藥物化學藥物化學緒論

1、,,藥 物 化 學Medicinal Chemistry,目 錄,緒 論第1章 麻醉藥第2章 鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥及抗精神失常藥第3章 解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥第4章 鎮(zhèn)痛藥及鎮(zhèn)咳祛痰藥第5章 中樞興奮藥及利尿藥第6章 解痙藥及肌肉松弛藥第7章 腎上腺素能受體作用藥第8章 心血管系統(tǒng)藥物第9章 抗過敏藥及抗?jié)兯幍?0章 寄生蟲病防治藥 第11章

2、抗生素第12章 合成抗菌藥及抗病毒藥 第13章 抗腫瘤藥第14章 腎上腺皮質激素及性激素第15章 維生素第16章 降血糖藥第17章 新藥設計與開發(fā),緒 論 ( Introduction ),一、藥物化學的定義和任務二、藥物化學與其它學科的關系三、藥物化學的發(fā)展概況四、我國藥物化學發(fā)展及現(xiàn)狀 五、藥物化學發(fā)展的新方向,藥物——用于預防、治療、診斷人的疾病的化學物質有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能、保持身體健康,

3、藥物的來源,合成 48.9%植物 11.1%部分合成 9.5% 礦物 9.1% 動物 9.1%微生物 6.4%疫苗 4.3 %血清 2.0%,,無論天然藥物（植物藥、抗生素）、合成藥物和基因工程藥物，就其化學本質而言都是一些化學元素組成的化學品。,chemical,藥物

4、 & 化學,,,Definition of Medicinal Chemistry,Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discover

5、y, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity rela

6、tionships. ——IUPAC,藥物化學是建立在化學學科、生物學、醫(yī)學和藥學等學科基礎上，發(fā)現(xiàn)、設計、合成新的活性化合物，研究構效關系，解析藥物的作用機理，創(chuàng)制并研究藥物的一門學科。,1、藥物化學的基本定義,一、藥物化學的定義和任務,藥物化學研究的對象是化學藥物?；瘜W藥物——目前臨床應用中使用最廣的藥物?；?/p>

7、學藥物是一類既具有藥物的功效，同時又有確切化學結構的物質。根據(jù)來源，化學藥物可分為：無機藥物、合成藥物和天然藥物三大類。,2、藥物化學的研究對象,,藥物化學是應用化學的知識和技能來研究化學藥物的化學結構、理化性質、合成工藝、構效關系、體內(nèi)代謝以及尋找新藥的合成途徑與方法的綜合性應用基礎學科。,制藥化學（Pharmaceutical Chemistry）,關于已知藥理作用并在臨床應用的藥物的合成、提取分離、分析確證、質量控制以

8、及化學結構改造的研究。它回答的問題是如何得到一個安全有效的藥物，側重于現(xiàn)有藥物的實際應用。早期的藥物化學主要是研究這一方面的內(nèi)容。,青霉素的發(fā)現(xiàn),德國生物化學家錢恩負責青霉菌的培養(yǎng)和青霉素的分離、提純和強化,英國病理學家弗洛里負責對動物觀察試驗,英國細菌學家弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素,1945年，三人共同獲得了諾貝爾生理學和醫(yī)學獎,藥物化學（Medicinal chemistry）,研究化合物的化學結構和生物活性的關系，即構效關系（Stru

9、cture－Activity Relationships ，SAR ），并通過研究化合物與生物體相互作用的物理或化學過程，從分子水平上解析藥物的作用機理和作用方式?；卮鸬膯栴}是怎樣發(fā)現(xiàn)一個安全有效的藥物，以及為什么是個好藥。,,,,,,,,,R-(-)和S-(-)腎上腺素與受體結合示意圖,一般認為，該類藥物有三部分和受體結合，即氨基、苯環(huán)和二個酚羥基、 β－醇羥基。,3、藥物化學的研究內(nèi)容,研究藥物的構效關系（SAR）。闡明藥物與受

10、體（包括酶和核酸）的相互作用。研究化學藥物的制備原理、合成路線及其穩(wěn)定性。研究藥物在體內(nèi)吸收、轉運、分布的規(guī)律及代謝產(chǎn)物。,4、藥物化學的研究任務,1.為合理用藥服務 研究藥物的理化性質、變化規(guī)律、雜質來源和體內(nèi)代謝等，為制定質量標準、劑型設計和臨床藥學研究服務。2.實現(xiàn)藥物的產(chǎn)業(yè)化 研究化學藥物的合成原理和路線，選擇和設計適合國情的產(chǎn)業(yè)化工藝。3.不斷探索研究和開發(fā)新藥 發(fā)現(xiàn)具有進一步研究、開發(fā)價值的先導化合物，對其進行結構改

11、造和優(yōu)化，創(chuàng)制出療效好，毒副作用小的新藥；改造現(xiàn)有藥物或有效化合物，以期獲得更為有效、安全的藥物。,二、藥物化學與其它學科的關系,始于19世紀，當時統(tǒng)稱作藥物學，包括現(xiàn)在的藥物化學、藥理學和藥劑學等。百多年來，上述內(nèi)容逐漸從藥物學中獨立出來，藥物化學成為一門有特定研究范圍的應用基礎學科。近年來，隨著藥物化學的發(fā)展，其所涉及的學科越來越多，計算機科學、量子化學、分子力學和數(shù)學也逐漸滲透到藥物化學學科中。藥物化學學科的發(fā)展向這些學科提

12、出更多的問題，推動了這些學科的發(fā)展，反過來這些學科的發(fā)展以及新的研究成果或新的學說的出現(xiàn)又促進了藥物化學的發(fā)展，為新藥的創(chuàng)制、藥物的合理使用提供了基礎。,藥物化學涉及的主要學科,,,,,,,,化學學科Chemical science,生命科學Life science,計算機信息技術Computer information technology,1、化學學科（Chemical Science）,有機化學和無機化學：討論藥物分子和機

13、體內(nèi)生物大分子間相互作用和分析構效關系。分析化學和物理化學：為藥物的質量研究和新藥的設計提供參考依據(jù)。如近年提出的“Rule of ５”理論。量子化學：計算藥物分子的軌道參數(shù)、能量和電荷密度，成為藥物分子的化學結構的重要表達方式。,The Rule of 5 for Predicting the poor absorption or permeation of bioactive compounds,The MW is over 5

14、00;There are more than 5 H-bond donors; There are more than 10 H-bond acceptors；The lg P is over 5;There are more than 10 rotary bonds。,“Rule of 5 ”,2、生命科學（Life Science）,藥理學、毒理學和藥物代謝動力學 提供動物模型、試驗方法和數(shù)據(jù)，得出的量—效關系和時—

15、效關系，可推斷藥物作用的理化本質和作用機理。分子藥理學和生物化學 從分子水平上研究藥物的作用與過程，解析藥物與受體部位的相互作用。生理學和病理學 提示正常組織與器官同病態(tài)的組織器官之間結構與功能的變化和差異，這種差異為合理地設計新藥，尤其是研制具有特異選擇性作用的新藥，提供生理學和生物化學依據(jù)。,3、計算機信息技術 （Computer information technology）,計算機輔助藥物設計（Computer-

16、aid drug design, CADD）是最近發(fā)展的新技術，將構效關系的研究和藥物設計提高到新的水平。定量構效關系（Quantitative structure-activity relationship, QSAR）精確地揭示化合物影響藥效學和藥代動力學性質的結構因素和物理化學因素，并且可以預測化合物的生物活性與體內(nèi)命運。X線結晶學、計算機圖形學相結合　 反應藥物分子與受體分子在三維空間中的相互位置和作用，為研究藥物分子的藥

17、效構象、誘導契合和與受體作用的動態(tài)過程，提供了方便而直觀的手段。,三、藥物化學的發(fā)展概況,藥物研究與開發(fā)的歷史，是個由粗到精，由盲目到自覺，由經(jīng)驗性的試驗到科學的合理設計的過程，大致可以分為3個階段：（一） 發(fā)現(xiàn)階段（Discovery）（二） 發(fā)展階段 (Development）（三） 設計階段（Design）,（一）發(fā)現(xiàn)階段（Discovery）,始自19世紀末至20世紀30年代。 從動植物體中分離、純制和測定許多天然產(chǎn)物

18、。,1、提取天然產(chǎn)物的有效成分,19世紀發(fā)現(xiàn)的具有藥效的生物堿有10余種： 1817年，從吐根中提得吐根堿；   1818年，從番木鱉中得到番木鱉堿（士的寧）；   1820年，從金雞納樹皮中分離出抗瘧藥奎寧； 從秋水仙種子中分離出急性痛風藥秋水仙堿； 182

19、1年，從咖啡豆中得到咖啡因； 1828年，從煙草中提取出尼古??； 1832年，從鴉片中分離出鎮(zhèn)咳止痛藥可待因； 1856年，從古柯葉中得到局麻藥古柯堿； 1871年，從山道年篙

20、中得到山道年堿； 1885年，從麻黃中提取出麻黃素和偽麻黃素。,嗎啡的發(fā)現(xiàn),從阿片中提取嗎啡是發(fā)現(xiàn)天然藥物的一大成就。雖然嗎啡有嚴重的成癮性和引起便秘等副作用，但迄今嗎啡仍是臨床使用的重要的鎮(zhèn)痛藥。,罌粟,強心苷,從毛花洋地黃葉中分離的強心苷有強心作用，也是19世紀藥物發(fā)展的重要成就。洋地黃毒苷、地高辛和甲地高辛等是重要的強心藥物。,,,,,,,,毛花洋地黃,可卡因（古柯

21、堿）,可卡因是從南美植物古柯中得到的，古代印第安人咀嚼古柯葉以驅除疲勞和饑餓，并有欣快感。19世紀發(fā)現(xiàn)可卡因有局麻作用，至今仍為外用局部麻醉藥。,,,,Coca,阿托品,從顛茄、莨菪和曼陀羅等茄科植物中分離的莨菪類生物堿，是一類抗膽堿藥物，能夠解除平滑肌痙攣，有代表性的藥物是阿托品，臨床上仍在廣泛使用。,,,,,,,,2、開始了簡單的藥物合成,19世紀中期以后，化學工業(yè)的發(fā)展和有機合成技術的進步，使人們由簡單的化工原料來合成藥物成為可能

22、。當時合成藥物的重要代表：乙醚和氯仿用作全麻藥阿司匹林和水楊酸類化合物用于解熱鎮(zhèn)痛水合氯醛和烏拉坦等用作催眠藥亞甲藍可對細胞染色，具有抗瘧作用錐蟲砷胺治療梅毒病等,普魯卡因的發(fā)現(xiàn),1856年，從古柯樹葉中得到古柯堿。1865年，化學家洛遜(Lossen)將古柯堿完全水解，得到三種成分:愛康寧(托品環(huán))、苯甲酸和甲醇。1890年，化學家制得結構較為簡單的對氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，發(fā)現(xiàn)也有局麻作用，此藥被稱作麻因。18

23、97年，化學家哈里斯(Harris)合成了優(yōu)卡因，這是一種帶有托品環(huán)的芳香酸酯類衍生物，發(fā)現(xiàn)其麻醉作用優(yōu)于古柯堿。1904年，化學家艾因霍恩在芳香酸酯基團上引入二氨基，合成了優(yōu)良的局麻藥－普魯卡因。,阿司匹林的發(fā)現(xiàn),2300多年前，西方醫(yī)學的奠基人，希臘生理和醫(yī)學家希波克拉底就已發(fā)現(xiàn)，水楊柳樹的葉和皮具有鎮(zhèn)痛和退熱作用，但弄不清它的有效成分。

24、 1827年，英國科學家拉羅克斯首先發(fā)現(xiàn)柳樹含有一種叫水楊甙的物質。1853年，德國化學家杰爾赫首次合成水楊酸鹽類的前身—純水楊酸。它具有退熱止痛作用，但毒性大，對胃有強烈的刺激。 1897年，另一位德國化學家霍夫曼為解除父親的風濕病之苦，將純水楊酸制成乙酰水楊酸，這即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了純水楊酸的退熱止痛作用，毒性和副作用卻大為降低。

25、 1899年，德國化學家拜爾創(chuàng)立了以工業(yè)方法制造阿斯匹林的工藝，大量生產(chǎn)阿斯匹林，暢銷全球。,3、理論上的發(fā)展,1900年，Ehrlich提出了受體理論，他認為藥物必須與原生質中的某些物質的特定基團結合“固定”才能發(fā)揮作用。這一理論被認為是現(xiàn)代化學治療（Chemotherapy）和分子藥理學（Molecular Pharmacology）的始點。,Langmiur后來用電子等排概念（Isosterism〕解釋有機

26、化學和藥物化學中的構-性和構－效關系。,（二）發(fā)展階段(Development）,大致是在20世紀30年代到60年代。其特點是合成藥物的大量涌現(xiàn)，內(nèi)源性生物活性物質的分離、測定和活性的確定，酶抑制劑的臨床應用等，可稱為藥物發(fā)展的“黃金時期”。,1、發(fā)展階段涌現(xiàn)的合成藥物,由百浪多息(Prontosil)研究發(fā)展磺胺藥。以青霉素為代表的抗生素的出現(xiàn)和半合成抗生素的研究。甾體激素類藥物如腎上腺皮質激素和性激素研究和應用，對調(diào)整內(nèi)分泌失

27、調(diào)起重要作用，皮質激素類藥物治療牛皮癬。神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心腦血管治療藥以及惡性腫瘤的化學治療等都顯示出長足的進步。,磺胺藥物的研制,1932年12月20日，德國藥物學家、病理學家、細菌學家德國Dumagk首先發(fā)現(xiàn)紅色染料百浪多息(Prontosil)可治愈小鼠的細菌感染。,磺胺藥的發(fā)現(xiàn)使人們首次有了治療諸如肺炎、產(chǎn)褥熱等疾病的藥物。1939年，多馬克獲得了諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。,,百浪多息(Prontosil),,,,,對氨基苯磺酰胺的

28、抑菌作用,抗生素類藥物研制的歷史,青霉素G1929,,,,,,半合成青霉素,頭孢菌素C1945,,第一代頭孢菌素(1962),,,,第二代頭孢菌素,第三代頭孢菌素,第四代頭孢菌素,鏈霉素（1944）,氯霉素（1947）,紅霉素（1952）,萬古霉素（1956）,,,金霉素（1948）土霉素（1950）四環(huán)素（1952）,,半合成四環(huán)素類,半合成紅霉素類,,利福霉素（1958）,卡那霉素（1957）,,,慶大霉素（1963

29、）,,利福平,,,氨基糖苷類,β—內(nèi)酰胺類,,,氯霉素全合成（1949）,激素類藥物的研制,皮質激素、雄激素、雌激素和孕激素等是體內(nèi)產(chǎn)生的微量物質，具有調(diào)節(jié)機體的生長、發(fā)育和維持性器官功能等作用。通過對這些甾體激素的結構解析和構效關系的研究，創(chuàng)制出可的松、氫化可的松、氟輕松、地塞米松、丙酸睪丸素、雌二醇、黃體酮等合成的天然激素和類似物等。,,,,,,,糖皮質激素的發(fā)展,,,,,2、理論上的發(fā)展,分子藥理學形成和酶學的發(fā)展，對闡明藥物

30、的作用原理起了重要的作用。從藥物化學的角度看，這一階段的成就同有機化學的理論和實驗技術的發(fā)展有密切的關系。藥物化學中的某些假說和原理，往往打上了有機化學的印記。,傳統(tǒng)的新藥研究與開發(fā)的模式,（三）設計階段（Design）,始于20世紀60年代。在這之前藥物的研究與開發(fā)遇到了困難。一方面，疑難重癥的藥物治療水平相對較低，這類藥物的研制難度較大，耗費大量的人力物力，而成效并不令人滿意；另一方面，各國衛(wèi)生部門制定法規(guī)，規(guī)定對新藥進行致畸

31、、致突變和致癌性試驗，從而增加了研制周期和經(jīng)費。,反應停致海豹樣嬰兒,1、藥物設計技術的發(fā)展,1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同時提出了定量構效關系的研究方法。定量構效關系研究的篷勃開展，對于解析作用機理和新藥設計起著日益重要的作用。用計算機圖形學技術、結合X-射線結晶學和定量構效關系的研究，發(fā)展成所謂3D-QSAR（三維定量構效關系）。用計算機輔助研究藥物在體內(nèi)的過程(計算機輔助藥物設計)，從整體水平為研究設

32、計新藥提供了新的方法和參數(shù)。,體內(nèi)微量內(nèi)源性物質如花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物、肽類以及興奮性氨基酸等生理作用的解析。體內(nèi)微量內(nèi)源性物質作為先導化合物以及用基因工程和其它生物技術發(fā)展新藥都取得了很大進展。受體學說及受體分離純化技術的發(fā)展，探索藥物分子與受體結合的模式和選擇性。受體激動劑和拮抗劑的設計與合成，離子通道的激動劑和阻滯劑的發(fā)現(xiàn)，酶的自殺性底物的臨床應用。,2、研究成果,四、我國藥物化學發(fā)展,我國在古代，草藥即被用來治療疾病，有

33、“神農(nóng)嘗百草”的傳說，著于公元1到2世紀的《神農(nóng)本草經(jīng)》收載365種藥物，明代李時珍的《本草綱目》，收載1892種植物、動物和礦物藥?，F(xiàn)代的醫(yī)藥工業(yè)有了長足的發(fā)展。,1、新藥研究 ( New drug research),1949年以前，僅能生產(chǎn)幾種化學合成藥物，對中藥的研究仍然是傳統(tǒng)和經(jīng)驗的方式。建國后，我國藥品生產(chǎn)和新藥研究從無到有，已建成了比較完整的生產(chǎn)和研究體系，目前，我國已能生產(chǎn)原料藥1000余種。改革開放以來，對新藥研

34、究投資逐年加大。1993年1月起我國開始實施藥品專利法，藥品生產(chǎn)開始從仿制轉向創(chuàng)新。,2、我國中藥研究取得很大成績,我國豐富的中草藥資源及其活性成分和寶貴的中醫(yī)藥臨床經(jīng)驗為我國的優(yōu)勢。因此，以有效天然產(chǎn)物為先導物進行結構改造和優(yōu)化，合成其衍生物、類似物，獲得更有效的化合物，仍是切合我國國情的行之有效的發(fā)現(xiàn)新藥的途徑。,青蒿素的提取與結構優(yōu)化,我國從傳統(tǒng)抗瘧中藥青蒿（也稱黃花蒿）中分離出青蒿素，對氯喹有抗藥性的瘧原蟲有效。

35、 青蒿素結構修飾得到的雙氫青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯，抗瘧作用增強，毒性低，已在國外注冊，進入國際市場。,莨菪烷類生物堿,從生長在青藏高原的植物唐古特山莨菪中分離出新的莨菪烷類生物堿——山莨菪堿和樟柳堿，前者主要用于感染中毒性休克，血管性疾患等，后者用于血管性頭痛等的治療。,其他藥物,從石杉屬植物千層塔中分離出石杉堿甲(Huperzine A)能改善老年記憶減退，治療老年性癡呆癥。,從吊石苣苔植物中分離出石吊蘭素(Lysionotin)

36、對淋巴結核、肺結核有顯著療效。從防己科植物河谷地不容中分離出千金藤啶堿(Stopholidine)用于治療血管性頭痛、偏頭痛等。1997年治療冠心病的復方丹參滴丸。,50年代青霉素類、四環(huán)素類、氯霉素。60年代計劃生育藥、甾體激素類藥物。70~80年代半合成青霉素類和頭孢菌素類抗生素藥、抗腫瘤藥、心血管藥物、消化系統(tǒng)藥和喹諾酮類藥物。,從中藥五味子中的有效成分五味子丙素進行結構簡化創(chuàng)制的治療肝炎的藥物聯(lián)苯雙酯。對芬太尼進行結構

37、改造，得到了強效鎮(zhèn)痛藥羥甲芬太尼。對抗腫瘤轉移藥乙亞胺進行結構改造發(fā)展了乙雙嗎晽和丙雙嗎晽等抗腫瘤藥物等。,3、合成藥物研究取得的成績,醫(yī)藥：全球經(jīng)濟發(fā)展的重要支柱產(chǎn)業(yè),五、 藥物化學發(fā)展的新方向,2000年世界藥品研究開發(fā)的年費用業(yè)已超過400億美元，比1982年的54億美元上升了8倍。在近年上市的新產(chǎn)品種中，抗感染藥物、心血管藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，抗癌藥物占主導地位。世界各大制藥公司藥物研究機構均加大投資力度，借助于高新技術

38、尋找新的藥物新分子本體。（2000年60個新藥的銷售額達到930億美元）世界醫(yī)藥市場份額基本被發(fā)達國家瓜分。,1、新藥研究的新模式,人類基因組計劃的研究將從根本上改變藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的模式。人們通過克隆和表達與疾病有關的基因，得到相關蛋白，并以此為靶物質進行三維空間結構研究，借助計算機技術進行新藥分子的設計和篩選，以獲得針對性強、選擇性高的候選藥物。,2、新藥研究的新方法,組合化學與高通量篩選技術計算機輔助藥物分子技術化學信息學和