腫瘤分子靶向治療藥物研究進展1

1、腫瘤分子靶向治療藥物研究進展楊陽，劉寶瑞，錢曉萍（南京大學附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤科南京210008）摘要：要：隨著人類對癌癥的細胞生物學和遺傳學方面的認識達到分子生物學水平，新的治療理念，治療方法不斷被提出。在傳統(tǒng)的手術、放療、化療及生物治療的基礎上，惡性腫瘤的分子靶向治療已成為腫瘤學最新的熱門發(fā)展方向。新的分子靶向治療藥物以一些在腫瘤細胞細胞膜上或細胞內(nèi)特異性表達或高表達的分子為作用靶點，能夠更加特異性的作用于腫瘤細胞，阻斷其生長、轉移或誘

2、導其凋亡，同時降低了對正常細胞的殺傷作用。一些分子靶向藥物在相應的腫瘤治療中已經(jīng)展現(xiàn)出值得期待的療效，本文將介紹近年來多種新型的腫瘤分子靶向治療藥物的原理及其臨床研究進展。關鍵詞：關鍵詞：惡性腫瘤，分子靶向，抗腫瘤藥物AdvancesintheresearchonSpecificMolecularTargetingAnticancerDrugsYangYangLiuBaoruiQianXiaoping(DepartmentOfOncol

3、ogyTheAffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityNanjing210008P.R.China)Abstract:Inthepastdecadeagreatdealhasbeenlearntaboutcancersuchasoncogenetumsuppressgenesignaltransductioncellcycleapoptosis.Thetreatmentofcanceri

4、sevolvingpropelledbyadvancesinthemolecularbiologyoftum.Theidentificationacterizationofmoleculartargetsisrapidlychangingthewaythatpromisingnewanticancercompoundsaredevelopedevaluatedsuchasmonoclonalantibodyagainsthumanepi

5、dermalgrowthfactrecept2HerceptinmonoclonalantibodyagainstCD20MabtheraepidermalgrowthfactrecepttyrosinekinaseinhibitIressaTarcevamonoclonalantibodyagainstvularendothelialgrowthfactAvastinfarnesyltransferaseinhibitZarnestr

6、aproteasomeinhibitVelcadematrixmetalloproteinaseinhibitprinomastatmarimastatsoon.Thesenewspecificmoleculartargetinganticancerdrugsarepotenttherapeuticsfsometumsftheycanspecificallytargetthemoleculethatoverexpressingontum

7、cellsthusreducingthesideeffectsofsuchdrugswhileincreasingtheireffectiveness.Inthisreviewwefocusontheadvancesintheresearchonsomespecificmoleculartargetinganticancerdrugsintroducingtheirelementseffectmechanismcurativeeffec

8、tssideeffects.KeyWds:TumMolecularTargetingAnticancerDrugs分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學的基礎上，將與腫瘤相關的特異分子作為靶點，利用靶分子特異制劑或藥物進行治療的手段。近20年來，人類對癌癥的細胞生物學和遺傳學方面的認識有了飛速的發(fā)展。一系列重大發(fā)現(xiàn)包括癌基因、抑癌基因、細胞凋亡、腫瘤血管形成等使癌癥研究由細胞生物學水平轉變到分子生物學水平，一系列新的概念包括信號傳導、細胞周期

9、、DNA修復等已經(jīng)在從酵母、線蟲到果蠅、小鼠等多種生物模型實驗中單一藥物Herceptin對HER2過度表達的晚期轉移性乳腺癌是有效且安全的治療方法，其作為一線藥物的有效率為26%，其中HER2（3）患者有效率為35%[4]；作為二、三線藥物總有效率為15%，其中HER2（3）患者有效率為18%，且Herceptin能顯著改善QOL[5]。Herceptin聯(lián)合應用化療藥物治療HER2過度表達的乳腺癌也可明顯提高療效，聯(lián)合應用的化療藥物

10、包括阿霉素或紫杉醇[6]，及長春瑞濱[7]。Herceptin的常見副作用與其他單克隆抗體相似，主要為輸液相關癥狀，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疼痛、嘔吐、乏力等，多在首次用藥后發(fā)生，給予撲熱息痛、苯海拉明或派替啶即可緩解。聯(lián)合化療后化療的輕中度不良反應有所加重，常見心功能不全，多見于與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應用時。1.2.MabtheraMabthera（Rituxan，Rituximab）是人源化抗CD20單抗，CD20表達于前B細胞到活化了的B細胞階

11、段，但干細胞和漿細胞階段并無表達，與細胞生長和分化有關，90%以上的B淋巴細胞瘤（NHL）中均有CD20的表達。Rituximab的作用機制為：（1）抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）；（2）誘導補體介導的溶細胞作用（CDC）；（3）抗體介導的腫瘤細胞凋亡；（4）使化療耐受性淋巴瘤細胞重新敏感化。Mabthera主要用于復發(fā)或難治性低度惡性和濾泡型B細胞淋巴瘤，單藥有效率為48%[8]；間隔6個月重復給藥有效率可上升至73%[9]；對其

12、他淋巴瘤包括套細胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma，MCL）、免疫細胞瘤（immunocytoma，IMC）及小B細胞淋巴瘤（smallBcelllymphocyticlymphoma，SLL）的有效率分別38%、28%及14%[10]。Rituximab單藥治療低度惡性或濾泡型淋巴瘤有效且耐受性好，但易復發(fā)，可重復應用或聯(lián)合應用化療或干擾素α、GCSF等[11]。Rituximab的副作用主要是輸液反應相關，常發(fā)生在首次輸

13、注開始后30min至2h，暫?；驕p慢輸注可緩解。1.3.PanexPanex（edrecolomab）為1995年德國政府主管部門批準用于治療結腸癌的鼠源性IgG2a單克隆抗體，靶目標是癌細胞表面抗原171A。其抗腫瘤作用機理[12]為：（1）抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）；（2）補體依賴性溶細胞作用（CDC）；（3）誘導凋亡作用；（4）誘導對第一抗體（ab1）的免疫反應，即誘導了特異型網(wǎng)絡反應（idiotypicwkresponse

14、）。臨床試驗已經(jīng)證實Panex對結腸癌、乳腺癌及其微小轉移灶具有良好的作用。Panex治療Duke’sC期結直腸癌較非Panex治療組總病死率減少32%；總生存期及無病生存期均明顯延長；復發(fā)率及遠處轉移明顯減少[13]。2.表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑表皮生長因子（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，由細胞外特異性配體結合部分、穿細胞膜部分、具酪氨酸激酶活性的細胞內(nèi)部分組成。EGFR在所有表皮來源性正常組織的細胞中均

15、有表達，大約13的人體腫瘤過度表達EGFR，尤其是頭頸部鱗狀細胞癌（80%~100%）、結腸癌（25%~77%）、胰腺癌（30%~95%）、非小細胞肺癌（40%~80%）、腎癌（50%~90%）和乳腺癌（14%~91%）等。表皮生長因子（epidermalgrowthfact，EGF）、轉化生長因子α（transfminggrowthfactα，TGFα）等多種配體可與EGFR胞外部分結合，將有絲分裂信號向胞內(nèi)傳遞，從而調控細胞周期，調

16、節(jié)細胞生長與分化，促進損傷修復，EGFR還可活化其下游的血管表皮生長因子受體（vularepidermalgrowthfactrecept，VEGFR），促進實體瘤微血管網(wǎng)形成，因此EGFR在腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展、分化、修復及轉移中發(fā)揮重要的作用。以EGFR作為治療靶點的研究很多，其中以單克隆抗體及酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibit，TKI）最為成功，前者如C225等，后者為小分子化學制劑，作用于EGFR細胞內(nèi)部