全國注冊受理工作會議[1]

1、全國藥品注冊受理工作會議,藥品審評部 2014.07.18,,一、會議的意義二、藥品注冊法規(guī)文件三、當前注冊受理工作存在的問題四、申報資料受理審查要點五、培訓的收獲,,一、會議的意義二、藥品注冊法規(guī)文件三、當前注冊受理工作存在的問題四、申報資料受理審查要點五、培訓的收獲,2014年藥品注冊重點工作,,一個核心深入推進藥品審評審批改革,提高審評審批質(zhì)量提高審評審

2、批效率,調(diào)整創(chuàng)新藥審評策略調(diào)整仿制藥審評策略調(diào)整藥物研究監(jiān)管模式,加強藥品注冊受理審查加強藥品注冊現(xiàn)場核查加強省級藥品審評能力建設加強藥品再注冊審查,推進法制建設和制度研究推進藥品標準管理推進中藥民族藥監(jiān)管推進疫苗監(jiān)管體系再評估工作推進仿制藥質(zhì)量一致性評價,第 4 頁,藥品注冊受理會議,嚴格受理把關，規(guī)范受理行為 1、嚴格執(zhí)行各項法規(guī)文件。 2、在法規(guī)基礎上，進一步按相關指導原則和技術要求

3、進行實質(zhì)性審查。 3、規(guī)范現(xiàn)場核查。,,一、會議的意義二、藥品注冊法規(guī)文件三、當前注冊受理工作存在的問題四、申報資料受理審查要點五、培訓的收獲,藥品注冊法規(guī)文件,《藥品管理法》（中華人民共和國主席令45號，2001年12月1日起施行）《中華人民共和國行政許可法》（中華人民共和國主席令第7號，2004年7月1日起施行）《藥品管理法實施條例》（中華人民共和國國務院令360號，2002年9月15日起施行）《藥品注

4、冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號，2007年10月1日起施行）關于實施《藥品注冊管理辦法》有關事宜的通知（國食藥監(jiān)注[2007]596號，2007年9月26日發(fā)布）關于全面開展省局藥品注冊受理試運行工作的通知（食藥監(jiān)注函[2005]30號，2005年2月24日發(fā)布）關于實施《藥品注冊管理辦法》有關事項的通知（國食藥監(jiān)注[2005]328號，2005年6月22日發(fā)布）關于藥品注冊受理審查工作有關事宜的通知（食藥監(jiān)注函

5、[2005] 64號，2005年7月2日發(fā)布）《藥品注冊形式審查一般要求》（試行）（國食藥監(jiān)注[2005]385號，2005年7月19日起試行）……,,一、會議的意義二、藥品注冊法規(guī)文件三、當前注冊受理工作存在的問題四、申報資料受理審查要點五、培訓的收獲,當前注冊受理工作存在的問題,目前受理環(huán)節(jié)存在的問題之一 受理審查出現(xiàn)重大錯誤，觸碰了法規(guī)的“高壓線”，甚至引發(fā)行政訴訟等司法案件。例如：

6、 1. 處于新藥保護期、過渡期和監(jiān)測期內(nèi)有著嚴格受理限制的品種， 卻受理了同品種的注冊申請。 2. 沒有再注冊、批準文號已經(jīng)失效多年的品種，卻受理了藥品技術轉(zhuǎn)讓申請。,當前注冊受理工作存在的問題,目前受理環(huán)節(jié)存在的問題之二 受理審查出現(xiàn)嚴重失誤，導致注冊申請的關鍵信息出現(xiàn)偏差，給后續(xù)審評環(huán)節(jié)傳遞了錯誤信號，嚴重影響了審評效率。例如： 1. 同時申請免做臨床的改劑型注冊申請，

7、將注冊申請階段核準為“申報生產(chǎn)”。 2. 已上市的化學藥品，將同品種注冊申請核準為3類,當前注冊受理工作存在的問題,目前受理環(huán)節(jié)存在的問題之三 受理審查的一般性錯誤較為普遍。例如： 1、申請表信息有誤，申請內(nèi)容與實際變更內(nèi)容不相符。 2、申報資料缺項等。,,,,《藥品注冊形式審查一般要求》 應按照《辦法》附件四中關于藥品批準證明性文件的說明，審核本品歷來

8、的批準文件 。要注意對有關證件有效性的審查,,,藥品資質(zhì)證明文件核對 藥品批準文號已過有效期，且未申請再注冊（或再注冊未被批準），依然受理該品種相關補充申請，導致后續(xù)工作被動。,第 12 頁,,法規(guī)文件要求,,工作中的問題,,,,《藥品注冊管理辦法》附件2 1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品　　2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑　　3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品　　4.改變已上市銷售鹽

9、類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑　　5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑?！　?.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑,,,受理類別錯誤 仿制或改劑型申請受理為高類別，即化學藥品5類、6類注冊申請受理為2類或3類。如某品種分散片，按5類獲準進行生物等效性試驗，完成試驗申報上市，應仍為5類，卻按照3.1類予以受理。,第 13 頁,,法規(guī)文件要求,,工作中的

10、問題,,,,《藥品注冊管理辦法》第三十一條 申請新藥注冊，應當進行臨床試驗。仿制藥申請和補充申請，根據(jù)本辦法附件規(guī)定進行臨床試驗。,,,受理階段錯誤 目前在審的3+5和3+6類申請中，關聯(lián)申報的3類原料藥為首次申報，應屬申報臨床階段，但按照申報生產(chǎn)受理。 目前在審的化學藥品5類注冊申請中，部分為首次申報，應屬申報臨床階段，但按照申報生產(chǎn)受理。,第 14 頁,,法規(guī)文件要求,,工作中的問題,,,,《藥品

11、注冊形式審查一般要求》 《藥品注冊申請表》是申請人提出藥品注冊申請的基本文件，同時也是藥監(jiān)部門對該申請進行審批的依據(jù)，是省級藥品監(jiān)督管理部門（以下簡稱省局）對藥品注冊申請進行形式審查的重點，其填寫必須準確、規(guī)范，并符合填表說明的要求。,,,《藥品注冊申請表》填寫錯誤 藥品名稱項填寫錯誤； 劑型項填寫不規(guī)范； 申請事項填寫不規(guī)范，如申請增加藥品規(guī)格實際填寫為申請增加包裝規(guī)格； 生產(chǎn)地址與《

12、藥品生產(chǎn)許可證》相應劑型的生產(chǎn)地址不一致等。,第 15 頁,,法規(guī)文件要求,,工作中的問題,,,,《藥品補充申請－填表說明》 規(guī)格：填寫本制劑單劑量包裝的規(guī)格，使用藥典規(guī)定的單位符號。例如“克”應寫為“g”，“克/毫升”應填寫為“g/ml”。每一規(guī)格填寫一份申請表，多個規(guī)格應分別填寫申請表。本項為必填項目。,,,一份申請表填寫多個規(guī)格 申報藥物臨床試驗，一份申請表含有兩個制劑規(guī)格，仍予以受理。,第 16 頁,

13、,法規(guī)文件要求,,工作中的問題,,,,《藥品注冊管理辦法》第九十七條 （六）申請進口藥品分包裝，應當在該藥品《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期屆滿1年前提出。,,,申請進口藥品分包裝時間不當 在藥品《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期屆滿1年內(nèi)，仍受理相關品種的進口藥品分包裝申請。,第 17 頁,,法規(guī)文件要求,,工作中的問題,,,,《藥品注冊管理辦法》附件四 （三

14、）省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補充申請事項： 33.變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。,,,申請資料提交錯誤 對于《藥品注冊管理辦法》規(guī)定屬于省局備案的補充申請事項，如變更國產(chǎn)品種的包裝規(guī)格等，仍將申報資料提交至國家局。,第 18 頁,,法規(guī)文件要求,,工作中的問題,,一、會議的意義二、藥品注冊法規(guī)文件三、當前注冊受理工作存在的問題四、申報資料受理審查要點五、培訓的收獲,申報資料受理審查要點,藥品注冊申請事

15、項（化學藥品）一、1-5類注冊申請（新藥）二、6類注冊申請（仿制藥）三、補充申請,申報資料受理審查要點,藥品注冊申請事項一、1-5類注冊申請二、6類注冊申請（仿制藥）三、補充申請,申報資料受理審查要點,二、仿制藥注冊申請 1、藥學注冊申報資料的基本要求 2、CTD格式申報資料的審查和受理,申報資料受理審查要點,二、仿制藥注冊申請 1、藥學注冊申報資料的常見問題 2、CTD格式申

16、報資料的審查和受理,申報資料受理審查要點,1、藥學注冊申報資料的常見問題 申請表 立題依據(jù) 處方工藝 結(jié)構確證 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究,申報資料受理審查要點,1、藥學注冊申報資料的常見問題 申請表 申請表與申報資料不一致、填寫不規(guī)范、關聯(lián)信息不完整、申請人信息變更不能及時反映、注冊分類有誤等。

17、 立題依據(jù) 化合物的安全性有效性、劑型的選擇、規(guī)格的選擇等。,申報資料受理審查要點,1、藥學注冊申報資料的常見問題 處方工藝 處方部分：處方篩選過程考察指標設定不全面、特殊輔料的使用缺乏試驗依據(jù)、原輔料的質(zhì)量控制不完善等。 工藝部分：生產(chǎn)工藝描述不完整、關鍵物料的控制不完善、關鍵工藝步驟或工藝參數(shù)缺失或研究不完善、

18、中間體控制不完善缺少工藝的系統(tǒng)研究、工藝驗證資料不完善等。 內(nèi)包裝材料：注意相容性的研究。,申報資料受理審查要點,1、藥學注冊申報資料的常見問題 結(jié)構確證 缺少結(jié)構確證樣品的詳細信息，如是否經(jīng)過精制、精制的方法、純度等。 研究不全面，如晶型、立體構型等。 圖譜解析存在問題。,申報資料受理審查

19、要點,1、藥學注冊申報資料的常見問題 質(zhì)量研究 考察項目不全面，如小規(guī)格制劑未進行含量均勻性考察等。 方法學研究不完善，如關鍵項目的檢測方法建立依據(jù)不足，方法學研究不完善等。 擬定的控制限度不合理。 對比研究不充分。,申報資料受理審查要點,1、藥學注冊申報資料的常見問題

20、 質(zhì)量研究 未進行雜質(zhì)譜分析或分析存在缺陷。 有關物質(zhì)分析方法簡單套用已有質(zhì)量標準方法。 溶出條件制訂不合理。 缺少已知雜質(zhì)對照品的相關信息。 自檢報告與省所檢驗報告有較大差異。,申報資料受理審查要點,1、藥學注冊申報資料的常見問題 穩(wěn)定性研究

21、 試驗用樣品不符合要求。 考察指標不全面。 試驗條件不合理。 試驗結(jié)果不規(guī)范，如有關物質(zhì)、溶出度等僅標注符合要求。 擬定貯藏條件與穩(wěn)定性試驗條件不匹配。,申報資料受理審查要點,二、仿制藥注冊申請 1、藥學注冊申報資料的常見問題 2、CTD格式申報資料的審查和受理,CTD格式申報資料的

22、審查和受理,什么是CTD格式？ 1、CTD的英文全稱為Common Technical Document，是人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）撰寫用于藥品注冊申報的通用技術文件。 2、國際統(tǒng)一的規(guī)范性文件。國家間互相認可。 3、CTD格式不僅是一個格式文件，還暗含了藥品研發(fā)的邏輯和質(zhì)量過程控制的理念。,CTD格式申報資料的審查和受理,CTD格式審評 單獨審評序列將申報生產(chǎn)的

23、，同時提交了CTD格式申報資料和主要研究信息匯總表的注冊5類、6類品種。 已審評約220個品種。,CTD格式申報資料的審查和受理,CTD格式申報資料的主要問題 1、未按要求開展研發(fā)工作，僅簡單地將原有的申報按照CTD格式重新組合。 2、信息匯總表過于簡單。 3、工藝研究資料不全。未結(jié)合大生產(chǎn)的設備進行工藝研究、未明確關鍵工藝和工藝參數(shù)等。

24、 4、雜質(zhì)研究資料不全。未根據(jù)生產(chǎn)工藝、結(jié)構特點等對雜質(zhì)譜進行全面研究。,CTD格式申報資料的審查和受理,CTD格式申報資料的主要問題 5、質(zhì)量研究資料不全。雜質(zhì)分析方法的驗證研究。雜質(zhì)限度確定的依據(jù)。 6、放行標準和貨架期標準。 7、臨床研究用樣品的相關資料不全。批生產(chǎn)記錄、檢驗報告、生產(chǎn)設備型號和關鍵技術參數(shù)是否與擬定的生產(chǎn)線相同？,CT

25、D格式申報資料的審查和受理,受理CTD格式資料應關注的問題 1、有無信息匯總表。提醒企業(yè)提交電子版。 2、申請表中生產(chǎn)地址與生產(chǎn)現(xiàn)場動態(tài)檢查報告中的地址是否一致。 3、是否明確了關鍵工藝及其工藝參數(shù)控制范圍，并提供了相應的依據(jù)。 4、是否提供工藝驗證報告或空白的批生產(chǎn)記錄。,CTD格式申報資料的審查和受理,受理CTD格式資料應關注的問題

26、 5、是否對雜質(zhì)譜進行了分析，并提供了各雜質(zhì)的結(jié)構式與來源。 6、是否采用雜質(zhì)對照品對雜質(zhì)分析方法進行了規(guī)范的驗證。 7、是否與原研產(chǎn)品進行了全面的質(zhì)量對比研究。 8、質(zhì)量標準有關物質(zhì)檢查項是否規(guī)定了任一單個雜質(zhì)的限度。,申報資料受理審查要點,藥品注冊申請事項一、1-5類注冊申請（新藥）二、6類注冊申請（仿制藥）三、補充申

27、請,申報資料受理審查要點,三、補充申請 1、立題依據(jù) 2、申請表 3、藥學申報資料審查要點,申報資料受理審查要點,三、補充申請 1、立題依據(jù) 品種的資質(zhì)：批準文號有效性、化合物的安全性、劑型的選擇、規(guī)格的選擇等。 變更的合理性,申報資料受理審查要點,三、補充申請 2、申請表 申請事項的選

28、擇、藥品名稱、規(guī)格、關聯(lián)審批的信息、處方量、原輔料來源、變更具體內(nèi)容、生產(chǎn)相關信息等。,申報資料受理審查要點,3、藥學申報資料審查要點 藥學申報資料根據(jù)變更類型的不同，各有不 同的側(cè)重點。 變更類型：變更處方、生產(chǎn)工藝、變更質(zhì)量標準、變更規(guī)格、變更包材、變更產(chǎn)地,申報資料受理審查要點,3、藥學申報資料審查要點 變更原料藥生產(chǎn)工藝存在的問題

29、 未提供變更前生產(chǎn)工藝資料，沒有變更前后的對比。 對起始物料的控制資料過于簡單。 未針對變更提供相應的工藝驗證資料。 質(zhì)量研究資料未結(jié)合工藝變更對有關物質(zhì)等項目進行適應性的驗證。 質(zhì)量標準沿用原標準，未結(jié)合變更和現(xiàn)行技術要求進行修訂。,申報資料受理審查要點,3、藥學申報資料審查要點 變更

30、原料藥生產(chǎn)工藝形式審查要點 變更前生產(chǎn)工藝資料，變更前后的對比。 提供必要的工藝驗證資料。 對起始物料的控制資料。 質(zhì)量研究部分，提供必要的方法學驗證資料，對關鍵項目的適用性驗證資料。變更前后質(zhì)量對比研究資料。 變更后三批樣品的自檢報告。 變更后三批樣品的穩(wěn)定

31、性研究資料。,申報資料受理審查要點,3、藥學申報資料審查要點 變更制劑處方工藝存在的問題 未提供變更前處方工藝資料，沒有變更前后的對比。 注射劑滅菌工藝不符合現(xiàn)行技術要求。 工藝驗證資料不完善，特別是無菌工藝驗證。 質(zhì)量研究資料未結(jié)合變更的相關內(nèi)容進行適應性的驗證。

32、 質(zhì)量標準沿用原標準，未結(jié)合變更和現(xiàn)行技術要求進行修訂。,申報資料受理審查要點,3、藥學申報資料審查要點 變更制劑處方工藝形式審查要點 變更前后處方、工藝資料，變更前后的對比。 提供必要的工藝驗證資料，如無菌工藝驗證。提供關鍵工藝參數(shù)相關控制資料，相關中間體的控制資料。 質(zhì)量研究部分，提供必要的方法學驗證資料，對關鍵項

33、目的適用性驗證資料。變更前后質(zhì)量對比研究資料。 變更后三批樣品的自檢報告。 變更后三批樣品的穩(wěn)定性研究資料。,申報資料受理審查要點,3、藥學申報資料審查要點 變更質(zhì)量標準存在的問題 變更后的注冊標準整體低于同品種標準。 標準中的檢測方法進行了變更，但限度未進行相應的論證。

34、 方法學研究不充分，不規(guī)范。,申報資料受理審查要點,3、藥學申報資料審查要點 變更質(zhì)量標準形式審查要點 質(zhì)量標準變更后的內(nèi)容對比，明確主要變化及原因。 擬變更后的質(zhì)量標準與現(xiàn)行要求的對比資料。 必要方法學驗證資料。 變更后三批樣品的自檢報告。,申報資料受理審查要點,3、藥學申報資料審查

35、要點 變更規(guī)格存在的問題 新增規(guī)格不合理。 原質(zhì)量標準不完善，新增規(guī)格沿用原規(guī)格的標準。 質(zhì)量研究部分，未對新增規(guī)格產(chǎn)品進行有關物質(zhì)等重要質(zhì)控項目的方法進行適用性驗證。,申報資料受理審查要點,3、藥學申報資料審查要點 變更規(guī)格形式審查要點 新增規(guī)格的合理性論述。

36、 以文字形式說明新增規(guī)格與原規(guī)格產(chǎn)品處方組成和生產(chǎn)工藝的主要變化及原因。 處方、工藝的研究驗證資料。 質(zhì)量研究和質(zhì)量對比資料。 變更后三批樣品的自檢報告。 變更后三批樣品的穩(wěn)定性研究資料。,申報資料受理審查要點,3、藥學申報資料審查要點 變更包材存在的問題

37、 變更的理由不合理。 穩(wěn)定性研究的試驗條件不符合要求。,申報資料受理審查要點,3、藥學申報資料審查要點 變更包材形式審查要點 提供變更前后藥包材的主要變化和原因。 提供新包裝材料和容器、配件的相關證明性文件。 提供必要的藥物與包材的相容性研究。

38、 質(zhì)量研究和質(zhì)量對比資料。 變更后三批樣品的自檢報告。 變更后三批樣品的穩(wěn)定性研究資料。,申報資料受理審查要點,3、藥學申報資料審查要點 變更產(chǎn)地存在的問題 原產(chǎn)地產(chǎn)品的處方工藝存在明顯不合理，但產(chǎn)地變更時仍沿用原處方工藝。 未提供原產(chǎn)地產(chǎn)品的處方工藝資料。

39、 產(chǎn)地變更前后的生產(chǎn)規(guī)模不匹配。 原產(chǎn)地產(chǎn)品的質(zhì)量標準不完善，變更后仍沿用原產(chǎn)地的標準。,申報資料受理審查要點,3、藥學申報資料審查要點 變更產(chǎn)地形式審查要點 提供變更前后生產(chǎn)廠名稱及地址。 提供新生產(chǎn)廠的原輔料來源，并說明是否與原生產(chǎn)廠的原輔料來源一致。 提供變更前后處方和生產(chǎn)工藝，應包

40、括大生產(chǎn)設備和批量。變更前后如不一致應說明，并提供相關研究資料。 生產(chǎn)過程控制、工藝驗證、質(zhì)量研究、質(zhì)量對比研究和穩(wěn)定性研究等同變更處方工藝相關要求。,,一、會議的意義二、藥品注冊法規(guī)文件三、當前注冊受理工作存在的問題四、申報資料受理審查要點五、培訓的收獲,培訓的收獲,1、堅持一直以來嚴格把關的理念。2、加強對法規(guī)的梳理學習。3、將培訓講授處理問題的技巧用于實際工作中。,,謝謝您的聆聽和指導！