白介素il-6在疾病方面的研究進(jìn)展

1、白介素白介素IL6在疾病研究方面的研究概述在疾病研究方面的研究概述白介素IL6屬于多效細(xì)胞因子，最初被指定為B細(xì)胞分化因子、干擾素β2、肝細(xì)胞刺激因子、細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化因子和B細(xì)胞刺激因子2，促進(jìn)T細(xì)胞群體擴(kuò)增和活化以及B細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)急性期反應(yīng)，可以影響血管疾病、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗、線粒體活動(dòng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)心理行為的激素樣屬性。此外，IL6促進(jìn)破骨細(xì)胞和血管生成的分化、角化細(xì)胞和腎小球膜細(xì)胞的增殖、以及骨髓瘤和漿細(xì)胞瘤細(xì)胞

2、的生長(zhǎng)。IL6幾乎可以由所有的基質(zhì)細(xì)胞和免疫系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生。IL6表達(dá)的主要激活因子是IL1b和腫瘤壞死因子，當(dāng)然，IL6的合成還有其他途徑促進(jìn)，如Toll樣受體、前列腺素、脂肪因子、應(yīng)激反應(yīng)和其他細(xì)胞因子。IL6的產(chǎn)生可通過微小RNA（例如let7a）、RNA結(jié)合蛋白（例如Lin28B和Arid5a）、RNA酶（例如regnase1）和晝夜節(jié)律控制因子如“時(shí)鐘基因Per1”等進(jìn)行調(diào)節(jié)。人血清中IL6的正常生理濃度相對(duì)較低（15pgml）

3、，在疾病環(huán)境中會(huì)迅速升高，在極端情況下，例如腦膜炎球菌性敗血性休克，可達(dá)到ugml級(jí)別。因此，IL6在感染、自身免疫或癌癥的情況下會(huì)快速誘導(dǎo)，大量表達(dá)，IL6含量增加能更好地預(yù)測(cè)疾病。IL6還可以控制各種穩(wěn)態(tài)功能，包括葡萄糖代謝、下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸，影響心情、疲勞、抑郁、以及造血。白介素IL6在傳染性炎癥的早期階段，由受到Toll樣受體刺激的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。在非感染性炎癥，如燒傷或外傷性損傷中，也可以由受到Toll樣受

4、體刺激的細(xì)胞產(chǎn)生。這種急性IL6表達(dá)通過刺激各種細(xì)胞群體在宿主防御中起著核心作用。IL6強(qiáng)烈誘導(dǎo)廣譜的急性期蛋白，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、纖維蛋白原、鐵調(diào)素、觸珠蛋白和抗胰凝乳蛋白酶，而減少白蛋白、細(xì)胞色素P450、纖連蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白。白介素IL6控制B細(xì)胞和體液免疫（見下圖）。IL6可控制B細(xì)胞和漿細(xì)胞的生存、種群擴(kuò)增和成熟。例如，通過STAT3調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子Blimp1與抗體分泌相關(guān)，并且與產(chǎn)生大量免疫球蛋

5、白的長(zhǎng)期血漿細(xì)胞相關(guān)。IL6還控制T細(xì)胞中IL21的表達(dá)，IL6和IL21的STAT3活化增強(qiáng)Bcl6的表達(dá)和TFH細(xì)胞的產(chǎn)生。Blimp1和Bcl6的活性相互抵消，這種相互關(guān)系影響淋巴細(xì)胞分化和淋巴細(xì)胞功能。通過定義的Toll樣受體對(duì)B細(xì)胞的先天活化也控制B細(xì)胞產(chǎn)生IL6，IL6與IL1b組合提供了產(chǎn)生IL10分泌調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的必要承諾信號(hào)。亡或絲狀真菌評(píng)估細(xì)胞因子在病原體控制中的重要性的另一種方法是這些微生物是否已經(jīng)演化為模擬或破壞

6、該免疫途徑。例如，人巨細(xì)胞病毒可以拮抗IL6的表達(dá)，而人皰疹病毒表達(dá)與其對(duì)應(yīng)物共享?60％氨基酸相似性的IL6的病毒形式并且可以阻止嗜中性粒細(xì)胞的募集。這種病毒形式的IL6具有異常的信號(hào)通過異源二聚體IL6受體的單鏈和在與人類皰疹病毒相關(guān)的病癥例如B細(xì)胞淋巴瘤，原發(fā)性滲液淋巴瘤和多中心城堡氏病中的信號(hào)，它促進(jìn)細(xì)胞增殖并預(yù)防凋亡。病毒性IL6還通過抑制I型干擾素來抑制抗病毒免疫，這允許HHV8逃避免疫檢測(cè)。此外，許多疾病的動(dòng)物模型也揭示了

7、IL6在疾病發(fā)展中的病理作用，并且通過基因敲除或施用抗IL6或抗IL6R抗體的IL6阻斷可以抑制預(yù)防性或治療性疾病發(fā)展。例如，IL6阻斷策略明顯地限制了IL6轉(zhuǎn)基因小鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、C肽誘導(dǎo)的肌炎等疾病。白介素IL6在神經(jīng)炎癥中具有重要作用，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。–NS）感染或損傷或許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，CNS中的IL6表達(dá)上調(diào)。IL6在病毒性腦膜炎、腦炎小鼠模型和急性病毒感染患者的CSF中表達(dá)。IL6在小鼠實(shí)驗(yàn)

8、性腦瘧疾（ECM）中上調(diào)。此外，IL6在具有CNS參與的系統(tǒng)性狼瘡綜合征（SLE）患者的CSF或在人類免疫缺陷病毒患者晚期階段的CSF中高度表達(dá)。IL6在腦損傷的幾種動(dòng)物模型中被上調(diào)。源自：Interleukin6aMajCytokineintheCentralNervousSystem白介素IL6在CNS疾病中的作用（如上圖）。IL6與許多腦疾病有關(guān)。在多發(fā)性硬化癥（MS）中，IL6通過上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VCAM1影響T細(xì)胞功能，誘