cmde動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)相關(guān)技術(shù)要求

1、動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申,報(bào)資料相關(guān)技術(shù)要求,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心,審評(píng)二處,趙鵬,SFDA·CMDE,??,來(lái)源于脊椎動(dòng)物：膠原止血/填充材料、生物敷料、羊腸縫線、生物瓣膜、生物補(bǔ)片、骨填充材料、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸鈉、含羊毛脂的醫(yī)療器械、帶肝素涂層的醫(yī)療器械等；本身不屬于器械但與動(dòng)物源有關(guān)的：酶、抗體、培養(yǎng)基等。

2、來(lái)源于非脊椎動(dòng)物：,殼聚糖（蝦、蟹等）、骨蠟（蜜蜂）、蠶絲。動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品舉例SFDA·CMDE,??,《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》范圍,? 全部或部分采用無(wú)生命動(dòng)物組織制成的或取材于動(dòng)物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除外）。? 采用動(dòng)物組織衍生物或由動(dòng)物體自然獲取物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）制成的醫(yī)療器械產(chǎn)品。? 生產(chǎn)過(guò)程中使用或接

3、觸了動(dòng)物源性材料的醫(yī)療器械。動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品SFDA·CMDE,??,動(dòng)物：任何脊椎或無(wú)脊椎動(dòng)物[包括兩棲動(dòng)物、節(jié)肢動(dòng)物（如甲殼綱動(dòng)物）、鳥(niǎo)、珊瑚、魚(yú)、爬行動(dòng)物、軟體動(dòng)物和哺乳動(dòng)物]，不包括人（智人）。衍生物：通過(guò)制造工藝從動(dòng)物材料中獲得的物質(zhì)。,術(shù)語(yǔ)SFDA·CMDE,?

4、?,病毒感染風(fēng)險(xiǎn)? 動(dòng)物源材料的來(lái)源控制? 病毒滅活工藝及有效性驗(yàn)證? 終產(chǎn)品的殘留病毒標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)（未強(qiáng)制）免疫原性風(fēng)險(xiǎn),? 免疫原性降低工藝? 終產(chǎn)品的免疫原性相關(guān)指標(biāo)控制標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)動(dòng)物源性醫(yī)療器械的主要風(fēng)險(xiǎn)控制措施SFDA·CMDE,病毒滅活,終產(chǎn)品檢測(cè),來(lái)源控制,?,病毒動(dòng)物源材料,病毒動(dòng)物源材料,病毒感染風(fēng)險(xiǎn)涉及的方面病毒感

5、染,病毒動(dòng)物源材料,生產(chǎn)工藝A,病毒感染風(fēng)險(xiǎn)SFDA·CMDE,?,病毒感染風(fēng)險(xiǎn)涉及的方面,病毒動(dòng)物源材料終產(chǎn)品檢測(cè),病毒動(dòng)物源材料來(lái)源控制,生產(chǎn)工藝B病毒滅活?,病毒感染風(fēng)險(xiǎn)SFDA·CMDE,?,對(duì)于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)控制需至少?gòu)?源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無(wú)法確保風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

6、病毒感染風(fēng)險(xiǎn)SFDA·CMDE,病毒滅活,終產(chǎn)品檢測(cè),來(lái)源控制,?,病毒動(dòng)物源材料,病毒動(dòng)物源材料,病毒感染風(fēng)險(xiǎn)涉及的方面病毒感染,病毒動(dòng)物源材料,生產(chǎn)工藝A,病毒感染風(fēng)險(xiǎn)SFDA·CMDE,病毒滅活,終產(chǎn)品檢測(cè),來(lái)源控制？,?,病毒動(dòng)物源材料,病毒動(dòng)物源材料,病毒感染風(fēng)險(xiǎn)涉及的方面病毒感,染,病毒

7、動(dòng)物源材料,生產(chǎn)工藝A,病毒感染風(fēng)險(xiǎn)SFDA·CMDE,?,動(dòng)物源材料的來(lái)源控制,? 種群來(lái)源? 飼養(yǎng)（場(chǎng)地、飼料、免疫、防疫）? 屠宰? 取材（部位、組織性質(zhì)、取材方式）? 處理? 儲(chǔ)存運(yùn)輸? 可追溯性病毒感染風(fēng)險(xiǎn)SFDA·CMDE,?,種群來(lái)源控制方面,? 動(dòng)物種類? 動(dòng)物的地理來(lái)源? 動(dòng)物年齡? 取材部位? 取材部位的組織性質(zhì)

8、病毒感染風(fēng)險(xiǎn)SFDA·CMDE,?,所用牛、羊源性材料應(yīng)符合國(guó)食藥監(jiān)械[2006]407號(hào)《關(guān)于含有牛、羊,源性材料醫(yī)療器械注冊(cè)有關(guān)事宜的公告》發(fā)生下列情況之一的不予受理：1. 牛/羊來(lái)自疫區(qū)2. 牛/羊來(lái)自非疫區(qū)，但醫(yī)療器械的實(shí)際生產(chǎn)場(chǎng)所為疫區(qū)1）牛/羊與疫區(qū)牛/羊一起圈養(yǎng)2）牛/羊喂養(yǎng)動(dòng)物蛋白質(zhì)飼料注：疫區(qū)的范圍以質(zhì)檢總局網(wǎng)站為準(zhǔn)

9、牛、羊源性材料的源頭控制SFDA·CMDE,??,為確保風(fēng)險(xiǎn)的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時(shí)能夠及時(shí)查出原因并采取措施以防止類似不良事件的發(fā)生。定點(diǎn)飼養(yǎng)、定點(diǎn)采購(gòu)、定點(diǎn)屠殺，以及根據(jù)國(guó)家相關(guān),規(guī)定進(jìn)行動(dòng)物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風(fēng)險(xiǎn)的必要手段。動(dòng)物源材料的來(lái)源控制SFDA

10、·CMDE,?,病毒滅活方法（舉例）? 鈷60輻照法,? 干熱法? 巴氏消毒法? 有機(jī)溶劑/去污劑（S/D）處理法? 酸處理、堿處理? 強(qiáng)氧化劑、強(qiáng)還原劑處理,? 高溫閃滅，等注意：以上方法均需驗(yàn)證試驗(yàn)或提供相關(guān)研究資料。病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證SFDA·CMDE,注意：生產(chǎn)企業(yè)需充分評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。,?,動(dòng)物

11、源材料,動(dòng)物源材料,指示病毒≥106/mL,動(dòng)物源材料,指示病毒,病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證指示病毒≥106/mL病毒滅活,工藝,Log（初始病毒數(shù)量）,Log（滅活后病毒數(shù)量）,—,病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證SFDA·CMDE,?,指示病毒的選擇,? 需要選擇與生產(chǎn)過(guò)程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；

12、? 所選擇的病毒理化性質(zhì)需有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無(wú)包膜），其中至少需包括一種對(duì)物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；? 指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/mL）。病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證SFDA·CMDE,至少四種：,?,RNA 有包膜,???,DNA 有包膜RNA 無(wú)包膜DNA 無(wú)包膜,同時(shí)滿足：,??,大?。?直徑 20~200nm

13、至少有一種對(duì)所用的病毒滅活工藝有明顯抗性的病毒,（也可以用不同的滅活方法分別滅活不同類型的病毒）,病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證SFDA·CMDE,?,表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù),生產(chǎn)工藝研究情況，對(duì)物理化學(xué)處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實(shí)際結(jié)果會(huì)隨著處理情況的變化而變化。

14、病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證SFDA·CMDE,表1. 已用于病毒清除研究的病毒舉例,SFDA·CMDE,SFDA·CMDE,?,效果的判定,? 驗(yàn)證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過(guò)程中估計(jì)去除/滅活病毒的總量。? 如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，需要分別進(jìn)行病毒滅活效果驗(yàn)證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總

15、和。? 但是由于病毒驗(yàn)證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不需將其計(jì)算在總量中。病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證SFDA·CMDE,?,效果的判定,? 原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。? 如因檢測(cè)方法造成病毒降低量＜4 logs時(shí)，需盲傳三代，如無(wú)病毒檢出,才可認(rèn)定是有效的滅活病毒工藝。病毒滅活工藝有

16、效性驗(yàn)證SFDA·CMDE,?,在驗(yàn)證過(guò)程中需要遵守的其它原則,? 去除/滅活病毒驗(yàn)證研究應(yīng)符合GLP的要求。? 應(yīng)研究影響去除/滅活病毒效果的參數(shù)（包括機(jī)械參數(shù)和理化參數(shù)）允許變化的幅度。? 應(yīng)研究病毒滅活動(dòng)力學(xué)，包括病毒滅活速率和滅活曲線。? 加入的病毒與待驗(yàn)證樣品體積比不能高于1∶9。病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證SFDA·CMDE,?,在驗(yàn)證過(guò)程

17、中需要遵守的其它原則,? 如可能，驗(yàn)證過(guò)程中每步取出的樣品應(yīng)盡快直接進(jìn)行病毒滴定，不做進(jìn)一步處理（如超離心、透析或保存、除去抑制劑或毒性物質(zhì)等）。如果樣品必須做進(jìn)一步處理，或不同時(shí)間取出的樣品要在同一時(shí)間進(jìn)行測(cè)定，應(yīng)考慮這些處理方法對(duì)病毒檢測(cè)結(jié)果的影響。? 檢測(cè)方法可包括蝕斑形成、細(xì)胞病變（如合胞體或病灶形成）、終點(diǎn)滴定或其他方法。這些方法應(yīng)該有適宜的靈敏度和可重復(fù)性，每一個(gè)取樣點(diǎn)應(yīng)取雙份樣

18、品并設(shè)有對(duì)照以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證SFDA·CMDE,一份典型的驗(yàn)證報(bào)告主要包括：,? 所依據(jù)和符合的標(biāo)準(zhǔn)/法規(guī)/指導(dǎo)性文件,? ISO 22442? EN 12442,? 《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》? 國(guó)藥監(jiān)注[2002]160號(hào)《血液制品去除／滅活病毒技術(shù)方,法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則》,? GLP,病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證,SFDA·CMDE,一份典型的驗(yàn)證報(bào)

19、告主要包括（續(xù)）：,? 企業(yè)提供的滅活工藝的描述,? 指示病毒的具體信息和選取理由,? 原始樣品的制備、初始病毒滴度,? 試驗(yàn)所用的滅活工藝描述 （包括規(guī)模縮小的有效性）,病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證,SFDA·CMDE,,一份典型的驗(yàn)證報(bào)告主要包括（續(xù)）：每一步驟處理后的滴度及衰減系數(shù),T1V1T2V2,處理前滴度處理前體積處理后滴度處理后體積,V1 ? T1V2 ? T2,R ? log 10,例：,

20、病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證SFDA·CMDE,一份典型的驗(yàn)證報(bào)告主要包括（續(xù)）：,總的衰減系數(shù),Rn=R1+R2+…… ≥4,例：,病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證,SFDA·CMDE,?,關(guān)于朊蛋白,由于目前尚沒(méi)有朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對(duì)去除朊蛋白的工藝還很難驗(yàn)證，因此對(duì)牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對(duì)源頭進(jìn)行控制。基于目前對(duì)朊蛋白滅活工藝驗(yàn)證的認(rèn)知程度，對(duì)于符合407號(hào)公

21、告受理?xiàng)l件的牛、羊源性醫(yī)療器械，可以接受按照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》所進(jìn)行的病毒滅活有效性驗(yàn)證資料。隨著對(duì)朊蛋白研究水平的不斷提高，相關(guān)的要求也將隨時(shí)調(diào)整。病毒滅活工藝有效性驗(yàn)證SFDA·CMDE,?,免疫原性風(fēng)險(xiǎn)涉及的方面,? 免疫反應(yīng)（免疫應(yīng)答）類型? 刺激? 急性炎癥? 慢性炎癥? 免疫抑制? 免疫刺激? 超敏反應(yīng)

22、? 自主免疫，等免疫原性風(fēng)險(xiǎn)SFDA·CMDE,?,免疫原性風(fēng)險(xiǎn)涉及的方面,? 動(dòng)物源產(chǎn)品中的免疫原（抗原）類型? 蛋白質(zhì)? 多糖? 核酸? 脂類? 可以與蛋白質(zhì)結(jié)合的小分子物質(zhì)（半抗原），等免疫原性風(fēng)險(xiǎn)SFDA·CMDE,?,免疫原性降低工藝? 固定,? 脫細(xì)胞? 去蛋白? 膠原蛋白提純,注：生產(chǎn)

23、企業(yè)需充分評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。,? 使蛋白質(zhì)變性，等免疫原性風(fēng)險(xiǎn)SFDA·CMDE,?????,產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)其它需要注意的問(wèn)題,動(dòng)物源性醫(yī)療器械申報(bào)資料附加要求SFDA·CMDE,??,（一）產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中

24、至少需增加以下內(nèi)容：1、動(dòng)物的種類、地理來(lái)源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；2、對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)飼養(yǎng)的動(dòng)物種類，提供與動(dòng)物定點(diǎn)飼養(yǎng)單位簽訂的長(zhǎng)期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明；SFDA·CMDE,3、對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)屠宰的動(dòng)物種類，提供生產(chǎn)者與屠宰,單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；,4、對(duì)所執(zhí)行的檢疫標(biāo)準(zhǔn)的描

25、述，以及所取材動(dòng)物的檢,疫/防疫證明性資料,一般包括動(dòng)物檢疫合格證、動(dòng)物防疫,合格證、對(duì)動(dòng)物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；,SFDA·CMDE,5、生產(chǎn)者對(duì)保存每一批動(dòng)物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動(dòng)物的地理來(lái)源、取材部位、動(dòng)物的可追溯性標(biāo)識(shí)、動(dòng)物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動(dòng)物。）,6、對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中滅活和去除病毒和／

26、或傳染性病原體,工藝過(guò)程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料；,7、對(duì)清除（或降低）動(dòng)物源性材料免疫原性工藝過(guò)程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。,SFDA·CMDE,??,（二） 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告在產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告中需至少增加以下內(nèi)容：1、使用動(dòng)物源性材料的原因，對(duì)于所用動(dòng)物源性材料可否用其它材料替代，或者動(dòng)物源性材料與其它材料的比較具有何種優(yōu)勢(shì)；2、對(duì)動(dòng)物在飼養(yǎng)

27、過(guò)程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運(yùn)輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施；SFDA·CMDE,3、對(duì)取材和加工處理等過(guò)程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；,4、對(duì)產(chǎn)品使用過(guò)程中人體可能由動(dòng)物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；,5、對(duì)產(chǎn)品使用過(guò)程中人體可能因?yàn)榻佑|動(dòng)物源性

28、材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施。,SFDA·CMDE,???,（三） 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動(dòng)物的種類和部位需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)很大程度上取決于生產(chǎn)過(guò)程控制時(shí)，需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)。SFDA·CMDE,?

29、?,這些控制指標(biāo)可能是通過(guò)生物化學(xué)方法測(cè)定的免疫學(xué)指標(biāo)，也可能是通過(guò)物理的或化學(xué)的方法測(cè)定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)。產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的編制說(shuō)明中需給出這些具體指標(biāo)及檢測(cè)方法制定的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。SFDA·CMDE,?,免疫原性相關(guān)指標(biāo)? 免疫原性評(píng)價(jià)——生化指標(biāo)?

30、按照 ISO 10993-20進(jìn)行評(píng)價(jià)? 免疫原性控制——理化指標(biāo)（舉例）? 脫細(xì)胞產(chǎn)品： 殘留細(xì)胞個(gè)數(shù)、DNA殘留等? 膠原： I型膠原純度、雜蛋白含量等? 透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖： 蛋白質(zhì)含量等SFDA·CMDE,?,（四） 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)出于對(duì)患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中明示出產(chǎn)品取材于何種動(dòng)物的何種組織。

31、SFDA·CMDE,?,對(duì)于由無(wú)脊椎動(dòng)物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì),（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導(dǎo)原則。對(duì)于一些可能不直接適用的條款，申報(bào)企業(yè)需作相應(yīng)說(shuō)明，闡述不適用的理由。其它需要注意的問(wèn)題SFDA·CMDE,?,利用具有藥品注冊(cè)證的動(dòng)物源性藥品作為醫(yī)療器械,的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資質(zhì)證明文

32、件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊(cè)證、GMP證書(shū)等），若能證明已經(jīng)達(dá)到了以上提到的對(duì)動(dòng)物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應(yīng)的資料。其它需要注意的問(wèn)題SFDA·CMDE,?,對(duì)于某些組成成分中不含動(dòng)物組織或其衍生物，但在生,產(chǎn)過(guò)程中使用或接觸了動(dòng)物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過(guò)程中使用了含動(dòng)物源成分的培養(yǎng)基），原則上也需提交相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析

33、和控制措施，以及相關(guān)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使用的原料可用于生產(chǎn)人用制品的證明資料。其它需要注意的問(wèn)題SFDA·CMDE,?,對(duì)于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動(dòng)物種類需提供,該物種適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。其它需要注意的問(wèn)題SFDA·CMDE,?,對(duì)于ISO 22442-1:2007附錄C中提到的動(dòng)物油脂衍生物、,獸炭

34、和氨基酸，若證明其處理過(guò)程符合ISO 22442-1:2007附錄C，則可不提交其處理過(guò)程的病毒滅活有效性驗(yàn)證試驗(yàn)資料，但其它部分資料仍需符合相關(guān)法規(guī)和本指導(dǎo)原則的要求。其它需要注意的問(wèn)題SFDA·CMDE,??,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心網(wǎng)址：www.cmde.org.cn謝 謝 ！Thanks for your