腫瘤放射生物學(xué)

1、腫瘤放射生物學(xué) (Oncology Radiobiology),放射生物學(xué)研究的是輻射對生物體作用及其效應(yīng)規(guī)律的一門科學(xué)?！婋x輻射對生物體的作用——電離輻射的細胞效應(yīng)——電離輻射對腫瘤組織的作用——正常組織及器官的放射效應(yīng)——分次治療的生物學(xué)基礎(chǔ),放射生物學(xué)—— 由于電離輻射引起損傷，故損傷后有無恢復(fù)或修復(fù)的可能性，以及怎樣減少不必要的損傷等，都是放射生物學(xué)研究的內(nèi)容。因此，確切的說： 研究電離輻

2、射對生物作用的機制、輻射損傷及其修復(fù)、放射防護等的綜合性科學(xué)。,電離輻射的一般概念—— 電離輻射有粒子輻射和電磁輻射。 1、粒子輻射：α射線、β射線、帶電的質(zhì)子和中子的輻射； 2、電磁輻射：γ射線和X射線的輻射，這類輻射是光量子發(fā)射的。,電離射線的一般特點：高能、穿透力強。它基本反映在電離射線的射程和電離密度上。 不同電離射線的區(qū)別：α射線（氦核）、質(zhì)子

3、（氫核）帶電荷，中子則不帶電荷；質(zhì)子、中子、 α射線、β射線的質(zhì)量不同。,電離射線與物質(zhì)的相互作用—— 在電離射線與物質(zhì)的相互作用中，電離射線是外因，物質(zhì)（包括組成生物機體的物質(zhì)）是內(nèi)因。外因通過內(nèi)因起作用。 當運動著的粒子通過物質(zhì)時，其速度將逐步降低而損失能量；損失的能量主要消耗在物質(zhì)的電離或激發(fā)上。,帶電的粒子通過物質(zhì)時，和物質(zhì)中原子殼層的電子碰撞，由于靜電作用，使殼層電子產(chǎn)生加速運動，

4、因而獲得足夠的能量而變成游離電子，它與正離子構(gòu)成一個離子對。這就是電離作用。 離子對是負離子（包括電子e）與正離子的合稱。 離子對是電離作用的結(jié)果。,帶電粒子和光量子對物質(zhì)作用的區(qū)別—— 1、帶電粒子和原子的作用：以原子點外圍電子作用的可能性較大。在下例中，H2O+和e合稱為離子對。

5、 H2O+ H2O e H2O- 形成離子對需要一定的能量。不達到這個能量水平，就不可能形成離子對。,,,,,,H2O,通過1V的電位差所獲得的能量稱為1電子伏特（eV）。在空氣中產(chǎn)生一對離子需要的平均

6、能量為32.5eV。 電離作用形成的離子對數(shù)量的相關(guān)因素： 1）、能量高，則形成的離子對多； 2）、在同一能量水平時，電荷多，形成的離子對就多；反之亦然；無電荷，則不形成離子對。α粒子帶電荷多，形成的離子對也就多；而β射線和γ射線，由于帶電荷少，形成的離子對就少。,3）、粒子（射線）的速度大，電離密度（即離子對/cm，就是在1cm行程所形成的離子對的數(shù)量）?。凰俣刃t電離密度大

7、。α粒子帶電荷多，質(zhì)量較大，故電離密度大，但它運行路程短，穿透力低，而β射線穿透力較強。 當物質(zhì)中的殼層電子所獲得的能量還不足以使它成為游離電子時，電子受激發(fā)到更高的能級。即能量足夠時發(fā)生電離作用，形成粒子對；能量不足時發(fā)生激發(fā)作用，不形成離子對。 帶電粒子通過物質(zhì)時，因為受到原子核電場的相互作用而改變其運動方向，即所謂散射。,2、中子與物質(zhì)的相互作用：只有在中子流碰撞到原子的殼層或原子核時

8、才發(fā)生作用。中子只有在原子核相碰撞時才能把能量轉(zhuǎn)移給原子核。 1）彈性碰撞：中子具有一個質(zhì)子的質(zhì)量而不帶電荷。它是在原子核反應(yīng)時產(chǎn)生的。由于中子與質(zhì)子的質(zhì)量相等，中子與質(zhì)子（氫核，H+）相撞時發(fā)生最大的能量損失。這樣的質(zhì)子叫做反沖質(zhì)子。反沖質(zhì)子的能量質(zhì)量都大于原來的質(zhì)子。因此，中子很容易被許多輕元素物質(zhì)（如水、石蠟）吸收，但能自由地通過重元素物質(zhì)（如Pb）。,中子具有一定的能量，中子撞擊原子核打出的一部分

9、叫反沖核。反沖核又具有一定的能量，能夠打出其它原子，即反沖核在其行程中能使與其相撞的原子都發(fā)生電離：,n,,A,,,A’,B,,2）非彈性碰撞：中子穿入原子核內(nèi)，交出自己的一部分能量，使核處于激發(fā)狀態(tài)。激發(fā)了的核把從中子獲得的能量以一個或若干個γ量子的形式發(fā)射出來，隨后進入核內(nèi)的中子就帶著較小的能量從核里飛出。通常是由快中子打重元素而得。 由于中子不帶電荷，只有在碰撞時才能引起變化。,O,,●n,,γ,,n,3）

10、輻射俘獲：打進去的是慢中子，放出來的是γ射線。中子被核所吸收，被激發(fā)了的核以γ量子的形式放出其多余的能量。慢中子的能量與氣體的能量差不多，故又叫熱中子。它是經(jīng)一系列碰撞后能量逐漸減低的結(jié)果。 4）核反應(yīng)：快中子打輕元素，打進去的是快中子，打出來的是質(zhì)子（P）、中子等。,3、光量子與物質(zhì)的相互作用： γ射線和X射線都是光量子。它們的波長更短，能量更高。 γ射線一般是核衰變的結(jié)果，而X射線是認為

11、發(fā)射的，是核外產(chǎn)生的。 γ射線和X射線與物質(zhì)的作用通常稱為電磁輻射。 盡管光量子不是粒子，但一般認為它們是有極微小的粒子（光子、量子、光量子、光量子流）組成的。其能量E可由下式求得： E= hν，式中， ν=c/λ；h為普朗光常數(shù)，h=6.6252×10-34J/s； ν為光子頻率；c為光在真空中的速度； λ為其波長。,光量子的能量很高，從幾萬電子伏特到幾億電子伏特。它們與物質(zhì)的主要作用有3個

12、方面： 1）光電效應(yīng)：當一個光量子和原子相碰撞時，它可能將所有的能量hν都交給一個電子，使電子脫離原子而運動，而光子本身被吸收。由于這種作用而釋放出來的電子叫光電子。光電效應(yīng)是在光量子能量較低時發(fā)生的。它與吸收體密度、原子質(zhì)量數(shù)和原子序數(shù)有關(guān)。,X（γ）,,hν,●,,e光電子,2）康普敦-吳有訓(xùn)效應(yīng)：光量子能量中等時發(fā)生這個效應(yīng)。這個效應(yīng)是光量子和原子中的一個電子發(fā)生彈性碰撞相互作用。其特征是碰撞之

13、后，光量子將一部分能量傳給電子，電子即從原子空間中以與光量子的起始運動方向成φ角的方向射出，光量子則朝著與自己初始運動方向成θ角的方向散射。,,●原子,,ν 量子（散射）,,e 康普敦電子,,入射光量子,散射光量子,3）電子對的形成：當光量子的能量大于兩個電子的靜電能量質(zhì)量（即1.02MeV)時,形成電子對。在形成電子對時，光量子本身完全消失。 電子和正電子的動能一般是不同的；它們與光量子形成的

14、角度θ和φ也不一定相等。,入射光量子,,e電子,e +正電子,,●原子,,,由于光量子的能量不同，與物質(zhì)發(fā)生的作用類型也不相同，如下圖：,,,,光電效應(yīng),康-吳效應(yīng),電子對形成,光量子能量,低,中,＞1.02MeV,劑量及其單位—— 劑量：單位質(zhì)量的被照射物質(zhì)所吸收的能量。通常用公式 D=E/M（J/g）表示。劑量單位隨所表示的對象不同而異。 1、一般射線：倫琴 R（對X射線、γ射線）；生物當量

15、倫琴Reb；物理當量倫琴Rep；組織倫琴Rad，Gy）。 吸收劑量與照射劑量不同。吸收劑量過去用rad（拉德）表示，現(xiàn)已改為Gy（戈瑞）表示。 1rad=6.24×103eV/g；1Gy=102rad,2、放射性核素：放射性核素的劑量單位，以放射強度表示。單位有居里（Ci），毫居里（mCi）和微居里（μCi）。 上述倫琴、生物當量倫琴、物理當量倫琴等均是照射劑量，它與X射

16、線和γ射線產(chǎn)生的電離量有關(guān)，反映X射線和γ射線使空氣產(chǎn)生電離作用的能力大小。1倫琴是指X射線或γ射線照射1ml或0.001293g空氣，空氣中的二級電子在空氣中生成帶有1靜電單位的正負離子對時的照射劑量。但倫琴這個單位不適用于α射線、β射線和中子等粒子。,組織倫琴，實際上為吸收劑量，常用單位是拉德或戈瑞。不僅使用于X射線和γ射線，也可用于各種粒子射線。 1964年和1968年國際輻射單位及劑計量委員會建議對

17、照射劑量和吸收劑量做出定義，用dose表示吸收劑量，而用expoure dose或expoure表示照射劑量。,電離輻射的生物學(xué)作用—— 生物機體對電離輻射的反應(yīng)不同于無生命物質(zhì)。 1、生物機體對電離輻射的反應(yīng)特征： 1）敏感 DNA在2.84C/kg(11000R)照射下，才引起結(jié)構(gòu)變化；而在生物體內(nèi)，若用LD100/30d來照射小鼠，只須幾百倫琴就可以引起DNA結(jié)構(gòu)變

18、化。 2）射線對生物機體的作用有潛伏期。 3）生物機體對電離輻射的反應(yīng)是損傷與修復(fù)的矛盾統(tǒng)一。,在照射后，早期以損傷為主，后期則以修復(fù)為主。 4）生物機體本身由于其個體發(fā)育和系統(tǒng)發(fā)育的階段性不同，也具有特殊性。就放射敏感性而言： 胚胎期＞成年；高等動物＞低等動物；動物＞植物；原生動物＞病毒；幼體敏感性高；造血器官、胸腺、生殖腺敏感性高。,2、電離輻射形式與生物學(xué)效應(yīng)的

19、關(guān)系： 1）不同射線的生物學(xué)作用 在生物體吸收能量相等的情況下，不同射線的生物學(xué)效應(yīng)的概略比值（以等效倫琴作統(tǒng)一單位）如下： X射線及γ射線 1；β射線 1；α射線 10-20；P（質(zhì)子）10；n（快、慢中子）5-10。 可見α射線有很大的生物效應(yīng)，但它的穿透能力低。,2）劑量與劑量率 放射生物學(xué)效應(yīng)是一種耗能過程。電離輻射的劑量與生物學(xué)效應(yīng)之間有一定的關(guān)系。以射線劑量為橫坐標

20、，機體的存活率或存活分數(shù)為縱坐標，則可得一劑量-存活曲線。,2）照射方式 照射方式不同，對生物體的影響也不同。 （1）總劑量相同，分次照射沒有一次照射那樣強烈。這可能與分次照射之間發(fā)生的補償或修復(fù)有關(guān)； （2）全身照射與局部照射，局部照射機體對射線的忍受量高；全身照射機體對射線的忍受量低。 因此，在腫瘤放射治療中，多采用局部、分次照射。,（3）內(nèi)照射與外照射 內(nèi)照射的情

21、況復(fù)雜，涉及放射源、半衰期和半排泄期。內(nèi)照射對生物機體的危害較大。臨床腫瘤放療中，多采用外照射。,3、外界因素對電離輻射生物學(xué)效應(yīng)的影響： 1）水分 機體水分多，則敏感性高，反之亦然。 2）氧 有氧時，生物機體對射線的敏感性高，死亡率也高。照射時，有氧對生物機體的影響較大。 高LET射線，如快中子、負π介子、輕原子核、其生物效應(yīng)受氧的影響較X射線小。隨著LET的增加氧效應(yīng)降低，因為高L

22、ET射線引起的損傷要比低LET射線嚴重得多。,LET（Linear energy transfer）即傳能線密度。 電離發(fā)生在高速運動的帶電粒子（如電子）行進的徑路中，這些粒子是由于吸收了輻射能量而運動。LET是描述沿著這種粒子的徑路產(chǎn)生的電離能量密度的重要參數(shù)，即單位長度徑跡上傳遞的能量，它表示在每單位徑路長度上，在組織中所沉積的能量的多少。,3）溫度 低溫對生物機體的輻射損傷有延緩作用。這可能是能量的

23、吸收、傳遞需要時間和適當?shù)臏囟鹊取?4）化學(xué)物質(zhì) 化學(xué)物質(zhì)對電離輻射的生物學(xué)效應(yīng)表現(xiàn)為： （1）可以減輕射線反應(yīng) 如巰基化合物可以把氫原子交給那些受射線作用的DNA所產(chǎn)生的自由基，從而封閉自由基； （2）可以加重射線反應(yīng) 能夠提高某些腫瘤細胞的放射敏感性。,4、電離輻射對生物體損傷的機制： 1）電離輻射的直接作用和間接作用 輻射導(dǎo)致的DNA分子

24、斷裂分為兩類：直接作用和間接作用。 直接作用：是指射線直接作用于DNA分子，使DNA分子發(fā)生損傷而導(dǎo)致斷裂。 間接作用：是指輻射可使水分子產(chǎn)生自由基，自由基作用于DNA分子并使之斷裂。,2）電離輻射作用的三個階段（1）物理階段:10-18—10-12s射線照射路徑上的能量釋放、激發(fā)和電離（2）化學(xué)階段：激發(fā)電離，化學(xué)鍵斷裂、自由基形成，分子結(jié)構(gòu)破壞和修復(fù)正常（3）生物階段：分子結(jié)構(gòu)破壞

25、 酶反應(yīng) 修復(fù) 基因變異/癌變 DNA不能復(fù)制/ 細胞死亡 有絲分裂停止,,,,,,,,3）電離輻射對DNA損傷的方式 （1）DNA雙鏈斷裂 （2）DNA單鏈斷裂 （3）堿基丟失 （4）形成嘧啶二聚體 （5）DNA交聯(lián)形成 （6）堿

26、基改變 （7）蛋白交聯(lián) （8）氫鍵斷裂）,細胞存活曲線—— 細胞存活曲線是理解放射生物學(xué)許多內(nèi)容和概念的基礎(chǔ)。 腫瘤及正常組織對于電離輻射的生物學(xué)效應(yīng)是受許多因素支配的。 通過電離作用，能量在活組織中沉積，從而引起一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致細胞損傷并最終出現(xiàn)臨床上可觀察到的效應(yīng)。,正常組織和腫瘤對于輻射的反應(yīng)是極為復(fù)雜的生物變化過程，當前只能從經(jīng)驗主義的角度來加以闡述。

27、 電離輻射，無論是電磁波還是粒子輻射，都是在細胞的各個部分沉積其能量的。細胞內(nèi)部并沒有防礙能量沉積的屏障。 每克組織（含有1022個分子所吸收的總能量是極少的，而且只有很少數(shù)的分子被電離。例如，400cGy（Gy的百分單位）的輻射只能引起組織吸收約4.19×10-3 J/g的能量，僅有1/5×107分子被電離。,細胞存活曲線是用來描述輻射吸收劑量與存活細胞數(shù)量之間的關(guān)系。

28、 細胞存活（Cell survival）和細胞死亡（CellDeath）的放射生物學(xué)定義： 電離輻射后，細胞有兩種主要的效應(yīng)，即功能喪失和生殖能力喪失。 對于已分化不再增殖的細胞，如神經(jīng)細胞、肌肉細胞或分泌細胞，喪失其特殊功能便可認為是死亡；而對于增生細胞，如造血干細胞或離體培養(yǎng)生長的細胞，喪失維持增生的能力，也就是失去完整的增殖能力，便稱為死亡，即增殖性死亡（reproduct

29、ive death）。,這個定義反映了放射生物學(xué)對細胞存活的狹義概念。1個細胞表面完整無損，具有生理功能，有能力制造蛋白或合成DNA，甚至還能掙扎著進行一次或兩次有絲分裂，但是，由于它已經(jīng)喪失了無限分裂和產(chǎn)生大量子代的能力，依然是被看成死亡細胞；一個存活的細胞，保持著完整的增生能力，能夠持續(xù)繁殖，產(chǎn)生大量的克隆或集落，稱為“克隆源性細胞”。,這個定義在腫瘤的放射治療上特殊意義：1）通過測定離體培養(yǎng)細胞的集落生長能力或測量

30、在體內(nèi)致腫瘤生長的能力，很容易并準確地做出評價；2）在一定意義上，只需“殺死”這些細胞，即使它不能分裂、不能繼續(xù)生長、不能擴散和轉(zhuǎn)移，就能根治腫瘤。 一般來說，破壞非增殖細胞的功能需要100Gy的劑量，而使細胞喪失增殖能力的平均致死劑量往往比2Gy還少。,1、離體培養(yǎng)細胞存活曲線—— 單個細胞生長成肉眼可見的大克隆，是細胞保留其完整增生能力的最有力的證明。這種增生能力隨輻射劑量呈函數(shù)性消退的

31、關(guān)系，可用劑量存活曲線描述。 集落和克隆：集落是指一團細胞，克隆是指含50個細胞以上的細胞集落?？寺∈羌渲械囊活?，而集落未必是克隆，盡管它們都是由1個細胞持續(xù)繁殖形成的細胞團。1個細胞只有經(jīng)過連續(xù)5代以上的繁殖，才能形成一個克隆。,,集落形成率（plating efficiency）：就是用來說明種植細胞能生長成集落的百分數(shù)。如果接種100個細胞形成70個集落，其集落形成率是70%。將細胞種植在同樣的瓶皿

32、中，X線照射以8Gy，孵育1-2周，固定、染色，可觀察到下列幾種情況： 1）一些種植的單個細胞依然以單個形式存在，并不分裂； 2）一些細胞掙扎著完成一次或兩次分裂，形成很小的發(fā)育不全的集落； 3）另外一些細胞長成大集落。這些細胞稱為“存活細胞”，因為它們在平皿中保持了完整的增殖能力。,若平皿中接種2000個細胞，用8GyX射線照射。在未照射前，由于PE是70%，2000個貼壁細胞中

33、只有1400個能形成集落，而照射后只有32個集落，所以受8GyX射線照射后的細胞存活率是： （32/1400）×100%=0.023% 因此,可以按下式得出細胞存活率: 細胞存活率=(所計數(shù)的集落數(shù)/細胞接種數(shù)×PE) ×100%,2、細胞存活曲線的形式—— 電離輻射對細胞群體的效應(yīng)，即照射劑量與細胞群體的存活能力之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，可

34、借細胞存活曲線得到定量表達。 細胞存活曲線又稱劑量-存活曲線，是繪制在半對數(shù)坐標紙上的。橫坐標為算術(shù)刻度，從原點向右表示各單次照射劑量的增大；縱坐標為對數(shù)刻度，表示細胞群體受不同劑量照射后的細胞存活率。,對于致密的電離輻射（高LET輻射），如α粒子或低能中子，存活數(shù)據(jù)從一開始就非常趨近為一條直線，受這種性質(zhì)射線照射的特殊細胞，只用一個參數(shù)就完全能描述存活曲線，即直線的斜率。這個斜率用使成集落的細胞數(shù)下降到

35、37%所需要的劑量來表達，稱為37%劑量斜率，定名為D0。實際D0是在劑量-效應(yīng)曲線的直線部分，使細胞存活率下降到原來的37%處（如從0.1到0.037）所需要的照射劑量。,D0的定量是使平均每個細胞發(fā)生一次失活事件所需要劑量。 電離輻射照射后，典型的哺乳動物細胞存活曲線是由“肩部”（低劑量范圍內(nèi)的彎曲部分）和“指數(shù)部”（較高劑量范圍內(nèi)的直線部分）組成的。曲線中有3個必不可少的參數(shù)： 1）將指數(shù)

36、部的直線向左方延伸，直到與縱軸相交，交點處的縱軸上的數(shù)據(jù)被成為外推值n。n。表達細胞被射線殺死時需要擊中的細胞的靶數(shù)或擊中數(shù)，簡稱為細胞核內(nèi)的靶數(shù)。,2）由細胞存活率為100處向右方引一條與橫軸相平行的直線，直至與直線部分的延長線相交。與這一線段相當?shù)臋M軸上劑量的大小，被稱為準閾劑量Dq。Dq表達該細胞修復(fù)亞致死性損傷的能力，也可以理解為“無效”的照射劑量。實際上，Dq是表示細胞輻射耐性的參數(shù)。,3）在指數(shù)部直線上的任何

37、一點向下方繪制一條與縱軸平行的垂直線段，使其長度達到相當于起始點值的37%的那一點為止。然后再由此垂線終點處向右方引一平行于橫軸的水平線，直到與指數(shù)部的直線相交。這一水平線的長度所相當?shù)膭┝?，為平均致死劑量，也就是指?shù)部直線的斜率D0。 D0表示平均致死劑量，表達細胞群體的放射敏感性。,隨細胞群體的放射生物學(xué)特性不同，其存活曲線的形狀也各異，從而這3個參數(shù)的數(shù)值也不相同。 一般來講，不少細胞群體，包括正常組織

38、的和腫瘤的，其存活曲線中的D0值相差不大，有些還很接近，但Dq值卻有較大差別。 有些腫瘤的肩部較寬，因而放療效果不佳。正常小、大腸隱窩干細胞存活曲線中的Dq值較高，說明對放療有抗拒性。,3、影響細胞存活曲線形狀的因素—— D0值可以作為表示細胞放射敏感性的一個指標。因此，影響細胞存活曲線形狀的因素，一般也是影響放射效應(yīng)的因素，在制訂放射計劃時應(yīng)加以注意。 1）細胞周期的時相

39、處于細胞周期中不同時期的細胞，其放射敏感性互不相同的情況，稱為對細胞周期的依賴性。細胞對輻射的反應(yīng)隨受照射當時所處的時相的不同而異。處于M期的細胞對輻射最敏感，而處于晚S期的細胞敏感性最低，兩者的放射敏感性可相差2.5倍。,細胞群體在第一次照射后，剩余的存活細胞再分布于細胞周期中對輻射敏感的時相，則易于被再次的照射所殺傷。 2）氧效應(yīng) 細胞氧分壓的大小能影響細胞的放射敏感性。在無氧狀態(tài)下，細胞的放

40、射敏感性約為有氧狀態(tài)下的1/3。氧分壓不同時，D0值有變化。 氧通過輻射所誘發(fā)的自由基而增加細胞的損傷，造成不可修復(fù)的生物化學(xué)變化，引起了加強放射效應(yīng)的作用。而在乏氧狀態(tài)下細胞受照射時，可通過電子俘獲造成修復(fù)的可能性增加，放射效應(yīng)也會隨之減弱。,已知一些腫瘤中含有10%-20%氧分壓低的細胞（即乏氧細胞）這些乏氧細胞的存在是腫瘤放射治療的一大難題。 在所有的存活水平要達到同一生物效應(yīng)，乏氧時所

41、需要的射線劑量為有氧時的3倍。這種比例相當恒定。由于氧被稱為劑量改變劑（dose-modifyingAgent），乏氧時所需要射線劑量與有氧時所需要射線劑量之比稱為氧增強比（Oxygen enhancement ratio OER）。簡言之，氧可以增加細胞的放射敏感性，其增加的比值為OER。,增加放射敏感性與減少放射劑量是一致的。因此，以細胞存活率表示： 乏氧 100%

42、 37% 有氧 100% 37% OER= 3/1=3 OER以同一水平的細胞存活率為比較前提。若OER為1，則說明無氧效應(yīng)。,,3Gy,,1Gy,放射敏感性與細胞存活曲線的D0值的倒數(shù)成比例。放射敏感性與氧濃度的關(guān)系是：氧分壓從0增加到大約4.0kPa（30mmHg）時，放射敏感性增加很迅速，氧張

43、力進一步增加到1個大氣壓的純氧時，其增敏作用的增加并不明顯。 致密電離輻射時的存活曲線是指數(shù)型的，沒有起始的肩段。此時，在有氧和乏氧情況下，其存活曲線重合。OER是1，即沒有氧效應(yīng)。對于介于致密、稀疏之間的中間型電離輻射（如中子），存活曲線有一小的肩段。在這種情況下，氧效應(yīng)是明顯的。,對于稀疏電離輻射如X射線，其氧效應(yīng)大而重要。對于象α粒子那樣的致密電離輻射，無氧效應(yīng)；氧效應(yīng)關(guān)系可以表示為： 氧效應(yīng)

44、 稀疏電離輻射＞中間型電離輻射＞致密電離輻射 X射線 快中子 α粒子 OER 2.5～3.0 1.6 1.0,3）LET 高LET的輻射照射可使細胞存活曲線的肩部變小甚至消失，同時指數(shù)部的斜率變小，即

45、直線變陡。在臨床腫瘤放療中，現(xiàn)在除了常規(guī)使用的X射線和γ射線外，已逐漸使用了快中子、負π介子、質(zhì)子等高LET的輻射，以便對腫瘤細胞產(chǎn)生更大的殺滅作用。 4）劑量率 當減低輻射照射劑量時，以同一劑量照射后，存活的細胞數(shù)就明顯增多。這是由于在照射過程中，亞致死性損傷得到恢復(fù)，以及未受損傷的或仍有活力的細胞在極低劑量率的條件下發(fā)生了增生的緣故。,亞致死性損傷（SLD）是指能被細胞正常修復(fù)的損傷，往往在照射

46、后2-6小時便得到恢復(fù)。根據(jù)定義，SLD不是直接導(dǎo)致細胞死亡的，然而它卻能使細胞對再次受到照射時的敏感性提高。 如果繼一個輻射劑量照射后，相隔一段時間，再受到第二個劑量的照射，由于SLD尚未得到恢復(fù)，這種損傷就可以成為致死性損傷。 細胞存活曲線中的肩部就是反映SLD的積累過程及細胞修復(fù)SLD的能力的。 常規(guī)放療中所使用的輻射源，多具100cGy/min的劑量率。每個分次劑量的給予只需

47、幾分鐘，故在,每分次實際放療中恢復(fù)是很少的。 5）溫度效應(yīng) 細胞的放射敏感性隨照射過程中的溫度變化而變化。溫度升高時，敏感性增加；溫度降低時，敏感性降低。和OER一樣，熱增強比（heat enhancement ratio，HER）也是一個比值。 6）防護劑與增敏劑,7）分次照射 將總劑量分次施予，能對正常組織有較好的容讓效應(yīng)（sparing effect），而仍對腫瘤有致死效應(yīng)。

48、 使用多分次照射，就會在每一次分次照射之后都重建一個肩部?？倓┝肯嗤?，但分次照射的次數(shù)不同，所達到的生物學(xué)效應(yīng)相差很大。例如，10×200cGy只有5 × 400cGy效應(yīng)的1/90；而6 × 200cGy只有3 × 400cGy的1/15。,兩個細胞群對于一定劑量的單次X射線照射，存活分數(shù)如果只有微小的差別，那么這種差別在分次劑量照射后便被放大。 許多腫瘤細

49、胞是乏氧的，其修復(fù)SLD的能力降低。因此，分次照射所致的輻射損傷，在腫瘤細胞中累積的要比在周圍正常組織細胞中積累的大；另外，腫瘤和正常組織的有效倍增時間，可能由于照射后細胞的丟失等影響因素而表現(xiàn)出顯著的差別，也即正常組織在起初遭受輻射損傷以后增生速率可能會大大增快，而腫瘤則在每次分裂之后有很高程度的細胞丟失。因此，分次照射可增加治療比。,4、放射損傷的修復(fù)—— 從分子水平到細胞水平，有8種以上的放射損傷修

50、復(fù)，且分別和癌細胞照射后出現(xiàn)的種種現(xiàn)象有關(guān)。 目前，在放射治療中最需要注意的是Elkind修復(fù)——亞致死性損傷的修復(fù)和PLD修復(fù)——潛在致死性損傷修復(fù)。,1、Elkind修復(fù) 細胞照射后出現(xiàn)損傷，有的細胞失去無限生長能力而死亡，有的能從損傷中逐漸修復(fù)，并可保持無限增生的能力。 1959年，Elkind發(fā)現(xiàn)，當細胞受照射產(chǎn)生亞致死性損傷（SLD）而保持修復(fù)的能力時，細胞能在3h完成這種修復(fù)

51、，即稱為Elkind修復(fù)。如若以11.2Gy一次照射，細胞的存活率為0.001%；而先以5.05Gy照射，經(jīng)過18.1h間隔再以6.15Gy照射，細胞存活率變?yōu)?.0051%。也就是說，在18.1h內(nèi)第一次照射造成損傷的細胞經(jīng)過修復(fù)，使細胞存活率提高了5倍以上。,若兩次照射的存活曲線完全相似，可以重合，即兩者n值和D0值都相同，這表示第一次照射時受到SLD的細胞在接受第二次照射之前，即在18.1h的間隔之內(nèi)已經(jīng)完成修復(fù)。

52、所以，在需要進行分次照射的放射治療中，這種修復(fù)是制定治療方案時必須考慮的重要因素。 2次分次照射所引起的最初存活率增高與SLD的修復(fù)有關(guān)，其修復(fù)與兩次照射的間隔時間密切相關(guān)。,2、PLD修復(fù) 是指潛在致死損傷修復(fù)（repair of Potentially lethal damage）。首先使用這個名詞的是加拿大人Whitmore。 PLD是指正常狀態(tài)下照射后應(yīng)死亡的細胞，由于在照射后置

53、于適當?shù)臈l件，進行了損傷修復(fù)而存活的現(xiàn)象。 若用X射線以20Gy對荷瘤小鼠進行照射，照射后再隔不同時間取出腫瘤進行移植。結(jié)果是取出的時間越遲，存活率越高。存活率的升高常在照射后第6h達到最高值。,這種條件下由于20Gy照射幾乎可使腫瘤組織內(nèi)有氧細胞全部死亡，所以，可以認為與PLD修復(fù)有關(guān)的細胞幾乎均為乏氧細胞。 PLD修復(fù)常見于飽和密度生長期的細胞和乏氧細胞。如果認為PLD修復(fù)是乏氧細胞特有的一

54、種修復(fù)，就要把PLD修復(fù)看作是應(yīng)當特別注意的現(xiàn)象。 對于PLD修復(fù)是否和Elkind修復(fù)性質(zhì)不同這一點是有爭議的，也許沒什么不同，只是由于照射后所處的條件不同而產(chǎn)生的現(xiàn)象不同而已。,綜上所述，Elkind修復(fù)和PLD修復(fù)都發(fā)生在第一次劑量照射后的最初幾個小時內(nèi)。 SLD的大小是由第一次劑量后不同時間給予的第二次劑量的反應(yīng)來測量的，重要的是第一次劑量和引起更多細胞分裂的某種刺激之間的時間間隔。

55、 在高LET射線作用后SLD和PLD都不那么明顯。,組織水平的細胞動力學(xué),組織在受到照射后出現(xiàn)的效應(yīng)與培養(yǎng)細胞出現(xiàn)的效應(yīng)不同。 在組織效應(yīng)的表現(xiàn)中，由于組織受神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響以及這些系統(tǒng)在射線的作用下產(chǎn)生變化的影響，所以不是單一的效應(yīng)。如照射腫瘤時，同時也破壞腫瘤周圍的血管，結(jié)果使得腫瘤及鄰近組織的血流量減少，既可使腫瘤和組織出現(xiàn)放射抗拒性，也可由于血運停止，引起腫瘤和組織死亡的繼發(fā)改變。,影

56、響組織放射效應(yīng)的主要因素—— 1、射線使細胞死亡而形成的存活率，或致死率 2、射線作用后殘存于組織內(nèi)的細胞的增殖能力和修復(fù)能力； 3、被破壞的組織及臟器的再生能力； 4、利于細胞增殖及組織再生的環(huán)境因素，例如血管系統(tǒng)的保存情況。,腫瘤組織中細胞的構(gòu)成—— 腫瘤組織由腫瘤細胞及其作為支持組織的間質(zhì)組成，通常只有腫瘤細胞進行增殖。 1）P細胞/增殖細胞 腫

57、瘤體積增長的主要來源,占整個腫瘤細胞群體的比例稱為生長比例； 2）Q細胞/靜止細胞 由靜止或G0期細胞組成,其中一些細胞是克隆源性,有能力再群體化出一個腫瘤 3）分化終末期細胞 不再具有分裂能力 4）死亡和正在死亡的細胞,腫瘤的生長速度決定于生長分數(shù)和腫瘤細胞的生成與丟失之比，而與倍增時間關(guān)系不大。 影響腫瘤的生長速度的因素：　　1）腫瘤細胞倍增時間：腫

58、瘤群體的細胞周期也分為G0、G1、S、G2和M期。多數(shù)惡性腫瘤細胞的倍增時間并不比正常細胞更快，而是與正常細胞相似或比正常細胞更慢。,2）生長分數(shù)：指腫瘤細胞群體中處于增殖階段（S期+G2期）的細胞的比例。惡性轉(zhuǎn)化初期，生長分數(shù)較高，但是隨著腫瘤的持續(xù)增長，多數(shù)腫瘤細胞處于G0期，即使是生長迅速的腫瘤生長分數(shù)也只有20%。　3）瘤細胞的生長與丟失：營養(yǎng)供應(yīng)不足、壞死脫落、機體抗腫瘤反應(yīng)等因素會使腫瘤細胞丟失，腫瘤細胞

59、的生成與丟失共同影響著腫瘤能否進行性長大及其長大速度。,腫瘤生長的一些參數(shù)—— 1）腫瘤體積倍增時間（tumor volume doubling time, Td）：指腫瘤體積增加一倍的時間，表示腫瘤生長速度的參數(shù)；在腫瘤生長的初期，Td值是固定的；但隨著腫瘤的增長，Td值也延長。Td與Tc比較，增殖初期時Td=Tc，后來則Td＞Tc。其原因可能與腫瘤增殖有關(guān)的細胞群的部分和細胞不再分裂的靜止部分的比例有關(guān)。

60、 Td的決定因素：細胞周期時間、生長比例和細胞丟失率。,2）潛在倍增時間（potential doubling time，Tpot：是一個理論值，假設(shè)在沒有細胞丟失的情況下腫瘤細胞群體增加一倍所需要的時間。 Tpot的決定因素：細胞周期時間和生長比例。 3）細胞丟失因子（cell lose factor）： 細胞丟失因子或系數(shù)=1-（Tp

61、ot/Td） 如果丟失系數(shù)為零，那么Tpot就等于Td。平均Tc小于Tpot，因為靜止期細胞的存在導(dǎo)致生長分數(shù)小于100 ％ 。這些因數(shù)的關(guān)系可由方程式： Tpot=0.693TC/ln （1+GF）得出。,對于實體腫瘤，其Tpot小于Td，因為細胞丟失系數(shù)通常是相當高的。在確定Tpot時已經(jīng)考慮到GF，所以不會影響Tpot和Td間的關(guān)系。Tpot可以由標記指數(shù)（L

62、I）和S期的持續(xù)時間（Ts），用方程式Tpot=λTs /LI計算出。已有提示，雖然臨床試驗不支持，但治療前Tpot短的腫瘤，（提示存在快速增殖細胞和高增長分數(shù)），最有可能得益于加速放射治療。,在放射治療開始后幾周，細胞丟失系數(shù)（φ）減小，其具有減緩腫瘤消退（縮?。┑膬粜?yīng)。生長分數(shù)是增殖細胞數(shù)與增殖細胞數(shù)和靜止期細胞數(shù)的總和之比。如果腫瘤倍增時間（Td），即觀察的腫瘤體積倍增時間是60天，以及由細胞周期時間和生長分數(shù)

63、計算的潛在倍增時間（Tpot）是3天，那么細胞丟失系數(shù)是95 ％。,雖然Tpot還未被證明是一個加速放射治療后遠期效果的強有力的預(yù)測因素，但它對預(yù)選最有可能受益于加速治療的病人仍是有用的。至少對于腫瘤來說，細胞丟失系數(shù)通常是腫瘤潛在倍增時間和總體積倍增時間之間差異的主要決定性因素。,人類腫瘤典型的動力學(xué)參數(shù)—— 細胞周期： 約2天 生長因數(shù)：

64、 約40% 丟失率： 約90% 癌細胞潛在倍增時間： 約5天 體積倍增時間： 約60天,乏氧細胞與腫瘤組織—— 腫瘤組織中有處于各種狀態(tài)的腫瘤細胞。從氧分壓高低來考慮時，可以分為有氧細胞（Oxic cell）和乏氧細胞（Hypoxic cell）

65、。 人類腫瘤中乏氧細胞的比例大約為30%-40%。 有氧細胞和乏氧細胞在腫瘤中的分布，是通過測量腫瘤內(nèi)毛細血管到壞死部位的距離，一般為150-170μm，最遠不超過180 μm。,腫瘤結(jié)構(gòu)模式圖：,,,,毛細血管,,壞死層,,,,,有氧細胞層,,145-150μm,,,15-20μm,乏氧細胞層,,腫瘤細胞以血管為中心作同心圓排列，距離毛細血管一定部位變?yōu)榉ρ跫毎麑?，再向外則為壞死層。Thomlins

66、on把這種排列稱為腫瘤索（TumorCord），并認為腫瘤索是構(gòu)成腫瘤組織的最小單位，腫瘤索大量聚集形成腫瘤組織。 當腫瘤越增大時，未出現(xiàn)損害的細胞的比例會越少。壞死的部位是距毛細血管遠的部位，可以說大部分是氧分壓為0的部位。 放射敏感性沿毛細血管到壞死層的徑線逐漸改變，細胞的增生能力也自中心沿直徑向外逐漸減弱。,腫瘤對放射的反應(yīng),電離輻射作用的必然結(jié)果是受照射區(qū)域的生命物質(zhì)的破壞。在腫瘤放射治療

67、中，腫瘤照射劑量受到多方面的限制： 1）正常組織的立即反應(yīng)； 2）某一組織的早期反應(yīng)； 3）很大體積被照射； 4）產(chǎn)生遠期損傷的危險。 但是，控制腫瘤是放射治療的主要目標。,腫瘤的劑量—效應(yīng)關(guān)系—— 臨床上腫瘤的治療成功，是指射線徹底破壞的腫瘤組織中腫瘤細胞一個也不殘存，或者腫瘤細胞即使殘存下來，但受到抑制而不能再發(fā)揮其機能。然而，臨床上所謂

68、獲得基本治愈的局部是否就不復(fù)發(fā)呢？ TCD50是指受照射的腫瘤中50%的腫瘤治愈時所需要的放射劑量。TCD是腫瘤控制劑量（TumorControl Dose）的縮寫。,把接種腫瘤的動物分為若干組，各組給予不同劑量照射后觀察90-120天，分析各組的治愈率，由此求出使50%的腫瘤獲得治愈所必需的照射劑量。 照射時腫瘤體積與TCD50之間的關(guān)系：一般而言，腫瘤體積增大時， TCD50也隨之增大。,影