功能高分子醫(yī)用

1、1,第八章 醫(yī)用高分子材料,1. 概述1.1 醫(yī)用高分子的概念及其發(fā)展簡史 生命科學(xué)是21世紀(jì)備受關(guān)注的新型學(xué)科。而與人類健康休戚相關(guān)的醫(yī)學(xué)在生命科學(xué)中占有相當(dāng)重要的地位。醫(yī)用材料是生物醫(yī)學(xué)的分支之一，是由生物、醫(yī)學(xué)、化學(xué)和材料等學(xué)科交叉形成的邊緣學(xué)科。而醫(yī)用高分子材料則是生物醫(yī)用材料中的重要組成部分，主要用于人工器官、外科修復(fù)、理療康復(fù)、診斷檢查、患疾治療等醫(yī)療領(lǐng)域。,,2,眾所周知，生物體是有機(jī)高分子存在的最基

2、本形式，有機(jī)高分子是生命的基礎(chǔ)。動物體與植物體組成中最重要的物質(zhì)——蛋白質(zhì)、肌肉、纖維素、淀粉、生物酶和果膠等都是高分子化合物。因此，可以說，生物界是天然高分子的巨大產(chǎn)地。高分子化合物在生物界的普遍存在，決定了它們在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的特殊地位。在各種材料中，高分子材料的分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)組成和理化性質(zhì)與生物體組織最為接近，因此最有可能用作醫(yī)用材料。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,3,醫(yī)用高分子材料發(fā)展的動力來自醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的客觀需求。當(dāng)

3、人體器官或組織因疾病或外傷受到損壞時，需要器官移植。然而，只有在很少的情況下，人體自身的器官（如少量皮膚）可以滿足需要。采用同種異體移植或異種移植，往往具有排異反應(yīng)，嚴(yán)重時導(dǎo)致移植失敗。在此情況下，人們自然設(shè)想利用其他材料修復(fù)或替代受損器官或組織。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,4,早在公元前3500年，埃及人就用棉花纖維、馬鬃縫合傷口。墨西哥印地安人用木片修補(bǔ)受傷的顱骨。公元前500年的中國和埃及墓葬中發(fā)現(xiàn)假牙、假鼻、假耳

4、。進(jìn)入20世紀(jì)，高分子科學(xué)迅速發(fā)展，新的合成高分子材料不斷出現(xiàn)，為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供了更多的選擇余地。1936年發(fā)明了有機(jī)玻璃后，很快就用于制作假牙和補(bǔ)牙，至今仍在使用。1943年，賽璐珞薄膜開始用于血液透析。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,5,1949年，美國首先發(fā)表了醫(yī)用高分子的展望性論文。在文章中，第一次介紹了利用PMMA作為人的頭蓋骨、關(guān)節(jié)和股骨，利用聚酰胺纖維作為手術(shù)縫合線的臨床應(yīng)用情況。50年代，有機(jī)硅聚合物被用于醫(yī)學(xué)

5、領(lǐng)域，使人工器官的應(yīng)用范圍大大擴(kuò)大，包括器官替代和整容等許多方面。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,6,此后，一大批人工器官在50年代試用于臨床。 如人工尿道（1950年）、人工血管（1951年）、人工食道（1951年）、人工心臟瓣膜（1952年）、人工心肺（1953年）、人工關(guān)節(jié)（1954年）、人工肝（1958年）等。 進(jìn)入60年代，醫(yī)用高分子材料開始進(jìn)入一個嶄新的發(fā)展時期。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,7,60年代以前，

6、醫(yī)用高分子材料的選用主要是根據(jù)特定需求，從已有的材料中篩選出合適的加以應(yīng)用。由于這些材料不是專門為生物醫(yī)學(xué)目的設(shè)計和合成的，在應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)了許多問題，如凝血問題、炎癥反應(yīng)、組織病變問題、補(bǔ)體激活與免疫反應(yīng)問題等。人們由此意識到必須針對醫(yī)學(xué)應(yīng)用的特殊需要，設(shè)計合成專用的醫(yī)用高分子材料。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,8,美國國立心肺研究所在這方面做了開創(chuàng)性的工作，他們發(fā)展了血液相容性高分子材料，以用于與血液接觸的人工器官制造，如

7、人工心臟等。從70年代始，高分子科學(xué)家和醫(yī)學(xué)家積極開展合作研究，使醫(yī)用高分子材料快速發(fā)展起來。至80年代以來，發(fā)達(dá)國家的醫(yī)用高分子材料產(chǎn)業(yè)化速度加快，基本形成了一個嶄新的生物材料產(chǎn)業(yè)。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,9,醫(yī)用高分于作為一門邊緣學(xué)科，融和了高分子化學(xué)、高分子物理、生物化學(xué)、合成材料工藝學(xué)、病理學(xué)、藥理學(xué)、解剖學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等多方面的知識，還涉及許多工程學(xué)問題，如各種醫(yī)療器械的設(shè)計、制造等。上述學(xué)科的相互交融、相互

8、滲透，促使醫(yī)用高分子材料的品種越來越豐富，性能越來越完善，功能越來越齊全。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,10,高分子材料雖然不是萬能的，不可能指望它解決一切醫(yī)學(xué)問題，但通過分子設(shè)計的途徑，合成出具有生物醫(yī)學(xué)功能的理想醫(yī)用高分子材料的前景是十分廣闊的。有人預(yù)計，在21世紀(jì)，醫(yī)用高分子將進(jìn)入一個全新的時代。除了大腦之外，人體的所有部位和臟器都可用高分子材料來取代。仿生人也將比想象中更快地來到世上。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,1

9、1,目前用高分子材料制成的人工器官中，比較成功的有人工血管、人工食道、人工尿道、人工心臟瓣膜、人工關(guān)節(jié)、人工骨、整形材料等。巳取得重大研究成果，但還需不斷完善的有人工腎、人工心臟、人工肺、人工胰臟、人工眼球、人造血液等。另有一些功能較為復(fù)雜的器官，如人工肝臟、人工胃、人工子宮等。則正處于大力研究開發(fā)之中。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,12,從應(yīng)用情況看，人工器官的功能開始從部分取代向完全取代發(fā)展，從短時間應(yīng)用向長時期應(yīng)用發(fā)

10、展，從大型向小型化發(fā)展，從體外應(yīng)用向體內(nèi)植入發(fā)展、人工器官的種類從與生命密切相關(guān)的部位向人工感覺器官、人工肢體發(fā)展。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,13,醫(yī)用高分子材料研發(fā)過程中遇到的一個巨大難題是材料的抗血栓問題。當(dāng)材料用于人工器官植入體內(nèi)時，必然要與血液接觸。由于人體的自然保護(hù)性反應(yīng)將產(chǎn)生排異現(xiàn)象，其中之一即為在材料與肌體接觸表面產(chǎn)生凝血，即血栓，結(jié)果將造成手術(shù)失敗，嚴(yán)重的還會引起生命危險。對高分子材料的抗血栓性研制是醫(yī)

11、用高分子研究中的關(guān)鍵問題，至今尚未完全突破。將是今后醫(yī)用高分子材料研究中的首要問題。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,14,1.2 醫(yī)用高分子的分類 醫(yī)用高分子是一門較年輕的學(xué)科，發(fā)展歷史不長，因此醫(yī)用高分子的定義至今尚不十分明確。另外，由于醫(yī)用高分子是由多學(xué)科參與的交叉學(xué)科，根據(jù)不同學(xué)科領(lǐng)域的習(xí)慣出現(xiàn)了不同的分類方式。 目前醫(yī)用高分子材料隨來源、應(yīng)用目的等可以分為多種類型。各種醫(yī)用高分子材料的名稱也很不統(tǒng)一。

12、,第八章 醫(yī)用高分子材料,,15,日本醫(yī)用高分子專家櫻井靖久將醫(yī)用高分子分成如下的五大類：（1）與生物體組織不直接接觸的材料 這類材料用于制造雖在醫(yī)療衛(wèi)生部門使用，但不直接與生物體組織接觸的醫(yī)療器械和用品。如藥劑容器、血漿袋、輸血輸液用具、注射器、化驗室用品、手術(shù)室用品等。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,16,（2）與皮膚、粘膜接觸的材料 用這類材料制造的醫(yī)療器械和用品，需與人體肌膚與粘膜接觸，但不與人體內(nèi)部組織

13、、血液、體液接觸，因此要求無毒、無刺激，有一定的機(jī)械強(qiáng)度。用這類材料制造的物品如手術(shù)用手套、麻醉用品（吸氧管、口罩、氣管插管等）、診療用品（洗眼用具、耳鏡、壓舌片、灌腸用具、腸、胃、食道窺鏡導(dǎo)管和探頭、腔門鏡、導(dǎo)尿管等）、繃帶、橡皮膏等。人體整容修復(fù)材料，例如假肢、假耳、假眼、假鼻等，也都可歸入這一類中。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,17,（3）與人體組織短期接觸的材料 這類材料大多用來制造在手術(shù)中暫時使用或暫時替

14、代病變器官的人工臟器，如人造血管、人工心臟、人工肺、人工腎臟滲析膜、人造皮膚等。這類材料在使用中需與肌體組織或血液接觸，故一般要求有較好的生物體適應(yīng)性和抗血栓性。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,18,（4）長期植入體內(nèi)的材料 用這類材料制造的人工臟器或醫(yī)療器具，一經(jīng)植入人體內(nèi)，將伴隨人的終生，不再取出。因此要求有非常優(yōu)異的生物體適應(yīng)性和抗血栓性，并有較高的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定的化學(xué)、物理性質(zhì)。用這類材料制備的人工臟器包括：腦

15、積水癥髓液引流管、人造血管、人工瓣膜、人工氣管、人工尿道、人工骨骼、人工關(guān)節(jié)、手術(shù)縫合線、組織粘合劑等。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,19,（5）藥用高分子 這類高分子包括大分子化藥物和藥物高分子。前者是指將傳統(tǒng)的小分子藥物大分子化，如聚青霉素；后者則指本身就有藥理功能的高分子，如陰離子聚合物型的干擾素誘發(fā)劑。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,20,除此之外，還有以下一些常用的分類方法。（1）按材料的來源分類 1）天

16、然醫(yī)用高分子材料 如膠原、明膠、絲蛋白、角質(zhì)蛋白、纖維素、多糖、甲殼素及其衍生物等。 2）人工合成醫(yī)用高分子材料 如聚氨酯、硅橡膠、聚酯等。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,21,3）天然生物組織與器官 ① 取自患者自體的組織，例如采用自身隱靜脈作為冠狀動脈搭橋術(shù)的血管替代物； ② 取自其他人的同種異體組織，例如利用他人角膜治療患者的角膜疾病； ③ 來自其他動物的異種同類組織，例如采用豬的

17、心臟瓣膜代替人的心臟瓣膜，治療心臟病等。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,22,（2）按材料與活體組織的相互作用關(guān)系分類 1）生物惰性高分子材料 在體內(nèi)不降解、不變性、不會引起長期組織反應(yīng)的高分子材料，適合長期植入體內(nèi)。 2）生物活性高分子材料 指植入生物體內(nèi)能與周圍組織發(fā)生相互作用，促進(jìn)肌體組織、細(xì)胞等生長的材料。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,23,3）生物吸收高分子材料 這類材料又稱生物降解高分子

18、材料。這類材料在體內(nèi)逐漸降解，其降解產(chǎn)物能被肌體吸收代謝，獲通過排泄系統(tǒng)排出體外，對人體健康沒有影響。如用聚乳酸制成的體內(nèi)手術(shù)縫合線、體內(nèi)粘合劑等。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,24,（3）按生物醫(yī)學(xué)用途分類 1）硬組織相容性高分子材料 如骨科、齒科用高分子材料； 2）軟組織相容性高分子材料 3）血液相容性高分子材料 4）高分子藥物和藥物控釋高分子材料,第八章 醫(yī)用高分子材料,,25,（4）

19、按與肌體組織接觸的關(guān)系分類 1) 長期植入材料 如人工血管、人工關(guān)節(jié)、人工晶狀體等。 2) 短期植入（接觸）材料 如透析器、心肺機(jī)管路和器件等。 3) 體內(nèi)體外連通使用的材料 如心臟起搏器的導(dǎo)線、各種插管等。 4) 與體表接觸材料及一次性醫(yī)療用品材料,第八章 醫(yī)用高分子材料,,26,目前在實際應(yīng)用中，更實用的是僅將醫(yī)用高分子分為兩大類，一類是直接用于治療人體某一病變組織、替代人

20、體某一部位或某一臟器、修補(bǔ)人體某一缺陷的材料。如用作人工管道（血管、食道、腸道、尿道等）、人造玻璃體（眼球）、人工臟器（心臟、腎臟、肺、胰臟等）、人造皮膚、人造血管，手術(shù)縫合用線、組織粘合劑、整容材料（假耳、假眼、假鼻、假肢等）的材料。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,27,另一類則是用來制造醫(yī)療器械、用品的材料，如注射器、手術(shù)鉗、血漿袋等。這類材料用來為醫(yī)療事業(yè)服務(wù)，但本身并不具備治療疾病、替代人體器官的功能，因此不屬功能高

21、分子的范疇。 國內(nèi)通常將高分子藥物單獨列為一類功能性高分子，故不在醫(yī)用高分子范圍內(nèi)討論。 本章討論直接用于治療人體病變組織，替代人體病變器官、修補(bǔ)人體缺陷的高分子材料。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,28,1.3 對醫(yī)用高分子材料的基本要求 醫(yī)用高分子材料是一類特殊用途的材料。它們在使用過程中，常需與生物肌體、血液、體液等接觸，有些還須長期植入體內(nèi)。由于醫(yī)用高分子與人們的健康密切相關(guān)，因此對進(jìn)入臨床使用階段

22、的醫(yī)用高分子材料具有嚴(yán)格的要求，要求有十分優(yōu)良的特性。歸納起來，一個具備了以下七個方面性能的材料，可以考慮用作醫(yī)用材料。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,29,（1）化學(xué)隋性，不會因與體液接觸而發(fā)生反應(yīng) 人體環(huán)境對高分子材料主要有以下一些影響： 1)體液引起聚合物的降解、交聯(lián)和相變化； 2)體內(nèi)的自由基引起材料的氧化降解反應(yīng)； 3)生物酶引起的聚合物分解反應(yīng)； 4)在體液作用下材料中添加劑的溶出；

23、 5)血液、體液中的類脂質(zhì)、類固醇及脂肪等物質(zhì)滲入高分子材料，使材料增塑，強(qiáng)度下降。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,30,但對醫(yī)用高分子來說，在某些情況下，“老化”并不一定都是貶意的，有時甚至還有積極的意義。如作為醫(yī)用粘合劑用于組織粘合，或作為醫(yī)用手術(shù)縫合線時，在發(fā)揮了相應(yīng)的效用后，反倒不希望它們有太好的化學(xué)穩(wěn)定性，而是希望它們盡快地被組織所分解、吸收或迅速排出體外。在這種情況下，對材料的附加要求是：在分解過程中，不應(yīng)

24、產(chǎn)生對人體有害的副產(chǎn)物。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,31,（2）對人體組織不會引起炎癥或異物反應(yīng) 有些高分子材料本身對人體有害，不能用作醫(yī)用材料。而有些高分子材料本身對人體組織并無不良影響，但在合成、加工過程中不可避免地會殘留一些單體，或使用一些添加劑。當(dāng)材料植入人體以后，這些單體和添加劑會慢慢從內(nèi)部遷移到表面，從而對周圍組織發(fā)生作用，引起炎癥或組織畸變，嚴(yán)重的可引起全身性反應(yīng)。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,32,（

25、3）不會致癌 根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，人體致癌的原因是由于正常細(xì)胞發(fā)生了變異。當(dāng)這些變異細(xì)胞以極其迅速的速度增長并擴(kuò)散時，就形成了癌。而引起細(xì)胞變異的因素是多方面的，有化學(xué)因素、物理因素，也有病毒引起的原因。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,33,當(dāng)醫(yī)用高分子材料植入人體后，高分子材料本身的性質(zhì)，如化學(xué)組成、交聯(lián)度、相對分子質(zhì)量及其分布、分子鏈構(gòu)象、聚集態(tài)結(jié)構(gòu)、高分子材料中所含的雜質(zhì)、殘留單體、添加劑都可能與致癌因素有關(guān)

26、。但研究表明，在排除了小分子滲出物的影響之外，與其他材料相比，高分子材料本身并沒有比其他材料更多的致癌可能性。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,34,（4）具有良好的血液相容性 當(dāng)高分子材料用于人工臟器植入人體后，必然要長時間與體內(nèi)的血液接觸。因此，醫(yī)用高分子對血液的相容性是所有性能中最重要的。 高分子材料的血液相容性問題是一個十分活躍的研究課題，但至今尚未制得一種能完全抗血栓的高分子材料。這一問題的徹底解決，還有

27、待于各國科學(xué)家的共同努力。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,35,（5）長期植入體內(nèi)不會減小機(jī)械強(qiáng)度 許多人工臟器一旦植入體內(nèi)，將長期存留，有些甚至伴隨人們的一生。因此，要求植入體內(nèi)的高分子材料在極其復(fù)雜的人體環(huán)境中，不會很快失去原有的機(jī)械強(qiáng)度。 事實上，在長期的使用過程中，高分子材料受到各種因素的影響，其性能不可能永遠(yuǎn)保持不變。我們僅希望變化盡可能少一些，或者說壽命盡可能長一些。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,36

28、,一般來說，化學(xué)穩(wěn)定性好的，不含易降解基團(tuán)的高分子材料，機(jī)械穩(wěn)定也比較好。如聚酰胺的酰胺基團(tuán)在酸性和堿性條件下都易降解，因此，用作人體各部件時，均會在短期內(nèi)損失其機(jī)械強(qiáng)度，故一般不適宜選作植入材料。而聚四氟乙烯的化學(xué)穩(wěn)定性較好，其在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性也較好。表9—1是一些高分子以纖維形式植入狗的動脈后其機(jī)械強(qiáng)度的損失情況。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,37,,第八章 醫(yī)用高分子材料,表9—1 高分子材料在狗體內(nèi)的機(jī)械穩(wěn)定性

29、,38,（6）能經(jīng)受必要的清潔消毒措施而不產(chǎn)生變性 高分子材料在植入體內(nèi)之前，都要經(jīng)過嚴(yán)格的滅菌消毒。目前滅菌處理一般有三種方法：蒸汽滅菌、化學(xué)滅菌、γ射線滅菌。國內(nèi)大多采用前兩種方法。因此在選擇材料時，要考慮能否耐受得了。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,39,（7）易于加工成需要的復(fù)雜形狀 人工臟器往往具有很復(fù)雜的形狀，因此，用于人工臟器的高分子材料應(yīng)具有優(yōu)良的成型性能。否則，即使各項性能都滿足醫(yī)用高分子的要求，

30、卻無法加工成所需的形狀，則仍然是無法應(yīng)用的。 此外還要防止在醫(yī)用高分子材料生產(chǎn)、加工工程中引入對人體有害的物質(zhì)。應(yīng)嚴(yán)格控制原料的純度。加工助劑必須符合醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)當(dāng)具有適宜的潔凈級別，符合國家有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,40,與其他高分子材料相比，對醫(yī)用高分子材料的要求是非常嚴(yán)格的。對于不同用途的醫(yī)用高分子材料，往往又有一些具體要求。在醫(yī)用高分子材料進(jìn)入臨床應(yīng)用之前，都必須對材料本身的物理化學(xué)性

31、能、機(jī)械性能以及材料與生物體及人體的相互適應(yīng)性進(jìn)行全面評價，然后經(jīng)國家管理部門批準(zhǔn)才能進(jìn)入臨床使用。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,41,2. 高分子材料的生物相容性 生物相容性是指植入生物體內(nèi)的材料與肌體之間的適應(yīng)性。對生物體來說，植入的材料不管其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)如何，都是外來異物。出于本能的自我保護(hù)，一般都會出現(xiàn)排斥現(xiàn)象。這種排斥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，決定了材料的生物相容性。因此提高應(yīng)用高分子材料與肌體的生物相容性，是材料和醫(yī)

32、學(xué)科學(xué)家們必須面對的課題。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,42,由于不同的高分子材料在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用目的不同，生物相容性又可分為組織相容性和血液相容性兩種。組織相容性是指材料與人體組織，如骨骼、牙齒、內(nèi)部器官、肌肉、肌腱、皮膚等的相互適應(yīng)性，而血液相容性則是指材料與血液接觸是不是會引起凝血、溶血等不良反應(yīng)。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,43,2.1 高分子材料的組織相容性2.1.1 高分子材料植入對組織反應(yīng)的影響 高分子材

33、料植入人體后，對組織反應(yīng)的影響因素包括材料本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)（如微相結(jié)構(gòu)、親水性、疏水性、電荷等）、材料中可滲出的化學(xué)成分（如殘留單體、雜質(zhì)、低聚物、添加劑等）、降解或代謝產(chǎn)物等。此外，植入材料的幾何形狀也可能引起組織反應(yīng)。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,44,（1）材料中滲出的化學(xué)成分對生物反應(yīng)的影響 材料中逐漸滲出的各種化學(xué)成分（如添加劑、雜質(zhì)、單體、低聚物以及降解產(chǎn)物等）會導(dǎo)致不同類型的組織反應(yīng)，例如炎癥反應(yīng)。組織

34、反應(yīng)的嚴(yán)重程度與滲出物的毒性、濃度、總量、滲出速率和持續(xù)期限等密切相關(guān)。一般而言，滲出物毒性越大、滲出量越多，則引起的炎癥反應(yīng)越強(qiáng)。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,45,例如，聚氨酯和聚氯乙烯中可能存在的殘余單體有較強(qiáng)的毒性，滲出后會引起人體嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。而硅橡膠、聚丙烯、聚四氟乙烯等高分子的毒性滲出物通常較少，植入人體后表現(xiàn)的炎癥反應(yīng)較輕。 如果滲出物的持續(xù)滲出時間較長，則可能發(fā)展成慢性炎癥反應(yīng)。如某些被人體分解

35、吸收較慢的生物吸收性高分子材料容易引起慢性無菌性炎癥。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,46,（2）高分子材料的生物降解對生物反應(yīng)的影響 高分子材料生物降解對人體組織反應(yīng)的影響取決于降解速度、產(chǎn)物的毒性、降解的持續(xù)期限等因素。降解速度慢而降解產(chǎn)物毒性小，一般不會引起明顯的組織反應(yīng)。但若降解速度快而降解產(chǎn)物毒性大，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的急性或慢性炎癥反應(yīng)。如有報道采用聚酯材料作為人工喉管修補(bǔ)材料出現(xiàn)慢性炎癥的情況。,第八章 醫(yī)用高

36、分子材料,,47,（3）材料物理形態(tài)等因素對組織反應(yīng)的影響 高分子材料的物理形態(tài)如大小、形狀、孔度、表面平滑度等因素也會影響組織反應(yīng)。另外，試驗動物的種屬差異、材料植入生物體的位置等生物學(xué)因素以及植入技術(shù)等人為因素也是不容忽視的。 一般來說，植入體內(nèi)材料的體積越大、表面越平滑，造成的組織反應(yīng)越嚴(yán)重。植入材料與生物組織之間的相對運動，也會引發(fā)較嚴(yán)重的組織反應(yīng)。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,48,曾對不同形狀的材料植

37、入小白鼠體內(nèi)出現(xiàn)腫瘤的情況進(jìn)行過統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)當(dāng)植入材料為大體積薄片時，出現(xiàn)腫瘤的可能性比在薄片上穿大孔時高出一倍左右。而海綿狀、纖維狀和粉末狀材料幾乎不會引起腫瘤（見表9—2）。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,49,第八章 醫(yī)用高分子材料,,表9—2 不同形狀的材料對產(chǎn)生腫瘤的影響* （%）,* 試驗周期為兩年,,50,原因可能是由于材料的植入使周圍的細(xì)胞代謝受到障礙，營養(yǎng)和氧的供應(yīng)不充分以及長期受到異物刺激而使細(xì)胞異常分化

38、、產(chǎn)生變異所致。而當(dāng)植入材料為海綿狀、纖維狀和粉末狀時，組織細(xì)胞可圍繞材料生長，因此不會由于營養(yǎng)和氧的不足而變異，因此致癌危險性較小。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,51,2.1.2 高分子材料在體內(nèi)的表面鈣化 觀察發(fā)現(xiàn)，高分子材料在植入人體內(nèi)后，再經(jīng)過一段時間的試用后，會出現(xiàn)鈣化合物在材料表面沉積的現(xiàn)象，即鈣化現(xiàn)象。鈣化現(xiàn)象往往是導(dǎo)致高分子材料在人體內(nèi)應(yīng)用失效的原因之一。試驗結(jié)果證明，鈣化現(xiàn)象不僅是膠原生物材料的特征

39、，一些高分子水溶膠，如聚甲基丙烯酸羥乙酯在大鼠、倉鼠、荷蘭豬的皮下也發(fā)現(xiàn)有鈣化現(xiàn)象。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,52,用等離子體發(fā)射光譜法分析鈣化沉積層的元素組成，發(fā)現(xiàn)鈣化層中以鈣、磷兩種元素為主，鈣磷比為1.61～1.69，平均值1.66，與羥基磷灰石中的鈣磷比1.67幾乎相同，此外還含有少量的鋅和鎂。這表明，鈣化現(xiàn)象是高分子材料植入動物體內(nèi)后，對肌體組織造成刺激，促使肌體的新陳代謝加速的結(jié)果。,第八章 醫(yī)用高分子材料

40、,,53,影響高分子材料表面鈣化的因素很多，包括生物因素（如物種、年齡、激素水平、血清磷酸鹽水平、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)吸附、局部血流動力學(xué)、凝血等）和材料因素（親水性、疏水性、表面缺陷）等。一般而言，材料植入時，被植個體越年青，材料表面越可能發(fā)生鈣化。多孔材料的鈣化情況比無孔材料要嚴(yán)重。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,54,2.1.3 高分子材料的致癌性 雖然目前尚無足夠的證據(jù)說明高分子材料的植入會引起人體內(nèi)的癌癥。但是，許多

41、試驗動物研究表明，當(dāng)高分子材料植入鼠體內(nèi)時，只要植入的材料是固體材料而且面積大于1cm2，無論材料的種類（高分子、金屬或陶瓷）、形狀（膜、片狀或板狀）以及材料本身是否具有化學(xué)致癌性，均有可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。這種現(xiàn)象稱為固體致癌性或異物致癌性。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,55,根據(jù)癌癥的發(fā)生率和潛伏期，高分子材料對大鼠的致癌性可分為三類。 ①能釋放出小分子致癌物的高分子材料，具有高發(fā)生率，潛伏期短的特征。

42、②本身具有癌癥原性的高分子材料，發(fā)生率較高，潛伏期不定； ③只是作為簡單異物的高分子材料，發(fā)生率較低，潛伏期長。顯然只有第三類高分子材料才有可能進(jìn)行臨床應(yīng)用。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,56,研究發(fā)現(xiàn)，異物致癌性與慢性炎癥反應(yīng)、纖維化特別是纖維包膜厚度密切相關(guān)。例如當(dāng)在大鼠體內(nèi)植入高分子材料后，如果前3～12 個月內(nèi)形成的纖維包膜厚度大于0.2 mm，經(jīng)過一定的潛伏期后通常會出現(xiàn)癌癥。而低于此值，癌癥很少發(fā)生。因此

43、0.2 mm可能是誘發(fā)鼠體癌癥的臨界纖維包膜厚度。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,57,2.2 高分子材料的血液相容性2.2.1 高分子材料的凝血作用（1）血栓的形成 通常，當(dāng)人體的表皮受到損傷時，流出的血液會自動凝固，稱為血栓。實際上，血液在受到下列因素影響時，都可能發(fā)生血栓：① 血管壁特性與狀態(tài)發(fā)生變化；② 血液的性質(zhì)發(fā)生變化；③ 血液的流動狀態(tài)發(fā)生變化。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,58,根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點，對血液

44、的循環(huán)，人體內(nèi)存在兩個對立系統(tǒng)，即促使血小板生成和血液凝固的凝血系統(tǒng)和由肝素、抗凝血酶以及促使纖維蛋白凝膠降解的溶纖酶等組成的抗凝血系統(tǒng)。當(dāng)材料植入體內(nèi)與血液接觸時，血液的流動狀態(tài)和血管壁狀態(tài)都將發(fā)生變化，凝血系統(tǒng)開始發(fā)揮作用，從而發(fā)生血栓。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,59,血栓的形成機(jī)理是十分復(fù)雜的。一般認(rèn)為，異物與血液接觸時，首先將吸附血漿內(nèi)蛋白質(zhì)，然后粘附血小板，繼而血小板崩壞，放出血小板因子，在異物表面凝血，產(chǎn)

45、生血栓。此外，紅血球粘附引起溶血；凝血致活酶的活化，也都是形成血栓的原因。（見圖9—1),,第八章 醫(yī)用高分子材料,60,圖9—1 血栓形成過程示意圖,,第八章 醫(yī)用高分子材料,,61,（2）影響血小板在材料表面粘附的因素 1) 血小板的粘附與材料表面能有關(guān) 實驗發(fā)現(xiàn)，血小板難粘附于表面能較低的有機(jī)硅聚合物，而易粘附于尼龍、玻璃等高能表面上。此外，在聚甲基丙烯酸－β－羥乙酯、接枝聚乙烯醇、主鏈和側(cè)鏈中含有聚乙二醇

46、結(jié)構(gòu)的親水性材料表面上，血小板的粘附量都比較少。這可能是由于容易被水介質(zhì)潤濕而具有較小的表面能。因此，有理由認(rèn)為，低表面能材料具有較好的抗血栓性。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,62,也有觀點認(rèn)為，血小板的粘附與兩相界面自由能有更為直接的關(guān)系。界面自由能越小，材料表面越不活潑，則與血液接觸時，與血液中各成分的相互作用力也越小，故造成血栓的可能性就較小。大量實驗事實表明，除聚四氟乙烯外，臨界表面張力小的材料，血小板都不易粘附（

47、見表9—3）。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,63,第八章 醫(yī)用高分子材料,,表9—3 材料表面張力與血小板粘附量的關(guān)系,* ① 人血浸漬3分鐘； ② 狗血循環(huán)1分鐘。,64,2) 血小板的粘附與材料的含水率有關(guān) 有些高分子材料與水接觸后能形成高含水狀態(tài)（20％～90％以上）的水凝膠。在水凝膠中，由于含水量增加而使高分子的實質(zhì)部分減少，因此，植入人體后，與血液的接觸機(jī)會也減少，相應(yīng)的血小板粘附數(shù)減少。實驗表明，丙烯酰胺、甲

48、基丙烯酸－β－羥乙酯和帶有聚乙二醇側(cè)基的甲基丙烯酸酯與其他單體共聚或接枝共聚的水凝膠，都具有較好的抗血栓性。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,65,一般認(rèn)為，水凝膠與血液的相容性，與其交聯(lián)密度、親水性基團(tuán)數(shù)量等因素有關(guān)。含親水基團(tuán)太多的聚合物，往往抗血栓性反而不好。因為水凝膠表面不僅對血小板粘附能力小，而且對蛋白質(zhì)和其他細(xì)胞的吸附能力均較弱。在流動的血液中，聚合物的親水基團(tuán)會不斷地由于被吸附的成分被“沖走”而重新暴露出來，形

49、成永不惰化的活性表面，使血液中血小板不斷受到損壞。研究認(rèn)為，抗血栓性較好的水凝膠，其含水率應(yīng)維持在65％～75％。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,66,3) 血小板的粘附與材料表面疏水－親水平衡有關(guān) 綜合上述討淪不難看出，無論是疏水性聚合物還是親水性聚合物，都可在一定程度上具有抗血栓性。進(jìn)一步的研究表明，材料的抗血栓性，并不簡單決定于其是疏水性的還是親水性的，而是決定于它們的平衡值。一個親水－疏水性調(diào)節(jié)得較合適的聚合物

50、，往往有足夠的吸附力吸附蛋白質(zhì)，形成一層隋性層，從而減少血小板在其上層的粘附。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,67,例如，甲基丙烯酸－β－羥乙酯/甲基丙烯酸乙酯共聚物比單純的聚甲基丙烯酸－β－羥乙酯對血液的破壞性要?。患谆┧嵋阴?甲基丙烯酸共聚物也比單純的聚甲基丙烯酸對血液的破壞性要小。 用作人工心臟材料的聚醚型聚氨酯，具有微相分離的結(jié)構(gòu)，也是為達(dá)到這一目的而設(shè)計的。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,68,4) 血小板的粘附

51、與材料表面的電荷性質(zhì)有關(guān) 人體中正常血管的內(nèi)壁是帶負(fù)電荷的，而血小板、血球等的表面也是帶負(fù)電荷的，由于同性相斥的原因，血液在血管中不會凝固。因此，對帶適當(dāng)負(fù)電荷的材料表面，血小板難于粘附，有利于材料的抗血栓性。但也有實驗事實表明，血小板中的凝血因子在負(fù)電荷表面容易活化。因此，若電荷密度太大，容易損傷血小板，反而造成血栓。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,69,5) 血小板的粘附與材料表面的光滑程度有關(guān) 由于凝血效應(yīng)

52、與血液的流動狀態(tài)有關(guān)，血液流經(jīng)的表面上有任何障礙都會改變其流動狀態(tài)，因此材料表面的平整度將嚴(yán)重影響材料的抗血栓性。據(jù)研究知，材料表面若有3μm以上凹凸不變的區(qū)域，就會在該區(qū)域形成血栓。由此可見，將材料表面盡可能處理得光滑，以減少血小板、細(xì)胞成分在表面上的粘附和聚集，是減少血栓形成可能性的有效措施之一。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,70,2.2.2 血液相容性高分于材料的制?。?）使材料表面帶上負(fù)電荷的基團(tuán) 例如將芝

53、加哥酸（1－氨基－8－萘酚－2, 4－二磺酸萘）（見下式）引入聚合物表面后，可減少血小板在聚合物表面上的粘附量，抗疑血性提高。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,71,（2）高分子材料的表面接枝改性 采用化學(xué)法（如偶聯(lián)法、臭氧化法等）和物理法（等離子體法、高能輻射法、紫外光法等）將具有抗凝血性的天然和化學(xué)合成的化合物，如肝素、聚氧化乙烯接枝到高分子材料表面上。研究表明，血小板不能粘附于用聚氧化乙烯處理過的玻璃上。,第八章 醫(yī)

54、用高分子材料,,,72,添加聚氧化乙烯（分子量為6000）于凝血酶溶液中，可防止凝血酶對玻璃的吸附。因此，在血液相容性高分子材料的研究中，聚氧化乙烯是十分重要的抗凝血材料。 通過接枝改性調(diào)節(jié)高分子材料表面分子結(jié)構(gòu)中的親水基團(tuán)與疏水基團(tuán)的比例，使其達(dá)到一個最佳值，也是改善材料血液相容性的有效方法。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,73,（3）制備具有微相分離結(jié)構(gòu)的材料 研究發(fā)現(xiàn)，具有微相分離結(jié)構(gòu)的高分子材料對血液相容

55、性有十分重要的作用，而它們基本上是嵌段共聚物和接枝共聚物。其中研究得較多的是聚氨酯嵌段共聚物，即由軟段和硬段組成的多嵌段共聚物，其中軟段一般為聚醚、聚丁二烯、聚二甲基硅氧烷等，形成連續(xù)相；硬段包含脲基和氨基甲酸酯基，形成分散相。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,74,在這類嵌段共聚物血液相容性的研究中發(fā)現(xiàn)，軟段聚醚對材料的抗凝血性的貢獻(xiàn)較大，而其分子量對血液相容性和血漿蛋白質(zhì)的吸附均有顯著影響。同樣，具有微相分離結(jié)構(gòu)的接枝共聚

56、物、親水/疏水型嵌段共聚物等都有一定的抗凝血性。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,75,（4）高分子材料的肝素化 肝素是一種硫酸多糖類物質(zhì)（見下式），是最早被認(rèn)識的天然抗凝血產(chǎn)物之一。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,,76,肝素的作用機(jī)理是催化和增強(qiáng)抗凝血酶與凝血酶的結(jié)合而防止凝血。將肝素通過接枝方法固定在高分子材料表面上以提高其抗凝血性，是使材料的抗凝血性改變的重要途徑。在高分子材料結(jié)構(gòu)中引入肝素后，在使用過程中，肝素慢慢地

57、釋放，能明顯提高抗血栓性。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,,77,（5）材料表面?zhèn)蝺?nèi)膜化 人們發(fā)現(xiàn)，大部分高分子材料的表面容易沉漬血纖蛋白而凝血。如果有意將某些高分子的表面制成纖維林立狀態(tài)，當(dāng)血液流過這種粗糙的表面時，迅速形成穩(wěn)定的凝固血栓膜，但不擴(kuò)展成血栓，然后誘導(dǎo)出血管內(nèi)皮細(xì)胞。這樣就相當(dāng)于在材料表面上覆蓋了一層光滑的生物層—偽內(nèi)膜。這種偽內(nèi)膜與人體心臟和血管一樣，具有光滑的表面，從而達(dá)到永久性的抗血栓。,,第八

58、章 醫(yī)用高分子材料,78,3. 生物吸收性高分子材料 許多高分子材料植入人體內(nèi)后只是起到暫時替代作用，例如高分子手術(shù)縫合線用于縫合體內(nèi)組織時，當(dāng)肌體組織痊愈后，縫合線的作用即告結(jié)束，這時希望用作縫合線的高分子材料能盡快地分解并被人體吸收，以最大限度地減少高分子材料對肌體的長期影響。由于生物吸收性材料容易在生物體內(nèi)分解，參與代謝，并最終排出體外，對人體無害，因而越來越受到人們的重視。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,79,

59、3.1 生物吸收性高分子材料的設(shè)計原理3.1.1 生物降解性和生物吸收性 生物吸收性高分子材料在體液的作用下完成兩個步驟，即降解和吸收。前者往往涉及高分子主鏈的斷裂，使分子量降低。作為醫(yī)用高分子要求降解產(chǎn)物（單體、低聚體或碎片）無毒，并且對人體無副作用。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,80,在固態(tài)下高分子鏈的聚集態(tài)可分為結(jié)晶態(tài)、玻璃態(tài)、橡膠態(tài)。如果高分子材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，那么不同聚集態(tài)的降解速度有如下順序：橡膠態(tài)＞

60、玻璃態(tài)＞結(jié)晶態(tài) 顯然，聚集態(tài)結(jié)構(gòu)越有序，分子鏈之間排列越緊密，降解速度越低。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,81,3.2 生物吸收性天然高分子材料 已經(jīng)在臨床醫(yī)學(xué)獲得應(yīng)用的生物吸收性天然高分子材料包括蛋白質(zhì)和多糖兩類生物高分子。這些生物高分子主要在酶的作用下降解，生成的降解產(chǎn)物如氨基酸、糖等化合物，可參與體內(nèi)代謝，并作為營養(yǎng)物質(zhì)被肌體吸收。因此這類材料應(yīng)當(dāng)是最理想的生物吸收性高分子材料。,第八章 醫(yī)用高分子材料,

61、,82,白蛋白、葡聚糖和羥乙基淀粉在水中是可溶的，臨床用作血容量擴(kuò)充劑或人工血漿的增稠劑。膠原、殼聚糖等在生理條件下是不溶性的，因此可作為植入材料在臨床應(yīng)用。下面對一些重要的生物吸收性天然高分子材料作簡單介紹。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,83,3.2.1 膠原 膠原是人體組織中最基本的蛋白質(zhì)類物質(zhì)，至今已經(jīng)鑒別出13種膠原，其中 I～I(xiàn)II、V和 XI 型膠原為成纖維膠原。I 型膠原在動物體內(nèi)含量最多，已被廣泛應(yīng)用

62、于生物醫(yī)用材料和生化試劑。牛和豬的肌腱、生皮、骨骼是生產(chǎn)膠原的主要原料。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,84,由各種物種和肌體組織制備的膠原差異很小。最基本的膠原結(jié)構(gòu)為由三條分子量大約為1×105的肽鏈組成的三股螺旋繩狀結(jié)構(gòu)，直徑為1～1.5nm，長約300nm，每條肽鏈都具有左手螺旋二級結(jié)構(gòu)。 膠原分子的兩端存在兩個小的短鏈肽，稱為端肽，不參與三股螺旋繩狀結(jié)構(gòu)。研究證明，端肽是免疫原性識別點，可通過酶解將其除

63、去。除去端肽的膠原稱為不全膠原，可用作生物醫(yī)學(xué)材料。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,85,膠原可以用于制造止血海綿、創(chuàng)傷輔料、人工皮膚、手術(shù)縫合線、組織工程基質(zhì)等。膠原在應(yīng)用時必須交聯(lián)，以控制其物理性質(zhì)和生物可吸收性。戊二醛和環(huán)氧化合物是常用的交聯(lián)劑。殘留的戊二醛會引起生理毒性反應(yīng)，因此必須注意使交聯(lián)反應(yīng)完全。膠原交聯(lián)以后，酶降解速度顯著下降。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,86,3.2.2 明膠 明膠是經(jīng)高溫加熱變性的膠原

64、，通常由動物的骨骼或皮膚經(jīng)過蒸煮、過濾、蒸發(fā)干燥后獲得。明膠在冷水中溶脹而不溶解，但可溶于熱水中形成粘稠溶液，冷卻后凍成凝膠狀態(tài)。純化的醫(yī)用級明膠比膠原成本低，在機(jī)械強(qiáng)度要求較低時可以替代膠原用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,87,明膠可以制成多種醫(yī)用制品，如膜、管等。由于明膠溶于熱水，在60～80℃水浴中可以制備濃度為5％～20％的溶液，如果要得到 25％～35％的濃溶液，則需要加熱至 90～100℃。為了

65、使制品具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能，可加入甘油或山梨糖醇作為增塑劑。用戊二醛和環(huán)氧化合物作交聯(lián)劑可以延長降解吸收時間。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,88,3.2.3 纖維蛋白 纖維蛋白是纖維蛋白原的聚合產(chǎn)物。纖維蛋白原是一種血漿蛋白質(zhì)，存在于動物體的血液中。人和牛的纖維蛋白原分子量在330000～340000之間，二者之間的氨基酸組成差別很小。纖維蛋白原由三對肽鏈構(gòu)成，每條肽鏈的分子量在47000～63500之間。除了氨基酸

66、之外，纖維蛋白原還含有糖基。纖維蛋白原在人體內(nèi)的主要功能是參與凝血過程。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,89,纖維蛋白具有良好的生物相容性，具有止血、促進(jìn)組織愈合等功能，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著重要用途。 纖維蛋白的降解包括酶降解和細(xì)胞吞噬兩種過程，降解產(chǎn)物可以被肌體完全吸收。降解速度隨產(chǎn)品不同從幾天到幾個月不等。通過交聯(lián)和改變其聚集狀態(tài)是控制其降解速度的重要手段。,,第八章 醫(yī)用高分子材料,90,目前，人的纖維蛋白或經(jīng)熱處理后的牛

67、纖維蛋白已用于臨床。纖維蛋白粉可用作止血粉、創(chuàng)傷輔料、骨填充劑（修補(bǔ)因疾病或手術(shù)造成的骨缺損）等。纖維蛋白飛沫由于比表面大，適于用作止血材料和手術(shù)填充材料。纖維蛋白膜在外科手術(shù)中用作硬腦膜置換、神經(jīng)套管等。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,91,3.2.4 甲殼素與殼聚糖 甲殼素是由β－（1, 4）－2－乙酰氨基－2－脫氧－D－葡萄糖（N－乙酰－D－葡萄糖胺）組成的線性多糖。昆蟲殼皮、蝦蟹殼中均含有豐富的甲殼素。殼聚糖

68、為甲殼素的脫乙酰衍生物，由甲殼素在40％～50％濃度的氫氧化鈉水溶液中110～120℃下水解2～4h得到。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,92,甲殼素在甲磺酸、甲酸、六氟丙醇、六氟丙酮以及含有5％氯化鋰的二甲基乙酰胺中是可溶的，殼聚糖能在有機(jī)酸如甲酸和乙酸的稀溶液中溶解。從溶解的甲殼素或殼聚糖，可以制備膜、纖維和凝膠等各種生物制品。,第八章 醫(yī)用高分子材料,,93,甲殼素能為肌體組織中的溶菌酶所分解，已用于制造吸收型手術(shù)縫合線