驗(yàn)證相關(guān)內(nèi)容

1、第二章驗(yàn)證方式的分類(lèi)及概念第一節(jié)名詞解釋盡管驗(yàn)證是一個(gè)相對(duì)新的術(shù)語(yǔ)，但它的基本概念事實(shí)上已經(jīng)在制藥工業(yè)及其它技術(shù)領(lǐng)域中長(zhǎng)期使用。由于各個(gè)國(guó)家GMP發(fā)展的不平衡以及制藥、食品等不同領(lǐng)域的工程技術(shù)人員往往按照他們自己的經(jīng)驗(yàn)來(lái)描述同一概念的事物、并在一段時(shí)間內(nèi)使驗(yàn)證術(shù)語(yǔ)的使用發(fā)生混亂。這種狀況給初學(xué)者以及同行之間的交流帶來(lái)了很大的不便。為方便讀者理解本書(shū)中所采用的一些名詞的含義，我們從WHO的GMP，美國(guó)CGMP及《制藥工藝驗(yàn)證》等材料中收集

2、了一些常見(jiàn)而又易混淆的名詞，對(duì)它們的含義作了簡(jiǎn)要的解釋。一、空調(diào)凈化系統(tǒng)HVAC是HeatingVentilationAirConditioning的評(píng)點(diǎn)。二、挑戰(zhàn)性試驗(yàn)Challengetest旨在確定某一個(gè)工藝過(guò)程或一個(gè)系統(tǒng)的某一組件，如一個(gè)設(shè)備、一個(gè)設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗(yàn)。加干熱滅菌程序驗(yàn)證過(guò)程中，在侍滅菌的玻璃瓶中，人為地加入一定量的內(nèi)毒素，按設(shè)定的程序滅菌，然后檢查內(nèi)毒素的殘留量，以檢查滅菌程序

3、能否確實(shí)達(dá)到了設(shè)定的要求。又如，為了驗(yàn)證無(wú)菌過(guò)濾器的除菌能力，常以每cm2濾膜能否濾除107的缺陷假單孢菌的技術(shù)要求來(lái)進(jìn)行過(guò)濾試驗(yàn)。三、最差狀況Wstcase系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的幾率比正常工藝條件高很多的工藝條件或狀態(tài)。四、不合格限Edgeoffailure指工藝的一個(gè)控制參數(shù)的值，工藝運(yùn)行超過(guò)這一值的后果將是工藝失控，產(chǎn)品不合格。五、驗(yàn)證方案ValidationProtocol指為實(shí)施驗(yàn)證而制定的套包括待驗(yàn)證科目(系統(tǒng)、設(shè)備或工藝

4、)、目的、范圍、標(biāo)準(zhǔn)、步驟、記錄、結(jié)果、評(píng)價(jià)及最終結(jié)論在內(nèi)的文件。六、在線清洗CIPCleaninginplace的譯意，指系統(tǒng)或設(shè)備在原安裝位置不作任何移動(dòng)條件下的清洗工作。七、在線滅菌SIPSterilizationinplace的譯意，常指系統(tǒng)或設(shè)備在原安裝位置不作任何移動(dòng)條件下的蒸汽滅菌。八、預(yù)確認(rèn)Prequalification即設(shè)計(jì)確認(rèn)，通常指對(duì)待訂購(gòu)設(shè)備技術(shù)指標(biāo)適用性的審查及對(duì)供應(yīng)廠商的選定。九、安裝確認(rèn)Installat

5、ionqualification(IQ)主要指機(jī)器設(shè)備安裝后進(jìn)行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作。十、運(yùn)行確認(rèn)Operationalqualification(OQ)為證明設(shè)備達(dá)到設(shè)定要求而進(jìn)行的運(yùn)行試驗(yàn)。十一、性能確認(rèn)Perfmancequalification常指模擬生產(chǎn)試驗(yàn)。以考慮。在不同的裝載方式條件下，確保滅菌釜冷點(diǎn)達(dá)到藥典規(guī)定的最低滅菌要求則是滅菌釜工藝驗(yàn)證必須實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。在另一些場(chǎng)合下，如某一系統(tǒng)的在線滅菌或在線清洗，

6、采用什么樣的方法和步驟最合適，這類(lèi)工藝的驗(yàn)證往往也帶有“條件優(yōu)選“的性質(zhì)。但其立足點(diǎn)畢竟是在“驗(yàn)證“上，而不是在“優(yōu)選“上。實(shí)施驗(yàn)證中另一令人頭痛的問(wèn)題是如何設(shè)定最差條件。所謂最差條件系指包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程在內(nèi)的導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的幾率比理想條件高得多的條什，但在很多情況下，最差條件是難以人為設(shè)定的，如在培養(yǎng)基灌裝過(guò)程中人為地設(shè)定一個(gè)高的微粒或微生物計(jì)數(shù)的工藝環(huán)境是不切實(shí)際的。許多個(gè)變量，許多個(gè)可能狀況的排列組合可能導(dǎo)致無(wú)數(shù)個(gè)驗(yàn)證方案。這

7、里，重要的問(wèn)題是從產(chǎn)品和工藝開(kāi)發(fā)的資料中去弄清什么是關(guān)鍵變量并按照經(jīng)驗(yàn)來(lái)預(yù)示可能的最差工藝條件。在驗(yàn)證中應(yīng)當(dāng)考查的是影響產(chǎn)品適應(yīng)性的那些關(guān)鍵的工藝變量。這些應(yīng)是工藝開(kāi)發(fā)完成時(shí)已經(jīng)應(yīng)當(dāng)明確的內(nèi)容，不應(yīng)當(dāng)拖到工藝驗(yàn)證階段由生產(chǎn)工廠來(lái)解決。應(yīng)當(dāng)明確，在工藝驗(yàn)證中近行某種“挑戰(zhàn)性試驗(yàn)“即苛刻條件試驗(yàn)，其目的是：當(dāng)工藝控制參數(shù)處在實(shí)際生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的最差狀況下，考查產(chǎn)品是否會(huì)受到不良影響。這項(xiàng)試驗(yàn)的目的并不是去系統(tǒng)地考查產(chǎn)品不合格所相應(yīng)的工藝控制

8、參數(shù)的確切范圍。如果用X軸表示工藝運(yùn)行參數(shù)的變化范圍，用Y軸來(lái)表示受其影響的質(zhì)量指標(biāo)狀況，那么可以獲得二者的關(guān)系的示意圖。從圖12（驗(yàn)證控制參數(shù)質(zhì)量指標(biāo)／狀態(tài)示意圖）（略）中可以看出，工藝驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)以確認(rèn)實(shí)際生產(chǎn)中工藝控制條件的變化是否影響“合格范圍“為目的。但在驗(yàn)證結(jié)束以后、在生產(chǎn)運(yùn)行中，通常把控制參數(shù)設(shè)定在“合格范圍內(nèi)，以至由于某種原因造成工藝參數(shù)范圍略有飄移時(shí)，“質(zhì)量“仍可處在“合格范圍“以內(nèi)。對(duì)驗(yàn)證有關(guān)概念的討論應(yīng)當(dāng)為驗(yàn)證方

9、案的制定以及開(kāi)發(fā)部門(mén)和生產(chǎn)部門(mén)之間的工作責(zé)任的劃分提供基礎(chǔ)。在很多情況下，工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證并非由同一個(gè)單位完成，工藝開(kāi)發(fā)單位不管是否在開(kāi)發(fā)的最后階段進(jìn)行了“工藝驗(yàn)證“，在將所開(kāi)發(fā)的工藝移植到生產(chǎn)工廠去實(shí)施時(shí)，他們?nèi)詰?yīng)承擔(dān)指導(dǎo)生產(chǎn)工廠進(jìn)行驗(yàn)證的義務(wù)。第三節(jié)常見(jiàn)驗(yàn)證方式的內(nèi)容及應(yīng)用條件按照產(chǎn)品和工藝的要求以及設(shè)備變更，工藝修訂等均需通過(guò)驗(yàn)證的特點(diǎn)，可以把驗(yàn)證分成四種類(lèi)型：前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證、再驗(yàn)證。一、前驗(yàn)證前驗(yàn)證是正式投產(chǎn)品的質(zhì)量

10、活動(dòng)，系指在該工藝正式投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒(méi)有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過(guò)程。無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)中所采用的滅菌工藝，如蒸汽滅菌、干熱滅菌以及無(wú)菌過(guò)濾應(yīng)當(dāng)進(jìn)行前驗(yàn)證。因?yàn)樗幤返臒o(wú)菌是一個(gè)相對(duì)的概念，即沒(méi)有絕對(duì)無(wú)菌的制劑，“無(wú)菌“也不是某個(gè)產(chǎn)品可以只靠最終成品無(wú)菌檢查的結(jié)果來(lái)判斷的特性。對(duì)最終滅菌產(chǎn)品而言，成品的染菌率不得超過(guò)百萬(wàn)分之一；對(duì)不