藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)

1、定義：兩個及兩個以上有機化合物通過反應(yīng)形成一個新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)。,用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵,縮合反應(yīng)(C-C鍵形成)?-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)?-羥烷基、 ?-羰烷基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng)?,?-環(huán)氧烷基化反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng),一、?-羥烷基化反應(yīng)Aldol縮合[醇醛(酮)縮合]不飽和烴的?-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng))芳醛的?-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合)有機

2、金屬化合物的?-羥烷基化,1.Aldol縮合(醇醛縮合、羥醛縮合反應(yīng)) 在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的?-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成?-羥基醛(或酮)，這個增長碳鏈的反應(yīng)稱為Aldol縮合反應(yīng)。,?,?,機理,活性：酮<醛,62%,71%,60%,定向醇醛(酮)縮合醛或酮與具位阻的堿如LDA(二異丙胺鋰)作用，形成烯醇鹽再與另一分子醛或酮作用，醛、酮

3、轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，在TiCl4催化下與另一分子醛、酮分子作用，醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用。,65%,78%,Tollens縮合(羥甲基化反應(yīng)) 含有?-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的?-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱為Tollens縮合反應(yīng)。,(45%),(57%),(85%),Claisen-Schimidt反應(yīng) 芳醛和

4、脂肪族醛、酮在堿催化下縮合而成?,?-不飽和醛、酮的反應(yīng)稱為Claisen-Schimidt反應(yīng)。,過量,(85%),(60%),2.不飽和烴的?-羥烷基化反應(yīng) Prins甲醛-烯加成反應(yīng) 在無機酸催化劑存在的條件下，甲醛和烯烴加成得到1,3-二醇，進(jìn)一步和甲醛反應(yīng)生成環(huán)狀縮醛的反應(yīng)稱為Prins甲醛-烯加成反應(yīng)。,(85%),(86%),3.芳醛的?-羥烷基化反應(yīng) 安息香縮合反應(yīng) 芳醛在氰化鉀

5、(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成?-羥基酮的反應(yīng)稱為安息香縮合反應(yīng)。,(96.5%),(80%),4.有機金屬化合物的?-羥烷基化 Reformatsky反應(yīng) 醛或酮與? -鹵代酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得到?-羥基酸酯或脫水得?,?-不飽和酸酯的反應(yīng)稱為Reformatsky反應(yīng)。,(若R4=H),?-鹵代酸酯的活性順序為： ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5 >

6、;ClCH2COOC2H5,(95%),除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬如：,(81%),(91%),Reformatsky的應(yīng)用合成?-羥基羧酸酯合成?-羥基羧酸醛、酮增長碳鏈的方法之一,Grignard和Normant反應(yīng) Grignard試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類的反應(yīng)。,Grignard試劑,Normant試劑,二、?-鹵烷基化反應(yīng) Blanc氯

7、甲基化反應(yīng) 芳香化合物用甲醛、氯化氫及ZnCl2或AlCl3或質(zhì)子酸處理時，在環(huán)上引入氯甲基的反應(yīng)稱為Blanc氯甲基化反應(yīng)。,為芳環(huán)的親電取代反應(yīng) 供電子基取代 吸電子取代,ArCH2Cl可轉(zhuǎn)化為： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延長碳鏈,三、?-氨烷基化反應(yīng)

8、Mannich反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)Strecker反應(yīng),Mannich氨甲基化反應(yīng) 含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進(jìn)行縮合作用，結(jié)果活潑氫原子被?-氨甲基取代，得到?-氨基酮類化合物(常稱為Mannich堿)的反應(yīng)稱為Mannich氨甲基化反應(yīng)。,含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺

9、及氨,機理,親電取代反應(yīng),(90%),(95%),用途制備C-氨甲基化產(chǎn)物Michael 加成的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)制備多一個碳的同系物,(70%),(42%),Pictet-Spengler四氫異喹啉類合成反應(yīng) ?-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)稱為Pictet-Spengler反應(yīng)。是Mannich氨甲基化反應(yīng)的特殊例子。,Strecker氨基酸合成反應(yīng)

10、 醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到?-氨基腈，水解生成?-氨基酸的反應(yīng)稱為Strecker氨基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備?-氨基酸的方便方法。,一 ?-羥烷基化反應(yīng) 芳烴的?-羥烷基化活性亞甲基化合物的?-羥烷基化有機金屬化合物的?-羥烷基化,芳烴的?-羥烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成?-芳基乙醇

11、的反應(yīng)。,活性亞甲基化合物的?-羥烷基化 活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷在堿催化下發(fā)生羥乙基化反應(yīng)。eg:,(70%),有機金屬化合物的?-羥烷基化,(89%),(62%),二、?-羰烷基化反應(yīng) Michael親核亞甲基加成反應(yīng) 活潑的亞甲基化合物在堿催化作用下，和?,?-不飽和酮、酯或腈的活潑碳-碳雙鍵的加成反應(yīng)稱為Michael親核亞甲基加成反應(yīng)。,A、A'、A"為-CH

12、O, -COR,-COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸電子基團,機理,堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、 金屬鈉砂、氨基鈉、 氫化鈉、哌啶、三乙胺 以及季銨堿等。催化劑量：0.1~0.3當(dāng)量,主要應(yīng)用：引進(jìn)三個碳原子的側(cè)鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類,100%,53%,

13、Robinson增環(huán)反應(yīng),63~65%,Wittig反應(yīng)Horner反應(yīng)Knoevenagal反應(yīng)Stobbe反應(yīng)Perkin反應(yīng)Erlenmeyer-Plöchl反應(yīng),Wittig羰基成烯反應(yīng) 醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類化合物及氧化三苯膦的反應(yīng)稱Wittig羰基成烯反應(yīng)，其中烴代亞甲基三苯膦稱為Wittig試劑。,R：烷基、芳基、烷氧基、

14、哌啶基、嗎啉基等R1,R2,R3,R4：氫、烷基、烯基、芳基、 含有各種官能團的芳基和烷基等。,Wittig反應(yīng)的特點：羰基被碳-碳雙鍵代替形成立體專一性的烯類和a-不飽和醛或酮反應(yīng)，一般不發(fā)生1,4-加成，可利用此性質(zhì)來合成共軛多烯化合物，如葉紅素、維生素A等的合成合成的雙鍵能位于在能量不利的位置,Darzens縮水甘油酸酯的合成反應(yīng) 醛或酮在堿存在的條件下和?-鹵代

15、酯縮合生成?,?-環(huán)氧羧酸酯(縮水甘油酸酯)的反應(yīng)稱為Darzens縮小甘油酸酯的合成反應(yīng)。,Diels-Alder反應(yīng) 含有一個活潑的雙鍵或叁鍵的烯或炔類和二烯或多烯共軛體系發(fā)生1,4-加成，形成六員環(huán)狀化合物的反應(yīng)稱為Diels-Alder反應(yīng)。該反應(yīng)易進(jìn)行且反應(yīng)速度快，應(yīng)用范圍廣，是合成環(huán)狀化合物的一個非常重要的方法。,R1為吸電子基有利： 如-CHO, -COR, -COOR, -CN等R