004 第四章 三維調(diào)強(qiáng)放療中的放射生物學(xué)問(wèn)題

1、48第四章第四章三維調(diào)強(qiáng)放療中的放射生物學(xué)問(wèn)題三維調(diào)強(qiáng)放療中的放射生物學(xué)問(wèn)題第一節(jié)概述第一節(jié)概述影響腫瘤和正常組織的輻射生物效應(yīng)的因素很多，總結(jié)起來(lái)主要決定于細(xì)胞受照射損傷后的修復(fù)（repair）、再群體化（repopulation）、細(xì)胞周期的再分布（redistribution）及腫瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞的再氧合（reoxygenation）“4R”因素的相互作用。細(xì)胞受照射后產(chǎn)生的損傷可以是：①亞細(xì)胞水平的損傷，特別是染色體的損傷和畸變；②

2、細(xì)胞增殖周期的延長(zhǎng)或分裂延遲以致細(xì)胞群放射敏感性的改變；③某些細(xì)胞群?jiǎn)适Х至涯芰?；④?xì)胞死亡及繁殖能力的喪失，導(dǎo)致正常組織的損傷或腫瘤組織的消退?，F(xiàn)代放射生物學(xué)的觀點(diǎn)認(rèn)為，在照射靶組織中的正常組織，按細(xì)胞照射后上述損傷表達(dá)的時(shí)間不同，可將增殖性的組織分成兩大類：照射后損傷出現(xiàn)早或增殖快的組織稱為早或急性反應(yīng)組織；若損傷在照射開(kāi)始后很長(zhǎng)時(shí)間才表達(dá)或增殖慢的組織稱為晚反應(yīng)組織。早反應(yīng)組織包括皮膚、粘膜、小腸上皮細(xì)胞等，晚反應(yīng)組織如肺、腎、脊

3、髓、腦等組織。大部分腫瘤組織屬于早反應(yīng)組織，其放射生物學(xué)特點(diǎn)與早反應(yīng)正常組織的相仿。早在1988年，Withers等就發(fā)現(xiàn)早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織在分次放療效應(yīng)上的差別。用等效總劑量和分次劑量做圖，顯示晚反應(yīng)組織的曲線比早反應(yīng)組織的陡，說(shuō)明晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對(duì)分次劑量的變化更敏感。加大分次劑量，晚反應(yīng)組織損傷加重（與晚反應(yīng)組織相比，早反應(yīng)組織對(duì)分次劑量的改變不太敏感）。當(dāng)每分次劑量大于2Gy時(shí)，晚期并發(fā)癥顯著增加。對(duì)于腫瘤放射治療，特

4、別是對(duì)增殖率較高、效應(yīng)快者，使用每次較小劑量可以取得較大的治療比。分次劑量逐步下降，使晚反應(yīng)組織的耐受劑量逐步上升，從而能夠在相同的晚反應(yīng)組織損害水平情況下獲得較佳的腫瘤局部控制率。從這一理論可以看出，放射治療過(guò)程中的“生物劑量”和“物理劑量”是兩個(gè)不同的概念。根據(jù)國(guó)際原子能委員會(huì)（IAEA）第30號(hào)報(bào)告定義，“生物劑量”是指對(duì)生物體輻射響應(yīng)程度的測(cè)量。根據(jù)Fowler公式，每次劑量越大，生物效應(yīng)越大，對(duì)于晚反應(yīng)組織尤為如此。第二節(jié)時(shí)間

5、第二節(jié)時(shí)間劑量模型劑量模型多年來(lái)，研究者提出了多種將物理劑量轉(zhuǎn)換為生物劑量的換算模型，但只有極少數(shù)的模型具有實(shí)用價(jià)值，其中線性二次（LinearQuadrac，LQ）模型是一種被最廣泛應(yīng)用于放射生物學(xué)研究和臨床放射治療的數(shù)學(xué)模型，它的出現(xiàn)對(duì)近二十多年來(lái)的放射生物理論研究和臨床放療實(shí)踐產(chǎn)生了重大影響。LQ模型認(rèn)為放射線引起各種生物效應(yīng)最基本的損傷是細(xì)胞DNA的雙鏈斷裂，而DNA分子雙鏈斷裂的輻射能量沉積方式理論上有兩種可能：一是一個(gè)輻射粒

6、子在靠近DNA雙鏈部位的能量沉積同時(shí)造成了兩條單鏈的斷裂，斷裂數(shù)N將直接與吸收劑量D（單位：Gy）成正比，即N=αD，α為比例系數(shù)（單位：Gy1），與射線性質(zhì)及被照射細(xì)胞的遺傳本質(zhì)相關(guān)，這類損傷不可修復(fù)，稱為不可修復(fù)的損傷（α損傷）；另一種可能是，兩個(gè)輻射粒子分別在DNA互補(bǔ)鏈相對(duì)不遠(yuǎn)的兩個(gè)位置的能量沉積同時(shí)造成兩條單鏈分別斷裂，這種方式導(dǎo)致的雙鏈斷裂與吸收劑量的平方成正比，即N=βD2，β為比例系數(shù)（單位：Gy2），這類損傷稱為可修復(fù)

7、損傷。LQ模型又稱線性二次方程或αβ方程，它可以從細(xì)胞存活曲線直接推導(dǎo)而得出，因此它不是一個(gè)純粹的經(jīng)驗(yàn)公式。LQ模型是由Chadwick和Leenhouts于1973年提出的，是將DNA雙鏈斷裂與細(xì)胞存活聯(lián)系起來(lái)的數(shù)學(xué)模型。根據(jù)LQ模型，單次劑量D的效應(yīng)（如細(xì)胞殺傷）可寫做：50腎3.4頭頸部鱗癌25皮膚鱗癌13.4在分次照射期間，細(xì)胞的亞致死損傷應(yīng)獲得完全性修復(fù)，且細(xì)胞沒(méi)有增殖。目前多數(shù)αβ比值來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人體組織的精確參數(shù)很少，臨

8、床應(yīng)用應(yīng)慎重，尤其對(duì)晚反應(yīng)組織。適用于分次劑量1~8Gy，對(duì)于某些組織如脊髓，分次劑量低于2Gy時(shí)，照射劑量有可能估計(jì)過(guò)高。αβ比值在10~20Gy的組織等效曲線間差異較小，而在2~4Gy間曲線差異大，即對(duì)晚反應(yīng)組織，公式對(duì)等效劑量估計(jì)的不準(zhǔn)確程度上升。腫瘤組織存在多種不確定內(nèi)在因素，如壞死、乏氧等均可影響αβ值。因此，臨床應(yīng)用LQ模型設(shè)計(jì)非常規(guī)分割照射方案應(yīng)慎重。第三節(jié)等效均勻劑量模型第三節(jié)等效均勻劑量模型腫瘤放療技術(shù)的進(jìn)步，也在影響

9、著腫瘤放射生物學(xué)的發(fā)展。早期普通外照射技術(shù)由于照射范圍廣，為了保證殺滅腫瘤細(xì)胞，不得已地將腫瘤靶區(qū)周圍的危及器官包括到了照射野范圍內(nèi)，使正常組織受到較高劑量的均勻照射。從Emami等給出的正常組織耐受劑量表中可以看到，對(duì)正常組織體積的劃分，僅簡(jiǎn)單的分為13體積、23體積和33全體積來(lái)進(jìn)行描述。隨著劑量體積直方圖（dosevolumehistogram，DVH）、三維適形放療（3dimensionconfmalradiotherapy，3

10、DCRT）和調(diào)強(qiáng)放療（intensitymodulatedradiotherapy，IMRT）技術(shù)的廣泛應(yīng)用，照射精度逐步提高，腫瘤周圍正常組織也得到了有效的保護(hù)和精確的評(píng)估，絕大多數(shù)情況下，正常組織受到的只是部分體積的不均勻照射。QUANTEC項(xiàng)目給出的正常組織耐受劑量表中，對(duì)器官受量的描述多采用VD的模式，表明受到不大于劑量D照射的器官百分體積，相比19年前Emami給出的報(bào)告，進(jìn)步顯而易見(jiàn)。為了更好地描述非均勻照射下器官受到的輻射

11、劑量，Niemierko于1997年最早提出了“等效均勻劑量（equivalentunifmdose，EUD）”的概念，可以用EUD公式將非均勻劑量照射下腫瘤組織的劑量轉(zhuǎn)化為等效的均勻照射劑量即EUD，且兩者可以獲得相同的腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞殺滅效果。隨后，在1999年，Niemierko又將EUD的概念擴(kuò)展，提出gEUD（generalEUD）使其適用于計(jì)算正常組織內(nèi)的等效均勻劑量。隨著對(duì)EUD概念的廣泛認(rèn)可，其相關(guān)研究也涵蓋了腫瘤放療的諸

12、多方面。有文獻(xiàn)表明，EUD與正常組織的并發(fā)癥概率有著顯著的相關(guān)性。另一方面，越來(lái)越多的研究著力于將其應(yīng)用于IMRT計(jì)劃優(yōu)化過(guò)程中，在不影響靶區(qū)劑量的前提下降低并發(fā)癥概率，簡(jiǎn)化計(jì)劃設(shè)計(jì)流程，使計(jì)劃優(yōu)化過(guò)程更有針對(duì)性。針對(duì)腫瘤劑量分布的EUD建立在這樣兩個(gè)假設(shè)之上：①腫瘤是由大量獨(dú)立的克隆細(xì)胞組成，對(duì)腫瘤克隆細(xì)胞的殺滅是隨機(jī)的，其發(fā)生概率服從泊松分布，而且腫瘤是否得到控制，取決于腫瘤克隆細(xì)胞數(shù)的存活率；②另外，腫瘤靶區(qū)上的任何兩個(gè)劑量分布，

13、如果它們引起相同的放射生物學(xué)效應(yīng)，使腫瘤內(nèi)存活的克隆細(xì)胞數(shù)相同，則認(rèn)為這兩個(gè)劑量分布等效。在這兩個(gè)假設(shè)的基礎(chǔ)上，給出EUD的概念：對(duì)于任意的劑量分布，其對(duì)應(yīng)的EUD是這樣一個(gè)劑量（單位：Gy），當(dāng)這一劑量均勻地分布在腫瘤體積上時(shí)，可以產(chǎn)生相同的腫瘤克隆細(xì)胞滅活數(shù)。Niemierko于1999年，對(duì)EUD的概念作出了擴(kuò)展，提出了generalEUD（gEUD）的概念，使EUD可以用于描述正常組織上的非均勻劑量分布，相應(yīng)的“腫瘤克隆細(xì)胞數(shù)”