藥物化學(xué)基本知識

1、第二章 藥物化學(xué)基本知識,什么是藥物？,藥物是對疾病具有預(yù)防、治療和診斷作用或用以調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能的物質(zhì)。,,一 藥物的定義,藥品的法律定義,指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等。

2、 ——《藥品管理法》 57 條,例：下列哪一項不屬于藥物的功能（ ）。預(yù)防腦血栓 B. 避孕 C. 緩解胃痛 D. 去除臉上皺紋 E. 堿化尿液，避免乙酰磺胺在尿中結(jié)晶,藥物，無論是天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）、合成藥物和基因工程藥物，就其化學(xué)本質(zhì)而言都是一些化學(xué)元素組成的化學(xué)品。,藥物和原料藥,藥物包括原料藥（活性藥物成分，APIs）和輔料（輔助物質(zhì)），原料藥和輔料的組合就是藥物技術(shù)的

3、工作，并最終成為一個劑型。 舉例：2006年，美國： 21000個藥物制劑 1357個單一藥物 1024個小分子藥物 166個生物制品,化學(xué)藥物,通常是結(jié)構(gòu)明確、低相對分子質(zhì)量（100~500）的化學(xué)制品，可與生物體內(nèi)的大分子靶點結(jié)合而產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。具有預(yù)防、診斷、治療、調(diào)節(jié)機(jī)體功能的作用。,利血平，無色棱狀晶體。熔

4、點264～265℃（分解），比旋光度－117.7°（氯仿）,藥物化學(xué)涉及生理活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和鑒定，以及在分子水平對生理活性物質(zhì)作用機(jī)制的研究。藥物化學(xué)主要是以藥物研究為主，對一般生理活性物質(zhì)也進(jìn)行研究，同時也包括對藥物及其關(guān)聯(lián)物質(zhì)代謝物的研究、鑒定和合成。 ---IUP

5、AC,二 藥物化學(xué)的定義,最新定義： 藥物化學(xué)是研究用于疾病診斷、預(yù)防和治療的藥物的先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、新藥分子設(shè)計與化學(xué)合成，并將候選藥物開發(fā)成上市新藥的，由化學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和計算機(jī)科學(xué)的各分支學(xué)科交叉融合的一門學(xué)科。,藥物化學(xué)：是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科。,藥物化學(xué)與藥理、藥劑、藥分并稱藥學(xué)四大基礎(chǔ)其中

6、藥物化學(xué)為先導(dǎo)學(xué)科。應(yīng)用性學(xué)科、綜合性和邊緣性學(xué)科、朝陽學(xué)科,應(yīng)用計算機(jī),,,化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥物制備，構(gòu)效關(guān)系（有機(jī)化學(xué)，結(jié)晶學(xué)，光譜學(xué)，物理化學(xué)，量子化學(xué)……）,,,作用機(jī)理，藥效評價，藥物毒性，藥物作用靶點（生物化學(xué)，藥理學(xué)，分子生物學(xué)，細(xì)胞學(xué)，毒理學(xué)，免疫學(xué)，病理學(xué)，生理學(xué)……）,,,計算機(jī)藥物輔助設(shè)計,應(yīng)用計算機(jī),化 學(xué),,,,生物科學(xué),藥物化學(xué)是藥學(xué)領(lǐng)域各學(xué)科的帶頭學(xué)科,化學(xué),生命科學(xué)（醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、病理學(xué)、微生物學(xué)、

7、基因組學(xué)）,藥物化學(xué),藥理學(xué),藥物代謝動力學(xué),藥事管理學(xué),毒理學(xué),生物化學(xué),藥物分析學(xué),藥劑學(xué),三 藥物化學(xué)的研究內(nèi)容,藥物化學(xué)的主要研究內(nèi)容是： 1、基于生命科學(xué)揭示的潛在的藥物靶點，參考其內(nèi)源性配體或已知活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計新的活性化合物；,2、研究化學(xué)藥物的制備原理、合成路線及其穩(wěn)定性； 3、研究化學(xué)藥物與生物體相互作用的方式，在生物體內(nèi)吸收、分布和代謝的規(guī)律及代謝產(chǎn)物； 4、研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)

8、構(gòu)與生物活性（藥理活性）之間的關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系）、化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性化合物代謝之間的關(guān)系（構(gòu)代關(guān)系）、化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性化合物毒性之間的關(guān)系（構(gòu)毒關(guān)系）等； 5、尋找和發(fā)現(xiàn)新藥。 而如何設(shè)計和合成新藥，是藥物化學(xué)的重要內(nèi)容！,就藥物化學(xué)涉及和討論的內(nèi)容而言，大體分成兩個不同的范圍： 一是關(guān)于已知藥理作用并在臨床應(yīng)用的藥物，它們的制備方法（合成、發(fā)酵、提?。?/p>

9、、分析確證、質(zhì)量控制、結(jié)構(gòu)改造以及化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性的關(guān)系等。討論已有藥物的化學(xué)與活性，它回答的問題是，什么是一個好藥，如何得到一個安全有效的藥物，側(cè)重于現(xiàn)行藥物的實際應(yīng)用； 另一是從化學(xué)的角度設(shè)計和創(chuàng)建新藥，主要研究藥物與生物體相互作用的物理和化學(xué)過程，從分子水平上揭示藥物的作用機(jī)理(mechanism of action)和作用方式(mode of action)。在這一范圍內(nèi)，通過前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制新的

10、藥物分子，或稱新化學(xué)實體。它所回答的問題是如何找到一個安全有效的藥物，以及什么是好藥。,四 藥物化學(xué)的任務(wù),,1) 尋求優(yōu)良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑。發(fā)現(xiàn)具有進(jìn)一步研究、開發(fā)價值的先導(dǎo)化合物（lead compound），對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，創(chuàng)造出療效好、毒副作用小的新藥。改造現(xiàn)有藥物或有效化合物以期獲得更有效、安全的藥物。

11、 ——— “新藥設(shè)計”,,先導(dǎo)化合物,具有一定生理活性的化合物，可以作為結(jié)構(gòu)改造的模型，從而獲得預(yù)期藥理作用的模型,,,2) 實現(xiàn)藥物的產(chǎn)業(yè)化，為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝。 ——“化學(xué)制藥工藝學(xué)”,3) 研究藥物理化性質(zhì)、雜質(zhì)來源、體內(nèi)代謝、變化規(guī)律等，為制定

12、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、劑型設(shè)計和臨床藥學(xué)研究提供依據(jù)。合理應(yīng)用藥物。為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)。 —— “臨床藥物化學(xué)”,進(jìn)行新藥開發(fā)的原因和目的,現(xiàn)在有些病癥我們還無法治愈，只能緩解,希望能夠發(fā)現(xiàn)作用時間長的藥物,增加藥物的穩(wěn)定性,改善藥物的吸收，提高生物利用度,預(yù)防出現(xiàn)新的疾病,減少毒副作用,1. 發(fā)現(xiàn)階段 1）靶標(biāo)的選擇、鑒定（或發(fā)現(xiàn)

13、） 2）可與被選擇靶標(biāo)相互作用的新生理活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn) 2. 優(yōu)化階段 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾 以構(gòu)效關(guān)系的確立和分析為特征 3. 開發(fā)階段 繼續(xù)對生理活性物質(zhì)的藥動學(xué)性質(zhì)進(jìn)行改良，并調(diào)整生理活性物質(zhì)的化學(xué)調(diào) 劑性，以便于臨床研究。,五 藥物化學(xué)研究的三個階段,一般認(rèn)為影響藥物在體內(nèi)的活性發(fā)揮主要有3個階段，即藥劑學(xué)階段、藥代動力學(xué)階段和藥效學(xué)階段。,六

14、 藥物作用階段,1、藥劑學(xué)階段 選擇適當(dāng)?shù)慕o藥途徑和劑型，使藥物達(dá)到最佳治療效果。1）給藥途徑（rote of administration） 胃腸道給藥：藥物通過胃腸道吸收 非胃腸道給藥 藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)：靜脈注射 不經(jīng)過胃腸道吸收：肌肉注射、皮下注射、透皮給藥、鼻腔噴霧,口服給藥：最常用的給藥方式，藥物經(jīng)胃腸道吸收后進(jìn)入血液循環(huán)，然后到達(dá)作用部位。

15、 口服給藥可能是患者順應(yīng)性最好的給藥途徑，1999年全球十大暢銷藥均屬口服制劑 釋放 劑型：片劑、膠囊、包衣片等 吸收（門靜脈-肝臟-血液-作用部位） 酸性藥物主要經(jīng)胃上皮組織吸收， 弱堿性藥物經(jīng)小腸上皮組織吸收。 首過效應(yīng)（first pass effect）：藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前發(fā)生的代謝轉(zhuǎn)化稱之為首過效應(yīng)。,靜脈注射：顯效最快的給藥方式，藥物直接進(jìn)入血液，通過

16、血液循環(huán)到達(dá)作用部位。 優(yōu)點：藥物不通過體內(nèi)固有的屏障，瞬間即可達(dá)到有效血藥濃度 缺點：注射液必須透明澄清，不得混有顆粒狀物質(zhì)滅菌處理等滲溶液,pH = 7.4 欣弗事件,2)生物利用度與生物等效性生物利用度（bioavailability, BA）：從藥品中吸收的活性成分或活性組分到達(dá)作用部位的速度和程度。（FDA）

17、 F = （A/D）X100% A為體內(nèi)藥物總量，D為用藥劑量 影響生物利用度的因素： 劑型因素：如藥物的脂溶性、水溶性和pKa值，藥物的劑型特性（如崩解時限、溶出速率）及一些工藝條件的差別 藥物成分精制的最后一道工序的改變（不同溶媒、不同溫度或不同濃度結(jié)晶） 生理因素：包括胃腸道

18、內(nèi)液體的作用，藥物在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運情況，吸收部位的表面積與局部血流，藥物代謝的影響，腸道菌株及某些影響藥物吸收的疾病等。,生物等效性（bioequivalency, BE ）：指同一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給予相同的劑量，判斷其吸收速度和程度有無顯著差異的過程。,生物等效性實驗在新藥開發(fā)和新藥評價過程中發(fā)揮著非常重要的作用，如可比較已開發(fā)上市藥物的新劑型與原劑型是否生物等效，對仿制藥物與創(chuàng)新藥物是否具有同等有效性和安全性，比較

19、受試藥品與參比藥品藥動學(xué)參數(shù)的等同性等。其研究的目標(biāo)，是證實等量同種藥物的兩種制劑生物利用度完全相同，最終使得在替換使用相關(guān)的兩種制劑時，具有相同的有效性和安全性。,2、藥代動力學(xué)階段 設(shè)計有適合的ADME特性的化合物，研究機(jī)體對藥物產(chǎn)生怎樣的作用 吸收（Absorption）：藥物通過消化道和各種生物膜吸收。 分布（Distribution）：藥物通過血液循環(huán)分布到各個作用部位，也有少數(shù)是通過淋巴循環(huán)分布。 代謝

20、（Metabolism）：藥物等外源性物質(zhì)發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)變（Ⅰ和Ⅱ），形成水溶性物質(zhì)，易于從尿中排除體外。（失活或活化） 排泄（Elimination）：藥物在發(fā)揮了應(yīng)有的藥理作用后，藥物及其代謝物必須以適當(dāng)?shù)乃俣扰懦鲶w外。,例一：代謝失活,百浪多息(偶氮磺胺）,,例二：代謝活化,零級動力學(xué)消除和一級動力學(xué)消除,生物半衰期（ t1/2）血液中藥物濃度降至一半時所需的時間,3、藥效學(xué)階段 研究藥物對機(jī)體產(chǎn)生怎樣的作用

21、藥物與靶標(biāo)相互作用的性質(zhì)和強(qiáng)度； 活性最大，毒性或不良反應(yīng)降到最低； 理想的情況是藥物化學(xué)家以掌握的靶標(biāo)（酶、受體、轉(zhuǎn)運蛋白、核酸）知識為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計，使藥物具有最佳的體積、形狀、水溶性/脂溶性比和官能團(tuán)配置。受體和藥物分子結(jié)合的敏感性越強(qiáng)，藥物的選擇性就越高，從而只產(chǎn)生所希望的機(jī)體反應(yīng)。,七 藥物的分類,1、按來源分類 天然藥物：植物、動物、礦物 合成藥物：全合成和半合成 發(fā)酵產(chǎn)物：發(fā)酵產(chǎn)

22、物與基因工程產(chǎn)物,2、按作用機(jī)制分類 1）原因療法藥物 直接作用于疾病病因的藥物，也稱真藥 絕大多數(shù)是化學(xué)治療藥物 選擇毒性 2）替代藥物 用于補(bǔ)充體內(nèi)某些物質(zhì)的不足 3）對癥療法藥物 用于減輕或消除疾病的癥狀，如發(fā)熱、疼痛和失眠 不是用于疾病的治療，而是用于提高患者的日常生活素質(zhì)，延長患者的壽命,3、按疾病性質(zhì)分類 以藥物作用的體內(nèi)系統(tǒng)進(jìn)行分類，WHO把疾

23、病分為17大類，相應(yīng)的藥物也就分成17類4、化學(xué)結(jié)構(gòu)5. 實用分類法 解剖-治療-化學(xué)分類法（ATC），根據(jù)藥物作用的體內(nèi)系統(tǒng)，將藥物分為十四大類，每一大類又可以根據(jù)藥物治療的疾病等進(jìn)行分類，最后再以化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類,6. 簡單分類法1）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 精神藥物和神經(jīng)性疾病治療藥物2）藥效學(xué)藥物 影響體內(nèi)一般動態(tài)過程的藥物，直接或間接與心臟和血液循環(huán)系統(tǒng)有關(guān)3）化

24、學(xué)療法藥物 選擇性防止感染作用藥物，抗癌藥物也屬于化學(xué)療法藥物4）作用于代謝疾病和內(nèi)分泌功能的藥物 抗炎藥、關(guān)節(jié)炎治療藥、糖尿病治療藥、高血脂治療藥等,37,1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：    （1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；    （2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；  

25、60; （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；    （4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； （5）新的復(fù)方制劑。2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：    （1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；    （2）已在國外上市銷售的復(fù)方

26、制劑；    （3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 。5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。,7. 化學(xué)藥品注冊分類,總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告（2016年第51號）,1類：境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥。指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥

27、理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。 2類：境內(nèi)外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。 3類：境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品。該類藥品應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致?！≡兴幤分妇硟?nèi)外首個獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。4類：境內(nèi)申請人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥

28、品。該類藥品應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。 5類：境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市。,39,NDA：New Drug Application，新藥上市許可申請；ANDA：Abbreviated New Drug Application ，簡化新藥申請；IND：Investigational New Drug Application ，新藥臨床試驗申請，主要包括創(chuàng)新藥臨床申請、國際多中心臨床申請以及特殊審批臨床申請 ；補(bǔ)

29、充申請：變更藥品規(guī)格，糖鹽水變更包材、規(guī)格、生產(chǎn)工藝，制劑處方工藝變更，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，原料藥變更產(chǎn)地、工藝等；驗證性臨床：是對已經(jīng)獲得的初步的治療作用進(jìn)行確證的試驗。一般包括注冊分類3的藥物及創(chuàng)新藥物的III期臨床實驗；進(jìn)口再注冊,40,八 藥物的命名,是藥品標(biāo)準(zhǔn)化重要組成部分。 化學(xué)名稱，通用名，非專利名稱，商品名稱。,1、化學(xué)名國際上通用的名稱：根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式進(jìn)行的命名（最準(zhǔn)確的命名）原則以美國化學(xué)文摘為依據(jù)，母

30、核+取代基。 ①英文基團(tuán)排列次序按字母順序排列； ②中文化學(xué)名取代基排列基本上是小的在前、大基團(tuán)在后 。,2-(2-Chlorophenyl)-2-methylamine-cyclohexanone hydrochoride,2-(2-氯苯基）-2-甲氨基-環(huán)己酮鹽酸鹽,鹽酸氯胺酮,2、通用名 （國際非專有名） 國際非專有名（即INN命名）:是新藥開發(fā)者在新藥研究時向世界衛(wèi)生組織（WHO）申請，由世界衛(wèi)生組織批準(zhǔn)

31、的藥物的正式名稱并推薦使用。該名稱不能取得任何知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，任何該產(chǎn)品的生產(chǎn)者都可使用，也是文獻(xiàn)、教材及資料中以及在藥品說明書中標(biāo)明的有效成分的名稱。在復(fù)方制劑中只能用它作為復(fù)方組分的名稱。目前，INN名稱已被世界各國采用。,以撲熱息痛為例： 對乙酰氨基酚

32、 Acetaminophen N-(4-hydroxyphenyl）acetamide p-actamidophenol

33、 Paracetamol,在選定INN時，應(yīng)遵循以下原則： 1. 發(fā)音和拼寫易于辨別 2. 不宜過長 3. 能體現(xiàn)出與藥理活性相似的物質(zhì)的關(guān)系 4. 不應(yīng)該與任何既存的通用名和商標(biāo)發(fā)生沖突 5. 避免給患者某種解剖學(xué)、生理學(xué)和藥理學(xué)方面的暗示 如：以cancer-開頭的名稱不會被承認(rèn),3、中國藥品通用名稱（Chinese Approved Dru

34、g Names，CADN）： 依據(jù)INN的原則，中華人民共和國的藥政部門組織編寫了《中國藥品通用名稱》（CADN），制定了藥品的通用名。通用名是中國藥品命名的依據(jù)，是中文的INN。CADN主要有以下的一些規(guī)則：中文名使用的詞干與英文INN對應(yīng)，音譯為主，長音節(jié)可簡縮，且順口；簡單有機(jī)化合物可用其化學(xué)名稱。,Paracetamol,,撲熱息痛,阿司匹林,氟西泮,Flurazepam,4、商品名 制