驗證相關(guān)內(nèi)容

1、第二章驗證方式的分類及概念第一節(jié)名詞解釋盡管驗證是一個相對新的術(shù)語，但它的基本概念事實上已經(jīng)在制藥工業(yè)及其它技術(shù)領(lǐng)域中長期使用。由于各個國家GMP發(fā)展的不平衡以及制藥、食品等不同領(lǐng)域的工程技術(shù)人員往往按照他們自己的經(jīng)驗來描述同一概念的事物、并在一段時間內(nèi)使驗證術(shù)語的使用發(fā)生混亂。這種狀況給初學(xué)者以及同行之間的交流帶來了很大的不便。為方便讀者理解本書中所采用的一些名詞的含義，我們從WHO的GMP，美國CGMP及《制藥工藝驗證》等材料中收集

2、了一些常見而又易混淆的名詞，對它們的含義作了簡要的解釋。一、空調(diào)凈化系統(tǒng)HVAC是HeatingVentilationAirConditioning的評點。二、挑戰(zhàn)性試驗Challengetest旨在確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件，如一個設(shè)備、一個設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗。加干熱滅菌程序驗證過程中，在侍滅菌的玻璃瓶中，人為地加入一定量的內(nèi)毒素，按設(shè)定的程序滅菌，然后檢查內(nèi)毒素的殘留量，以檢查滅菌程序

3、能否確實達到了設(shè)定的要求。又如，為了驗證無菌過濾器的除菌能力，常以每cm2濾膜能否濾除107的缺陷假單孢菌的技術(shù)要求來進行過濾試驗。三、最差狀況Wstcase系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的幾率比正常工藝條件高很多的工藝條件或狀態(tài)。四、不合格限Edgeoffailure指工藝的一個控制參數(shù)的值，工藝運行超過這一值的后果將是工藝失控，產(chǎn)品不合格。五、驗證方案ValidationProtocol指為實施驗證而制定的套包括待驗證科目(系統(tǒng)、設(shè)備或工藝

4、)、目的、范圍、標準、步驟、記錄、結(jié)果、評價及最終結(jié)論在內(nèi)的文件。六、在線清洗CIPCleaninginplace的譯意，指系統(tǒng)或設(shè)備在原安裝位置不作任何移動條件下的清洗工作。七、在線滅菌SIPSterilizationinplace的譯意，常指系統(tǒng)或設(shè)備在原安裝位置不作任何移動條件下的蒸汽滅菌。八、預(yù)確認Prequalification即設(shè)計確認，通常指對待訂購設(shè)備技術(shù)指標適用性的審查及對供應(yīng)廠商的選定。九、安裝確認Installat

5、ionqualification(IQ)主要指機器設(shè)備安裝后進行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作。十、運行確認Operationalqualification(OQ)為證明設(shè)備達到設(shè)定要求而進行的運行試驗。十一、性能確認Perfmancequalification常指模擬生產(chǎn)試驗。以考慮。在不同的裝載方式條件下，確保滅菌釜冷點達到藥典規(guī)定的最低滅菌要求則是滅菌釜工藝驗證必須實現(xiàn)的目標。在另一些場合下，如某一系統(tǒng)的在線滅菌或在線清洗，

6、采用什么樣的方法和步驟最合適，這類工藝的驗證往往也帶有“條件優(yōu)選“的性質(zhì)。但其立足點畢竟是在“驗證“上，而不是在“優(yōu)選“上。實施驗證中另一令人頭痛的問題是如何設(shè)定最差條件。所謂最差條件系指包括標準操作規(guī)程在內(nèi)的導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的幾率比理想條件高得多的條什，但在很多情況下，最差條件是難以人為設(shè)定的，如在培養(yǎng)基灌裝過程中人為地設(shè)定一個高的微?；蛭⑸镉嫈?shù)的工藝環(huán)境是不切實際的。許多個變量，許多個可能狀況的排列組合可能導(dǎo)致無數(shù)個驗證方案。這

7、里，重要的問題是從產(chǎn)品和工藝開發(fā)的資料中去弄清什么是關(guān)鍵變量并按照經(jīng)驗來預(yù)示可能的最差工藝條件。在驗證中應(yīng)當考查的是影響產(chǎn)品適應(yīng)性的那些關(guān)鍵的工藝變量。這些應(yīng)是工藝開發(fā)完成時已經(jīng)應(yīng)當明確的內(nèi)容，不應(yīng)當拖到工藝驗證階段由生產(chǎn)工廠來解決。應(yīng)當明確，在工藝驗證中近行某種“挑戰(zhàn)性試驗“即苛刻條件試驗，其目的是：當工藝控制參數(shù)處在實際生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的最差狀況下，考查產(chǎn)品是否會受到不良影響。這項試驗的目的并不是去系統(tǒng)地考查產(chǎn)品不合格所相應(yīng)的工藝控制

8、參數(shù)的確切范圍。如果用X軸表示工藝運行參數(shù)的變化范圍，用Y軸來表示受其影響的質(zhì)量指標狀況，那么可以獲得二者的關(guān)系的示意圖。從圖12（驗證控制參數(shù)質(zhì)量指標／狀態(tài)示意圖）（略）中可以看出，工藝驗證方案的設(shè)計以確認實際生產(chǎn)中工藝控制條件的變化是否影響“合格范圍“為目的。但在驗證結(jié)束以后、在生產(chǎn)運行中，通常把控制參數(shù)設(shè)定在“合格范圍內(nèi)，以至由于某種原因造成工藝參數(shù)范圍略有飄移時，“質(zhì)量“仍可處在“合格范圍“以內(nèi)。對驗證有關(guān)概念的討論應(yīng)當為驗證方

9、案的制定以及開發(fā)部門和生產(chǎn)部門之間的工作責(zé)任的劃分提供基礎(chǔ)。在很多情況下，工藝開發(fā)和驗證并非由同一個單位完成，工藝開發(fā)單位不管是否在開發(fā)的最后階段進行了“工藝驗證“，在將所開發(fā)的工藝移植到生產(chǎn)工廠去實施時，他們?nèi)詰?yīng)承擔指導(dǎo)生產(chǎn)工廠進行驗證的義務(wù)。第三節(jié)常見驗證方式的內(nèi)容及應(yīng)用條件按照產(chǎn)品和工藝的要求以及設(shè)備變更，工藝修訂等均需通過驗證的特點，可以把驗證分成四種類型：前驗證、同步驗證、回顧性驗證、再驗證。一、前驗證前驗證是正式投產(chǎn)品的質(zhì)量

10、活動，系指在該工藝正式投入使用前必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中所采用的滅菌工藝，如蒸汽滅菌、干熱滅菌以及無菌過濾應(yīng)當進行前驗證。因為藥品的無菌是一個相對的概念，即沒有絕對無菌的制劑，“無菌“也不是某個產(chǎn)品可以只靠最終成品無菌檢查的結(jié)果來判斷的特性。對最終滅菌產(chǎn)品而言，成品的染菌率不得超過百萬分之一；對不