酰乳酸合成酶復合物