多囊腎的分子遺傳、發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展1

1、醫(yī)學(xué)機(jī)能實(shí)驗(yàn)學(xué)綜述醫(yī)學(xué)機(jī)能實(shí)驗(yàn)學(xué)綜述論文題目：論文題目：多囊腎的分子遺傳、發(fā)病機(jī)制多囊腎的分子遺傳、發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展及治療的研究進(jìn)展班級(jí)：級(jí)：2010級(jí)口腔班級(jí)口腔班姓名：名：閆子玉閆子玉學(xué)號(hào)：號(hào)：2010508060262012年12月5日1985年Reeders等通過基因連鎖分析把PKDl定位于第l6號(hào)染色體短臂1區(qū)3帶3亞帶(16p133)[3]。1994年歐洲多囊腎病協(xié)會(huì)最先克隆mPKD1基因，并對(duì)其3’端約三分之一的部

2、分進(jìn)行了測(cè)序[4]。PKDI基因的近端區(qū)域(16p13.1)含三個(gè)同源基因位點(diǎn)(HGA、HGB和HGC)，每一位點(diǎn)均編碼Poly(A)mRNA，且與PKDI基因同源性極高，核苷酸水平大于97％。盡管如此，1995年P(guān)KDI基因全部序列仍得到確定。PKD1基因長度約52kb，含46個(gè)外顯子，其中35～46外顯子為單拷貝區(qū)。134外顯子由于存在同源基因(homologuegene，HG)出現(xiàn)了3次核苷酸重復(fù)，給基因測(cè)序及突變檢測(cè)帶來了極大困

3、難。目前為止報(bào)道的PKDI基因突變共有81種：包括錯(cuò)義、無義突變39種；剪切錯(cuò)誤7種；缺失24種，插入、重復(fù)l1種。PKDI轉(zhuǎn)錄的mRNA約l4kb，編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物稱為多囊蛋白l(polyeystin1，Pc1)。PCI是一種分布于細(xì)胞膜上的糖蛋白，由4302個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量約46萬。Pc1分為N端跨膜區(qū)、細(xì)胞外區(qū)和C端的細(xì)胞內(nèi)區(qū)三部分。胞外區(qū)含2579個(gè)氨基酸，自N端起依次為富含胱氨酸側(cè)翼區(qū)、亮氨酸重復(fù)區(qū)、c型凝集素區(qū)、低

4、密度脂蛋白受體區(qū)、16個(gè)PKDI功能區(qū)及與精子膠受體(recepteggjelly，RKI)相似區(qū)。Pc1含有11個(gè)跨膜區(qū)，由l498個(gè)氨基酸組成；細(xì)胞內(nèi)區(qū)由225個(gè)氨基酸組成，含有螺旋螺旋相互作用結(jié)構(gòu)。Pc1高度表達(dá)在早期后腎發(fā)育的輸尿管芽上皮的基膜上，敲除PKD1基因的小鼠會(huì)現(xiàn)多囊腎并在胚胎期或出生前后死亡，故Pc1的功能是肌動(dòng)蛋白骨架和胞外基質(zhì)通過局部的粘附蛋白相聯(lián)系的基質(zhì)受體[5]。它的主要功能是：介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)的相

5、互作用；促進(jìn)上皮細(xì)胞分化、細(xì)胞極性維持；可能有離子鈣或鈉通道的作用。當(dāng)配體與Pc1結(jié)合后，產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳至細(xì)胞核，抑制胚胎基因轉(zhuǎn)錄。故當(dāng)Pc1發(fā)生異常，信號(hào)不能傳至細(xì)胞核，胚胎基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，引起一系列細(xì)胞生物學(xué)行為的改變。1995年歐洲多囊腎病協(xié)作組將PKD2定位于第4號(hào)染色體長臂2區(qū)2帶到2區(qū)3帶(42—23)，Soml0等1996年克隆PKD2[6]。PKD2由15個(gè)外顯子組成，基因長度68kb，轉(zhuǎn)錄的mRNA約2.9kb，表達(dá)