計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)ppt課件(1)

1、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）,一、概述※計(jì)算機(jī)功能的演變：計(jì)算——擬合、模擬、繪圖、存貯、檢索、統(tǒng)計(jì)、管理、自動(dòng)控制※藥學(xué)學(xué)科的各個(gè)分支學(xué)科都滲入了計(jì)算機(jī)的應(yīng)用※計(jì)算機(jī)技術(shù)與新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程相結(jié)合,,構(gòu)效關(guān)系——定量構(gòu)效關(guān)系和三維定量構(gòu)效關(guān)系計(jì)算機(jī)處理，顯示生物大分子和藥物分子模型計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)和藥物設(shè)計(jì)過(guò)程相結(jié)合——計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),,是藥物設(shè)計(jì)發(fā)展的重要分支。以計(jì)算機(jī)為工具，采用各種理論計(jì)算方法和分子圖形模擬技術(shù)

2、，根據(jù)累積的大量有關(guān)結(jié)構(gòu)和功能的資料，設(shè)計(jì)具有一定藥效作用的新分子。是實(shí)現(xiàn)合理藥物設(shè)計(jì)的技術(shù)手段。實(shí)踐操作是計(jì)算化學(xué)與分子模擬。,分類,直接設(shè)計(jì)法： 根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。主要策略：配基對(duì)接、3D-數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋、從頭設(shè)計(jì)間接設(shè)計(jì)法： 在計(jì)算機(jī)輔助下，確定藥效基團(tuán)，并依據(jù)藥效團(tuán)的特征，設(shè)計(jì)新的活性分子。,二、藥物作用的基本理論,藥物的生物效應(yīng)是藥物分子和生物大分子之間反應(yīng)或相互作用的結(jié)果。藥物的結(jié)構(gòu)

3、、化學(xué)反應(yīng)性、分子形狀和大小、立體化學(xué)配置、功能基的配置、電子分布等的改變均對(duì)生物效應(yīng)有決定性的影響探索藥物-生物大分子互相作用的基本原理，是藥物設(shè)計(jì)最重要的基礎(chǔ)。,1. 受體學(xué)說(shuō)及藥物-受體相互作用的方式和本質(zhì),受體(receptor)： 生物體的細(xì)胞膜上或細(xì)胞以內(nèi)的一種特異性大分子或大分子復(fù)合物,能與具有高度選擇性的化合物結(jié)合，并產(chǎn)生特定生物效應(yīng)。如：蛋白質(zhì)、酶、核酸、離子通道、多糖、抗原、脂類等。,作用方式：,占領(lǐng)

4、學(xué)說(shuō)（基礎(chǔ)是化學(xué)平衡） —藥物的作用強(qiáng)度與受體被藥物分子占領(lǐng)的數(shù)目成正比。 定性的受體概念------定量科學(xué) 無(wú)法解釋 1. 拮抗劑與激動(dòng)劑的相反生物效應(yīng) 2. 部分激動(dòng)劑達(dá)不到最大生物效應(yīng),親和力和內(nèi)在活性學(xué)說(shuō)—先形成復(fù)合物，再引發(fā)受體產(chǎn)生內(nèi)在活性。 激動(dòng)劑；部分激動(dòng)劑；拮抗劑 對(duì)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和修正 無(wú)法說(shuō)明激

5、動(dòng)劑與拮抗劑和受體結(jié)合產(chǎn)生相反效應(yīng)（分子水平） 絞鏈學(xué)說(shuō)—受體由特異性和非特異性二部份組成。激動(dòng)劑、拮抗劑均可與特異性部位結(jié)合，具可逆性。但拮抗劑還可與非特異性部位結(jié)合，且結(jié)合力較強(qiáng)。 解釋了加入過(guò)量的激動(dòng)劑也不能將拮抗劑除去,速率學(xué)說(shuō)—生物效應(yīng)與單位時(shí)間內(nèi)藥物分子和受體相結(jié)合的總數(shù)成正比。 不能在分子水平解釋結(jié)構(gòu)相似的藥物有的是激動(dòng)劑，有的是拮抗劑。e. 誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)—在與底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶

6、活性中心被底物誘導(dǎo)發(fā)生構(gòu)象變化而產(chǎn)生互補(bǔ)性結(jié)合。,f. 大分子微擾學(xué)說(shuō)—藥物與生物大分子相互作用時(shí)，藥物對(duì)生物大分子的構(gòu)象發(fā)生微擾作用，使二者有更好的互補(bǔ)性和適配性。g. 二態(tài)模型的占領(lǐng)-活化學(xué)說(shuō)—未被藥物占領(lǐng)的受體存在非活化態(tài)R和活化態(tài)R*，兩種狀態(tài)處于動(dòng)態(tài)平衡。激動(dòng)劑對(duì)活化態(tài)受體有較高親和力，使平衡向R*方向移動(dòng)；拮抗劑對(duì)于非活化態(tài)受體的親和力強(qiáng)，平衡向R方向移動(dòng)。,2.藥物-受體的相互作用力及其立體因素的影響,1). 藥物-受體

7、的相互作用力藥物與受體分子產(chǎn)生特異性結(jié)合的基礎(chǔ)是分子識(shí)別。分子識(shí)別的基本要素有多種。生物效應(yīng)的源動(dòng)力是藥物-受體的相互作用力藥物-受體的相互作用力分為化學(xué)鍵和分子間引力。,2).立體作用,雖然藥物-受體的相互作用一般是通過(guò)非共價(jià)鍵的弱鍵形成，但由于立體形狀在空間的匹配，相互作用往往很強(qiáng)，這一現(xiàn)象在藥物-受體相互作用及生物活性方面非常重要。構(gòu)型異構(gòu)、構(gòu)象異構(gòu)—影響藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。,3. 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系(SAR)

8、,構(gòu)效關(guān)系：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生理活性的關(guān)系。目的：獲得藥物的生理活性與其結(jié)構(gòu)間依賴關(guān)系的規(guī)律，以便認(rèn)識(shí)、解析藥物的作用方式和作用機(jī)理，預(yù)測(cè)某一化合物的生物活性。,?基于受體分子的組成、性狀及空間結(jié)構(gòu)還未深入了解，對(duì)藥物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究可間接地闡明藥物的作用機(jī)理。?研究?jī)?nèi)容:藥效、藥動(dòng)及毒性的構(gòu)效關(guān)系。?得到藥物的藥效基團(tuán)、藥動(dòng)基團(tuán)和毒性基團(tuán)?高效、低毒、安全,1).藥效團(tuán) 分子結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生活性或毒性的某些特定的基團(tuán)。,,

9、藥效團(tuán)一般分二類： 一類是具相同藥理作用的類似物。 另一類是化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子，但可與同一受體以相同的機(jī)理結(jié)合，產(chǎn)生同樣的藥理作用。例：雌二醇、己烯雌酚、金雀異黃素,,許多藥物呈現(xiàn)活性所需的藥效團(tuán)較復(fù)雜，可稱為結(jié)構(gòu)片斷或亞結(jié)構(gòu)。二者的差別僅是包含的原子或基團(tuán)的多少。,,藥效團(tuán)說(shuō)明：受體所選擇的不是配體分子化學(xué)結(jié)構(gòu)本身，而是與受體相互作用的配體的理化性質(zhì)，即分子中官能團(tuán)的靜電、疏水和大小等性質(zhì)及官能團(tuán)三維空間

10、的排列，這為藥物設(shè)計(jì)提供了很大的想象空間。,2). 藥動(dòng)團(tuán),本身不具有顯著的生物活性，只決定藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄的基團(tuán)或亞單位。藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)在藥物作用中是個(gè)重要環(huán)節(jié)。新藥在臨床研究中，約有三分之一因藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不宜而被淘汰。模擬自然界存在的物質(zhì)（氨基酸、磷酸基和糖基）也稱為載體（改變體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、定位作用）,,(1). 天然氨基酸,L-氨基酸和二肽在體內(nèi)可被主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。,(2). 磷酸基,磷酸基是構(gòu)成核酸的組分

11、之一。藥物分子中含磷酸或膦酸基團(tuán)可有助于向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。,(3). 糖基,糖分子是貯存和攜帶信息的載體，在分子識(shí)別和細(xì)胞間信息交換中起重要作用。糖分子的引入?？商岣哌x擇性，較易透入細(xì)胞內(nèi)。例：雷莫司汀,(4). 膽酸,肝細(xì)胞中含有膽酸系統(tǒng)，對(duì)膽酸有較強(qiáng)親和力。藥物與膽酸偶聯(lián)后，常具肝細(xì)胞靶向特征。,(5). 改變藥動(dòng)團(tuán)的方法,a.改變親脂性。例：增加烷基鏈長(zhǎng)度，提高整個(gè)分子的親脂性。b.改變電性。例：苯環(huán)對(duì)位引入氟原子，減低苯環(huán)在體內(nèi)被

12、代謝羥基化的速率和程度。c.改變立體性。例：引入體積較大基團(tuán)，以保護(hù)代謝敏感或易受攻擊的基團(tuán)。 藥動(dòng)團(tuán)與藥效團(tuán)是互相影響，不能分割、孤立地對(duì)待,3). 毒性基團(tuán),產(chǎn)生的生物活性為毒性效應(yīng)的藥效團(tuán)稱為毒性基團(tuán)。毒性基團(tuán)常存在于抗病原體或抗腫瘤藥物中，毒性的選擇性越好，則藥物越安全。其他類藥物應(yīng)避免有毒性基團(tuán)或能在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化生成毒性基團(tuán)的存在。,,毒性基團(tuán)一般具親電性。主要有：環(huán)氧化合物和可生成碳正離子的基團(tuán)。如：芳基、烯

13、基、炔基、環(huán)丙基、含雜原子的類似物。N-氧化物、N-羥胺、胺類及在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成胺的化合物。烷基硫酸酯、磺酸酯及β-鹵代硫醚類。β-內(nèi)酯及醌類?？缮申?yáng)碳離子或自由基的某些含鹵素的烷烴、含鹵芳烴、含鹵硝基芳烴。,此外，已知具有誘導(dǎo)細(xì)胞分化的藥物，有影響胚胎的正常發(fā)育，造成胎兒畸型的毒性反應(yīng)。如：治療皮膚病和癌化學(xué)預(yù)防的維生素甲酸。,4). 藥效構(gòu)象(pharmacophoric conformation),定義：構(gòu)象是分子中單鍵

14、的旋轉(zhuǎn)而形成空間排列方式不同的各種立體形象，藥物分子與受體結(jié)合時(shí)的構(gòu)象稱為藥效構(gòu)象。藥效構(gòu)象未必是能量最低的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。藥物分子的基本結(jié)構(gòu)不同，但會(huì)以相同的作用機(jī)理引起相同的藥理或毒性效應(yīng)，這是由于它們具有共同的藥效構(gòu)象，即構(gòu)象等效性。,例：鈣離子通道拮抗劑—硝苯地平,苯環(huán)鄰位取代基的位阻效應(yīng)使苯環(huán)處于同二氫吡啶環(huán)呈垂直構(gòu)象。,維甲酸及其類似物的構(gòu)象,維甲酸類誘導(dǎo)細(xì)胞分化作用，必需滿足以下條件：分子的一端為疏水性部分，并有一定位阻

15、分子的另一端為極性基團(tuán)疏水性部分和極性基團(tuán)由共軛多烯連接，整個(gè)分布形成共軛體系,4.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）,定量構(gòu)效關(guān)系：是研究一組化合物的生物活性與其結(jié)構(gòu)特征之間的相互關(guān)系，結(jié)構(gòu)特征以理化參數(shù)、分子拓?fù)鋮?shù)、量子化學(xué)指數(shù)和（或）結(jié)構(gòu)碎片指數(shù)來(lái)表示，用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)回歸分析，并以數(shù)學(xué)模型表達(dá)和概括出量變規(guī)律。,1). 線性自由能相關(guān)方法,即Hansch-藤田分析法。 它的基本依據(jù)是藥物在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)和與受體的相互作用

16、為藥物分子與生物大分子之間的物理和化學(xué)作用。當(dāng)藥物由給藥部位到達(dá)作用部位，需通過(guò)若干生物膜，即一定數(shù)量的脂-水界面，因此藥物的運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程與藥物的脂水分配系數(shù)有關(guān)，藥物到達(dá)作用部位表面的濃度高低，必然影響生物活性的強(qiáng)弱。在作用部位，藥物分子以共價(jià)鍵、離子鍵、離子-偶極鍵、氫鍵、疏水鍵、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、螯合作用、范德華力等，與受體相互作用而產(chǎn)生生物活性。這些作用又與藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)、電性效應(yīng)、空間效應(yīng)等參數(shù)有關(guān)。,Log1/C=-k1π2＋

17、k2π+k3σ+k4Es+ks,C為化合物產(chǎn)生指定生物效應(yīng)的物質(zhì)的濃度 π、σ、Es分別為疏水性參數(shù)、電子效應(yīng)參數(shù)和立體參數(shù) k1、k2、k3和k4是代表各項(xiàng)因素貢獻(xiàn)大小的系數(shù)，即權(quán)重，與化合物和測(cè)定條件有關(guān)。,理化參數(shù)的意義,疏水性參數(shù)π—取代基疏水常數(shù)，氫原子的π值為零，正值代表該取代基比氫親脂性強(qiáng)，負(fù)值則親水性強(qiáng)。電性參數(shù)σ—正值表示為吸電子基，負(fù)值表示為推電子基。立體參數(shù)Es—?dú)涞腅s值為零，基團(tuán)越大， Es值越負(fù)

18、。,2).Free－Wilson模型,它不需要Hansch方法那些理化參數(shù)，只需要將藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行組合。該模型假定分子的活性是母體化合物與取代基活性貢獻(xiàn)之和，不論其他位置取代基變換與否。常用于同源系列化合物的設(shè)計(jì)。但結(jié)構(gòu)參數(shù)缺乏物理意義，難以指導(dǎo)新化合物設(shè)計(jì)而受到限制。,,3). 分子連接性法 利用拓?fù)鋵W(xué)原理描述反映化合物分支程度的分支指數(shù)與化合物某些性質(zhì)的線性關(guān)系。4).模式識(shí)別法(圖像識(shí)別）

19、 即通過(guò)運(yùn)用統(tǒng)計(jì)方法、數(shù)值計(jì)算、決策理論和幾何圖形分析等手段，對(duì)樣本的性質(zhì)、行為或歸屬進(jìn)行鑒別和分類。5).人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法 是一種數(shù)學(xué)抽象描述，它是一類全新的模擬人腦的信息加工處理系統(tǒng)。,5. 三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D－QSAR),3D－QSAR的研究方法 要研究三維定量構(gòu)效關(guān)系，必須借助計(jì)算機(jī)進(jìn)行。 3D－QSAR實(shí)際上是QSAR與計(jì)算機(jī)化學(xué)和計(jì)算機(jī)分子圖形學(xué)相結(jié)合的研究方法，是研究藥物與受體間的相互作用、推測(cè)

20、模擬受體圖象、建立藥物結(jié)構(gòu)活性關(guān)系表達(dá)式，進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的有力工具。,3D－QSAR的評(píng)價(jià),3D－QSAR從微觀即從分子和原子的水平上揭示了藥物分子與受體相互作用的空間特征和在空間結(jié)合的理化本質(zhì)。 2D－QSAR則從藥效學(xué)（包括藥代動(dòng)力學(xué)）的宏觀作用上考察構(gòu)效關(guān)系，可作為預(yù)測(cè)同源物的生物活性，是優(yōu)化設(shè)計(jì)的工具。 2D－QSAR可以大批量地處理多達(dá)一二百個(gè)化合物的數(shù)據(jù)組，但3D－QSAR目前難以辦到。,三、有關(guān)理論計(jì)算、技術(shù)和設(shè)備,1.

21、理論計(jì)算基礎(chǔ) 量子化學(xué)、分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué),2.重要技術(shù),1).X-射線晶體學(xué) X-射線晶體學(xué)是以X-射線通過(guò)晶體產(chǎn)生衍射而測(cè)定出晶體結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)方法。通過(guò)分析衍射點(diǎn)的排列方式和測(cè)量間距的大小來(lái)推算分子在晶體結(jié)構(gòu)中的排列方式和重復(fù)周期的大小，并通過(guò)測(cè)量衍射點(diǎn)的強(qiáng)度，計(jì)算出晶胞中每個(gè)原子的空間坐標(biāo)，從而測(cè)定整個(gè)分子的結(jié)構(gòu)和晶體結(jié)構(gòu)。,,晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定理論的發(fā)展和測(cè)定、計(jì)算方法的計(jì)算機(jī)化，使生物學(xué)等學(xué)科真正地進(jìn)入分子水

22、平，在計(jì)算機(jī)輔助三維藥物分子設(shè)計(jì)中起到關(guān)鍵作用。蛋白質(zhì)晶體學(xué)除了能得到蛋白質(zhì)結(jié)晶外，也能得到蛋白－配基復(fù)合物的結(jié)晶。通過(guò)共結(jié)晶和結(jié)晶浸潤(rùn)技術(shù)，X射線晶體學(xué)可以測(cè)定配基－受體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，如酶與酶抑制劑的復(fù)合物，這樣可了解到藥物和受體相互作用的三維模型，對(duì)藥物設(shè)計(jì)提供詳細(xì)和確實(shí)的論據(jù)。,2).核磁共振技術(shù),X射線晶體學(xué)測(cè)定出的是在晶體狀態(tài)下的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，并不能反映出生物條件下體液中分子的狀態(tài)。生物核磁共振技術(shù)（Bio－NMR）則可測(cè)

23、定溶液中分子結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)構(gòu)象及其動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，得到的三維結(jié)構(gòu)信息更能代表生物環(huán)境下的分子，還能研究生物大分子內(nèi)部動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)。,,缺點(diǎn)是被測(cè)定分子的相對(duì)分子質(zhì)量一般不超過(guò)兩萬(wàn)。二維核磁共振（2D－NMR）方法的發(fā)展，提高了測(cè)定結(jié)果提供的分子結(jié)構(gòu)信息的質(zhì)和量。近年來(lái)出現(xiàn)的三維核磁共振技術(shù)，不僅進(jìn)一步提高了信號(hào)的分辨能力，而且能解析二維核磁共振所不能解決的結(jié)構(gòu)問(wèn)題。,NMR給出的結(jié)構(gòu)信息主要有：,確定質(zhì)子的歸屬以推導(dǎo)出結(jié)構(gòu)式。較高級(jí)的2D－NM

24、R技術(shù)（如二維相關(guān)譜COSY/二維NOE譜、NOESY以及COSY-NOESY聯(lián)用等）可以給出所用氨基酸殘基特定質(zhì)子的歸屬。從NOE相差和偶合常數(shù)進(jìn)一步確定核間距離和二面角約束，以獲得立體化學(xué)信息。根據(jù)氫鍵約束給出分子內(nèi)和分子間氫鍵信息。利用現(xiàn)代計(jì)算機(jī)分子圖形技術(shù)及相關(guān)軟件，用動(dòng)力學(xué)模擬和能量?jī)?yōu)化進(jìn)行構(gòu)象分析，得到合理的構(gòu)象模型。,3).其他結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)測(cè)定技術(shù),膜蛋白在低溫下可形成二維晶體，用低溫電鏡技術(shù)測(cè)定出二維晶體的結(jié)構(gòu)。

25、此法的優(yōu)點(diǎn)是所需樣品量極少，分辨率較好，在二維方向一般為0.3－0.4nm，而第三維即深度僅為0.5－1nm。掃描隧道顯微鏡能夠?qū)崟r(shí)地觀察單個(gè)原子在物質(zhì)表面實(shí)三維表面結(jié)構(gòu)，以及與表面電子行為有關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì)。,4).計(jì)算機(jī)分子模型技術(shù),利用計(jì)算機(jī)圖形學(xué)能夠在計(jì)算機(jī)屏幕上建立分子的三維化學(xué)模型，根據(jù)這些形象的分子圖形，可直觀地研究分子特性和分子鍵的相互作用。這種利用計(jì)算機(jī)圖形技術(shù)進(jìn)行分子模擬的技術(shù)稱為計(jì)算機(jī)分子模型技術(shù)。,計(jì)算機(jī)模型的

26、表示方式有,線型（stick）模型棒型（tube）模型球棍（balls and stick）模型網(wǎng)格填充（space－fill）模型實(shí)體填充模型（又稱CPK模型）,歸納起來(lái)計(jì)算機(jī)分子模型技術(shù)主要能提供以下信息：,分子的三維結(jié)構(gòu)分子的物理和化學(xué)特性一分子與其他不相同的分子之間的結(jié)構(gòu)比較藥物分子與受體形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)相關(guān)的新化合物的結(jié)構(gòu)特征各種分子的構(gòu)象變化、柔韌性以及動(dòng)力學(xué)性質(zhì)測(cè)定結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系和設(shè)計(jì)特異功能

27、的分子。,3. 計(jì)算機(jī)硬件和軟件,計(jì)算機(jī)強(qiáng)大的計(jì)算功能和分子圖形模擬功能硬件和工作站常見(jiàn)的計(jì)算機(jī)圖形工作站有Silicon Graphics IRIS(SGI)Sun GraphicsApollo,軟件和專家系統(tǒng),基本軟件：數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)、參數(shù)運(yùn)算系統(tǒng)、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換系統(tǒng)、解析系統(tǒng)、預(yù)測(cè)系統(tǒng)、顯示系統(tǒng)和操作系統(tǒng)專家系統(tǒng)：用計(jì)算機(jī)模擬專家處理專業(yè)問(wèn)題的思維、推理方法、作出判斷和決策，用計(jì)算機(jī)代替專家工作的軟件系統(tǒng),四、計(jì)算機(jī)輔助藥物

28、設(shè)計(jì)的意義,合理藥物設(shè)計(jì)的概念 基于對(duì)疾病過(guò)程的分子病理生理學(xué)的理解，根據(jù)靶點(diǎn)的分子結(jié)構(gòu)，并參考效應(yīng)子的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計(jì)出對(duì)該疾病的藥物分子，從而引導(dǎo)設(shè)計(jì)走向合理化。 特點(diǎn)：活性強(qiáng)、作用專一、副作用低基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（對(duì)藥物和受體的結(jié)構(gòu)在分子水平上的全面、準(zhǔn)確地了解）基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)（藥物設(shè)計(jì)的目標(biāo)和方向）,2. 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的特征,多學(xué)科交叉的前沿領(lǐng)域。其基礎(chǔ)包括：數(shù)、理、化以

29、及生命科學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科；理化測(cè)試先進(jìn)技術(shù)；計(jì)算機(jī)科學(xué)大量化學(xué)信息的計(jì)算機(jī)計(jì)算處理大量高技術(shù)軟件產(chǎn)品的產(chǎn)生,五、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué),直接藥物設(shè)計(jì) 全新藥物設(shè)計(jì) 模板定位法 原子生長(zhǎng)法

30、 分子碎片法 動(dòng)力學(xué)算法 基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜尋間接藥物設(shè)計(jì) 3D－QSAR 假想受點(diǎn)點(diǎn)陣（HASL） 分子形狀分析（MSA）

31、 比較分子場(chǎng)分析（CoMFA） 藥效基團(tuán)模型的建立 活性類似物法（AAA） 藥效基團(tuán)模型法 基于藥效基團(tuán)模型的三維結(jié)構(gòu)搜尋 距離幾何法（DG),,1. 三維結(jié)構(gòu)搜尋 利用計(jì)算機(jī)人工智能的模式識(shí)別技術(shù)，把

32、三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中的小分子數(shù)據(jù)逐一地與搜索標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行匹配計(jì)算，尋找符合特定性質(zhì)和三維結(jié)構(gòu)形狀的分子，從而發(fā)現(xiàn)合適的藥物分子。 三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù):劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)、Brookhaven國(guó)家實(shí)驗(yàn)室蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù) 搜尋標(biāo)準(zhǔn)（詢問(wèn)條件）——3點(diǎn)藥效基團(tuán),2. 全新藥物設(shè)計(jì)（直接藥物設(shè)計(jì)）,全新藥物設(shè)計(jì)（從頭設(shè)計(jì)）它根據(jù)受體受點(diǎn)的形狀和性質(zhì)要求，直接借助計(jì)算機(jī)自動(dòng)構(gòu)造出形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的新的配基分子三維結(jié)構(gòu)。由于它能提出結(jié)構(gòu)全新的具有

33、啟發(fā)性的先導(dǎo)化合物，故謂之全新或從頭設(shè)計(jì)。 條件：必須知道蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu),主要方法：,模板定位法：在受體的受點(diǎn)用模板構(gòu)建出一個(gè)形狀互補(bǔ)的三維分子骨架（一級(jí)結(jié)構(gòu)生成），再根據(jù)受體的性質(zhì)把分子骨架轉(zhuǎn)化為具體的分子結(jié)構(gòu)（二級(jí)結(jié)構(gòu)生成）。,,原子生長(zhǎng)法：根據(jù)靶點(diǎn)的性質(zhì)，逐個(gè)地增加原子，配上與受點(diǎn)形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的分子。,,分子碎片法 碎片連接法（碎片庫(kù)＋連接子庫(kù)） 碎片生長(zhǎng)法：類似于原子生長(zhǎng)法其他方法：

34、動(dòng)力學(xué)算法、基于三維結(jié)構(gòu)搜尋的全新藥物設(shè)計(jì),3. 間接藥物設(shè)計(jì),活性類似物法 從一組不同結(jié)構(gòu)的生物活性的配基的低能構(gòu)像中，抽提出關(guān)鍵的特征進(jìn)行各配基構(gòu)像的重疊，從這些重疊構(gòu)像的范德華表面推測(cè)得到假設(shè)的同一受體受點(diǎn)作用所必需的空間結(jié)構(gòu)。,,假想受點(diǎn)點(diǎn)陣 先計(jì)算出相似或不同類型配基構(gòu)像的最小能量，并將整個(gè)分子置于一個(gè)規(guī)則正交的三維網(wǎng)格，用戶指定一個(gè)理化性質(zhì)加入作為第四維。將每個(gè)分子的生物活性值所對(duì)應(yīng)點(diǎn)陣的所有點(diǎn)平均，得到假想

35、的受點(diǎn)點(diǎn)陣模型。,,距離幾何法 藥物活性大小與藥物和受體結(jié)合點(diǎn)的結(jié)合能大小有關(guān)。選擇合理的受體結(jié)合點(diǎn)模型和藥物分子的結(jié)合模式，建立與藥物活性基團(tuán)和受體結(jié)合點(diǎn)類型相關(guān)的能量參數(shù)，以此定量預(yù)測(cè)其結(jié)合能，推知藥物的作用強(qiáng)度。,,分子形狀分析 分子的活性與配基分子形狀對(duì)受體腔的適應(yīng)能力有關(guān)。 使用能表達(dá)分子形狀的參數(shù)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析求出QSAR關(guān)系式。,,比較分子場(chǎng)分析 將分子的勢(shì)場(chǎng)圖示到網(wǎng)格點(diǎn)上，表示分子的周?chē)h(huán)境