腫瘤的細(xì)胞生物學(xué)

1、腫瘤的細(xì)胞生物學(xué),山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)研究所 李 霞 2011年9月,當(dāng)代癌癥已成為威脅人類健康的第一位疾病。 每年新出現(xiàn)的癌癥病人全世界為500－750萬，中國為180－200萬。 人類對腫瘤的研究經(jīng)歷了一個漫長的過程。,一、腫瘤的概述,良性增生,惡性增生,,良性與惡性增生對照示意圖,Benign tumors arise with great fre

2、quency but pose little risk because they are localized and small,良性腫瘤局限在包膜中生長與正常組織有清楚的分界線,Malignant tumors generally invade surrounding tissue and spread throughout the body,Alterations in cell-cell interactions and the

3、formation of new blood vessels are associated with malignancy惡性腫瘤呈侵襲性生長與正常組織無分界線,腫瘤是一種細(xì)胞病。腫瘤發(fā)生的本質(zhì)是細(xì)胞的遺傳物質(zhì)——基因組DNA，所攜帶的遺傳信息發(fā)生病理改變而造成的細(xì)胞病。亦即由于多個基因的結(jié)構(gòu)或功能改變的積累而導(dǎo)致細(xì)胞的增殖失控和分化異常，以致突變細(xì)胞獲得兩種基本特性：1.不衰老、不凋亡、不斷增殖， 即不該增長仍不停的增長，

4、該死而不死；2. 侵襲到不該到的部位。 這兩個特性相結(jié)合造成腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、播散。腫瘤細(xì)胞可將上述特性遺傳給其子代細(xì)胞, 即在細(xì)胞水平進(jìn)行遺傳。但不在個體水平遺傳。,腫瘤是什么樣的疾病,腫瘤與一般的遺傳病不同：它并不在一個家族中代代相傳 腫瘤 遺傳病 ________________

5、__________________________________________遺傳學(xué)改變 體細(xì)胞 體細(xì)胞及生殖細(xì)胞家族遺傳性 無 有遺傳學(xué)素質(zhì) 有*環(huán)境影響

6、 對腫瘤發(fā)生具有關(guān)鍵性作用 不由環(huán)境決定 __________________________________________________________ *存在先天性腫瘤相關(guān)的遺傳學(xué)改變，為腫瘤的發(fā)生奠定了一定的基礎(chǔ)，使后代具有易于發(fā)生腫瘤的傾向，有些腫瘤具有家族聚集現(xiàn)象。,,腫瘤細(xì)胞分子生物學(xué)的早期實驗研究（20世紀(jì)60年代中晚期）------DNA轉(zhuǎn)染實驗 小鼠的正常成纖維細(xì)胞系

7、( 3T3 細(xì)胞 ) ， 被人類腫瘤細(xì)胞的DNA轉(zhuǎn)染后，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，接種于小鼠而成瘤。 此實驗證明了遺傳物質(zhì)的致瘤性 。,◆腫瘤學(xué)的主要研究方法 1. 光鏡觀察 2. 組織化學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、免疫組織化學(xué) 3. 超微結(jié)構(gòu)觀察 4. 分子生物學(xué)技術(shù) PCR、核酸分子雜交、DNA測序、雜合性缺失、染色體組型檢測等,,,致癌過程是機(jī)體內(nèi)在因素及外界因素聯(lián)合作用，體細(xì)胞中基因改變并積累的多階段過程的結(jié)果

8、。,Environmental vs. Hereditary Cancer,Cells in multicellular organisms are continually receiving signals from each other and their environment,This leads to proliferation, differentiation or even cell death (apoptosis)

9、as appropriate to the needs of the organism as a wholeIn cancer, this normal balance goes awry ? Cancer Genes,（一）外界因素 1、化學(xué)因素 有些化學(xué)致癌物可直接致癌；有些則在體內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)變后才具有致癌作用。它們都可引起DNA序列的局部改變，如點突變。 （1）烷化劑：如有機(jī)農(nóng)藥、硫芥、乙酯雜螨醇等，可致肺

10、癌及造血器官腫瘤等。 （2）多環(huán)芳香烴類化合物：如煤焦油中的3，4-苯并芘。與煤煙垢、煤焦油、瀝青等石油物質(zhì)經(jīng)常接觸的工人易患皮膚癌與肺癌。 （3）氨基偶氮類：為染料類，易誘發(fā)膀胱癌、肝癌。其致癌性是由于其體內(nèi)代謝產(chǎn)物。 （4）亞硝胺類：與食管癌、胃癌和肝癌的發(fā)生有關(guān)。 （5）真菌毒素和植物毒素：如黃曲霉易污染糧食可致肝癌，也可致腎、胃與結(jié)腸的腺癌。蘇鐵素、黃樟素及蕨類毒素也可致肝癌。 （6）其他：金屬（鎳、鉻、

11、砷）可致肺癌等。氯乙烯能誘發(fā)人肝血管肉瘤。二氯二苯基、三氮乙烷（DDT）、苯均可致肝癌。,2、物理因素 通常引起染色體的斷裂或部分染色體的易位及基因突變。 （1）電離輻射：由于X線防護(hù)不當(dāng)所致的皮膚癌、白血病等。此外，吸入放射污染污染粉塵可致骨肉瘤和甲狀腺腫瘤等。 （2）紫外線：可引起皮膚癌，尤對易感性個體（著色性干皮?。┳饔妹黠@。 （3）其他：燒傷深瘢痕長期存在易癌變，皮膚慢性潰瘍可能致皮膚鱗癌。石棉纖

12、維與肺癌有關(guān)?；叟c胃癌有關(guān)。這些可能與局部物理刺激有關(guān)。,很多致癌因素都可引起DNA損傷。腫瘤發(fā)生的幾率與暴露于致癌物時間的遲早和長短相關(guān)。,3、生物因素 一些腫瘤與病毒、細(xì)菌及寄生物的感染相關(guān)。已知的致癌病毒有： DNA病毒： HBV（肝癌） HPV（宮頸癌、陰莖癌、食管癌） EBV（鼻煙癌…亞洲、Burkitt’s 淋巴瘤…非洲 ）

13、 HIV （ Kaposi‘s sarcoma） RNA（逆轉(zhuǎn)錄）病毒： HCV（肝癌），HIV+EBV (卡玻氏肉瘤 )此外寄生蟲與腫瘤有關(guān)幽門螺桿菌與人胃MALT淋巴瘤和胃腺癌的發(fā)生有關(guān) 如埃及血吸蟲可致膀胱癌、華枝睪吸蟲與肝癌有關(guān)，日本血吸蟲病對大腸癌有促癌作用。,RNA腫瘤病毒是通過激活細(xì)胞的原癌基因來起作用的。RNA病毒 原癌基因結(jié)構(gòu)異常

14、 癌變,1. 病毒復(fù)制，細(xì)胞死亡。2. 致癌病毒的慢性感染與其他致癌因素聯(lián)合作用導(dǎo)致癌變。機(jī)制：（1）病毒DNA整合到宿主細(xì)胞的基因組引起插入性突變，活化原癌基因，引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化、癌變。 (2) DNA病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)產(chǎn)物，與抑癌基因產(chǎn)物通過蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)分子間的相互作用相結(jié)合而使抑癌基因失活。 不同致癌病毒的作用機(jī)制不同。,,,,病毒感染細(xì)胞的兩種后果,（二）內(nèi)在因素 1、遺傳因素

15、 遺傳素質(zhì) ( Genetic predisposition ), 例如，染色體雜合性丟失 ( LOH ) ，某抑癌基因缺失或失活。 與人類癌癥的關(guān)系雖無直接證據(jù)，但癌癥有遺傳傾向性，即遺傳易感性（hereditary susceptibility。2、內(nèi)分泌因素 與腫瘤發(fā)生有關(guān)的激素，較明確的為雌激素和催乳素與乳腺癌有關(guān)，子宮內(nèi)膜癌與雌激素也有關(guān)。 3、免疫因素

16、 先天或后天免疫缺陷者易發(fā)生惡性腫瘤，如獲得性自身免疫性疾?。ˋIDS，艾滋?。┮谆紣盒阅[瘤。丙種球蛋白缺乏癥病人易患白血病和淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，腎移植長期使用免疫抑制劑的病人，腫瘤發(fā)生率較高。,Age and Cancer,Note log scale for incidence rate,乳腺腫瘤的生長速度,Cancer Rates in US,各種致癌因素引起腫瘤的大致頻率,,----癌基因與抑癌基因,* 原癌基因 (proto-o

17、ncogene,c-onc): 其所編碼的蛋白質(zhì)為細(xì)胞存活、增殖、分化及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等正常生命活動所必需，屬于管家基因。* 癌基因(oncogene)：原癌基因活化則變?yōu)榘┗颉? 抑癌基因 (tumor suppressor gene)： 其所編碼的蛋白質(zhì)對于腫瘤的發(fā)生及惡性行為具有抑制作用。,三、細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化,,促進(jìn)細(xì)胞增殖 生長因子 生長因子受體 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 促進(jìn)細(xì)胞周期運轉(zhuǎn) 轉(zhuǎn)錄因

18、子抑制細(xì)胞凋亡,,原癌基因表達(dá)產(chǎn)物的基本功能,,細(xì)胞表面的粘附分子:如cadherin阻斷細(xì)胞周期運行的檢驗點控制蛋白質(zhì):如p53蛋白、CKI家族抑制性細(xì)胞增殖信號通路中的受體及細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子：轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)細(xì)胞凋亡的蛋白質(zhì)DNA修復(fù)酶,,抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物的基本功能,常見的抑癌基因,* 突變 ( mutation): 基因的結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變 * 易位( translocation )及重排: 基因的位置發(fā)生了改

19、變，兩個基因的一部分發(fā)生相互交換，可導(dǎo)致原癌基因的活化。 * 擴(kuò)增( amplification)：原癌基因的拷貝數(shù)增多，導(dǎo)致基因產(chǎn)物增多而活化。* 甲基化和去甲基化: 原癌基因去甲基化導(dǎo)致表達(dá)增強(qiáng)活化成為癌基因；抑癌基因甲基化致表達(dá)減弱而失活。,,原癌基因活化和抑癌基因失活的方式,細(xì)胞增殖失控：不顧一切的不斷增殖分裂 細(xì)胞分化異常：不具有正常功能，具備異常功能 逃避細(xì)胞凋亡：不衰老 ( 端粒酶活性高 )，

20、 該死亡時不死亡。 細(xì)胞遷移能力增強(qiáng) 具有侵襲正常組織的能力 具有轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官的能力 具有對化療藥物和放射治療的抵抗性,原癌基因活化和抑癌基因失活的后果,Cancer: General Etiology and Pathogenesis,Rb bind with E2F transcription factor,Eg: 抑癌基因的失活與腫瘤發(fā)生,RB gene,p53 gene,,,不同腫瘤通常具有不同的遺

21、傳學(xué)改變,腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制不僅在不同組織的不同性質(zhì)的腫瘤不同，即使同種組織的同種腫瘤也不盡相同。,癌變過程可大致分為三個階段： * 起始階段 ( Initiation ) : 細(xì)胞獲得不死性 ( myc 等核內(nèi)作用基因) * 促成階段 ( promotion )： 獲得成瘤性 ( ras 等核外作用基因為主) * 進(jìn)展階段 ( progression )： 獲得侵襲轉(zhuǎn)移性 (

22、 nm23, E-鈣粘素等 抑癌基因失活 ),癌變過程一個多步驟的漫長的漸進(jìn)過程,偶然發(fā)生的突變細(xì)胞,,細(xì)胞的惡性變是多步驟的漸進(jìn)過程,正常上皮 ?（抑癌基因 APC丟失）上皮過度增生形成小的息肉 ?（原癌基因 k-ras活化） 小的良性腺瘤 ? （抑癌基因 DCC丟失） 大的

23、腺瘤 ? （抑癌基因 p53丟失） 癌瘤 ? ? （新的突變或丟失） ? 轉(zhuǎn)移性癌,例如，干細(xì)胞的增殖分化異常導(dǎo)致腫瘤。,細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化一般發(fā)生在具有增殖能力的細(xì)胞,,,,體內(nèi)存在DNA損傷修復(fù)機(jī)制,人類基因組原本是相

24、當(dāng)穩(wěn)定的。這是因為細(xì)胞中存在感知和修復(fù) DNA損傷的一系列復(fù)雜的機(jī)制。因而，在正常情況下基因的突變即使發(fā)生也可修復(fù)，多基因系列突變的積累并非易于實現(xiàn)。因此，避免經(jīng)常暴露致癌因素的作用下，可以防止癌癥的發(fā)生。,DNA,體內(nèi)存在的天然抗癌機(jī)制* DNA損傷修復(fù)機(jī)制：細(xì)胞的惡性變源于外界因素引起的DNA損傷，細(xì)胞內(nèi)存在修復(fù)DNA損傷的機(jī)制。損傷的DNA若能及時修復(fù)，則不致引起癌變。* 停止DNA受損的細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期的機(jī)制：抑癌

25、基因常可通過監(jiān)控點(checkpoint)調(diào)控而停止細(xì)胞的增殖，從而防止進(jìn)一步的突變。* 誘導(dǎo)未能修復(fù)的損傷細(xì)胞走向凋亡的機(jī)制：啟動細(xì)胞凋亡運行機(jī)制，使嚴(yán)重?fù)p傷的細(xì)胞自殺走向凋亡。* 免疫監(jiān)視和免疫殺傷機(jī)制：通過免疫監(jiān)視發(fā)現(xiàn)突變的細(xì)胞；通過特異性和非特異性免疫殺傷機(jī)制來消滅已經(jīng)癌變的細(xì)胞。,腫瘤細(xì)胞的異形性,惡性腫瘤細(xì)胞在形態(tài)、功能和代謝等方面與其起源的組織細(xì)胞均有不同程度的差異，這種差異稱為異型性（atypia）或稱惡性表

26、型（malignant phenotype）?！袅黾?xì)胞的多形性：,四、腫瘤細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)的異常,◆核的異型性： 瘤細(xì)胞核大小、形狀、染色不一致，分裂像增多?！舭|(zhì)的改變： 由于核糖體增多，而變?yōu)槭葔A性或嗜雙色性。,Photographs of cells collected by scraping the surface of the uterine cervix,巴氏染色檢查子宮頸癌

27、前病變,腫瘤細(xì)胞異型性電鏡圖,核仁,核膜,腫瘤細(xì)胞核與染色體的異常,一乳腺癌患者的染色體核型,9號與22號異位所致的慢性骨髓白血病,腫瘤細(xì)胞可表現(xiàn)為多倍體和 異倍體（非整倍體）,Normal and Cancer Karyotypes,Chromosome painting(a) is a normal cell, (b) is a “very messed up” cancer cell,腫瘤細(xì)胞骨架的異常,正常細(xì)胞

28、 癌變細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)調(diào)控微絲組裝的Rho和其他小GTP酶的編碼基因表達(dá)異常；紡錘體組裝異常；中心體異常（大尺寸、非正常形狀、數(shù)目增多或消失）,腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞連接松散、間隙連接減少異常,在許多腫瘤（如人肝細(xì)胞癌、乳腺癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤等）中發(fā)現(xiàn)間隙連接蛋白（Connexin,Cx）基因的轉(zhuǎn)錄抑制，Cx mRNA低或無表達(dá)，并伴有間隙連接細(xì)胞間通訊抑制，腫瘤細(xì)胞內(nèi)PKC活性升高。,Schematic ov

29、erview of the types of molecules that bind cells to each other and to the extracellular matrix,Infiltration: Loss of Intercellular Adhesion,Infiltration: Attachment to ECM,Infiltration: Degradation of ECM,,,Tumorigenesis

30、 of Cervical Cancer,腫瘤細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)及糖綴合物的異常,N連接糖鏈：GlcNAc-TⅤ表達(dá)與活性增高而在細(xì)胞 表面出現(xiàn)β1,6分支的四天線大糖鏈（酶抑制劑 Swoinsonin）O連接糖鏈：由于糖基化不完全而出現(xiàn)縮短的糖鏈有些糖蛋白和糖脂的糖鏈末端出現(xiàn)多聚唾液酸腫瘤細(xì)胞表面糖鏈的巖藻糖化程度增高，如出現(xiàn) SLEX抗原等,遺傳上的不穩(wěn)定性,基因的突變不斷發(fā)生某些癌基因擴(kuò)增，出現(xiàn)多拷貝，

31、在晚期癌更明顯非突變性修飾：甲基化（阻遏抑癌基因的 表達(dá)）與去甲基化（癌基因活化）在基因活化、轉(zhuǎn)錄及翻譯水平調(diào)控異常,五、腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性,生長（分裂增殖）失控,1、腫瘤細(xì)胞的生長特點：,,（4）腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)的臨床意義： 指導(dǎo)臨床治療方案的制定。,正常細(xì)胞與 轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長比較,血管生成與腫瘤生長,腫瘤細(xì)胞釋放血管生成因子促進(jìn)血管長入腫瘤，血管的長入又加速腫瘤的生

32、長。,,2、腫瘤在體內(nèi)生長的特性,腫瘤的體內(nèi)生長曲線 (血管長入后迅速增長),Cell Number,0 5 10 15 20 25 （ Years ）,,,,Vascularization Potentially

33、lethal of tumor tumor burden Clinical detection of tumor,Angiogenic switch,,TUMOUR ANGIOGENESIS,SproutingAngiogenesis,Growth factorsEg., basic f

34、ibroblast growth factor, bFGF,Placental growth factor, PlGF, Vascular endothelial growth factor, VEGF,Upregulation of ?vb3-integrin,Upregulation ofGrowth factor receptorsEg., VEGFR2 (KDR, Flk-1),,,,,,The angiogenic s

35、witch turns ‘non-tumour’ to ‘tumour’,Angiogenesis before and after acquisition of invasiveness,,Blood vessel density increases as tumours grow,,Disease-free survival probability is enhanced in patients with low blood

36、 vessel density,(1) 對生長控制反應(yīng)的喪失（loss of response to growth controls）, 表現(xiàn)為自主性生長（autonomy）(2)接觸抑制的喪失（loss of contact inhibition） 腫瘤細(xì)胞膜上抑素 （chalone）含量減低 甚至消失，如LETS,3、腫瘤在體外生長的特性,(3)生長的

37、錨著依賴性喪失 （loss of anchorage dependence for growth ） (4)細(xì)胞生長的密度依賴性抑制作用降低 （diminished density-dependent inhibition of cell growth） (5)惡性腫瘤細(xì)胞的“永生性” （immortality of malignant tumor cell） (

38、6)惡性腫瘤細(xì)胞的可移植性（transplantability） (7)惡性腫瘤細(xì)胞表型的不可逆性 （irreversibility of the maglinant cell phenotype）,?癌細(xì)胞的自分泌生長刺激,1、腫瘤細(xì)胞物質(zhì)代謝和酶學(xué)的改變： （1）惡性腫瘤細(xì)胞物質(zhì)代謝和酶學(xué)改變的一般特征 a.合成代謝與分解代謝：蛋白質(zhì)、脂類、核酸（甚至核苷酸）的生物合成增加； 氨

39、基酸、核苷酸的分解代謝顯著降低；糖類等能源物質(zhì)的分解加強(qiáng)而合成則減少。 b. 增殖相關(guān)酶和分化相關(guān)酶： 前者增加，后者減少 c. 轉(zhuǎn)化相關(guān)酶和演進(jìn)相關(guān)酶： 增加,腫瘤細(xì)胞的生物化學(xué)特性,（2）惡性腫瘤中幾種重要的酶學(xué)改變： a.糖代謝中酶的改變：糖酵解：活性增強(qiáng)（己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶）糖異生：相關(guān)酶作用下降或近乎停止 （如丙酮羧化酶、葡

40、萄糖-6-磷酸酶、果糖二磷酸酶、 磷酸烯醇式丙酮酸激酶）糖原代謝：相關(guān)酶活性降低 b.氨基酸代謝中酶的改變：蛋白質(zhì)合成代謝增強(qiáng)，氨基酸分解代謝減弱患者肌肉蛋白質(zhì)的分解增加 c.核苷酸代謝中酶的改變： 參與核苷酸合成、還原及最后合成DNA的酶均升高,（3）惡性腫瘤中同工酶譜的改變： 胎兒型表達(dá)、胎盤型表達(dá)、異位型表達(dá),,血液中的腫

41、瘤標(biāo)志物,，胰腺癌，,，卵巢癌, 膽管癌,2、腫瘤細(xì)胞膜組分及表面特性的改變（1）腫瘤細(xì)胞膜上組分的改變：膜糖蛋白的改變：丟失、糖鏈的變化、合成新的糖蛋白膜糖脂的改變： 某些糖鞘脂合成不全、新糖脂合成、糖脂反應(yīng)消失、隱匿性糖脂的暴露（2）腫瘤細(xì)胞膜表面特性的改變：細(xì)胞通透性增高接觸抑制的降低或喪失易于與植物凝集素起凝集反應(yīng)細(xì)胞膜粘著力降低腫瘤細(xì)胞纖溶酶活性增高,這是腫瘤細(xì)胞的一大重要本領(lǐng)。細(xì)胞凋亡受阻是腫瘤發(fā)生

42、的重要機(jī)制，也是腫瘤細(xì)胞抵抗化療和放療的重要機(jī)制。很多抗腫瘤藥的作用旨在誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。,腫瘤細(xì)胞的凋亡受阻,逃避細(xì)胞凋亡,同一個腫瘤結(jié)節(jié)中的各個腫瘤細(xì)胞并不均質(zhì)，其異質(zhì)性表現(xiàn)在以下方面：* 惡性腫瘤細(xì)胞的染色體為異倍體及多倍體。不同腫瘤細(xì)胞的核型可不一致* 抗原性 ( autigenicity )及免疫原性 ( immunogenicity ) 不同* 生化特性不同* 生長行為不一致* 侵襲轉(zhuǎn)移潛能不同* 對藥物、輻射、

43、高溫、冰凍處理的敏感性不同 因而各種保守療法可以殺滅敏感的腫瘤細(xì)胞使腫瘤縮小，但治愈的最終目的是殺滅所有癌細(xì)胞，因此需聯(lián)合化療及綜合治療。具備切除條件的進(jìn)行根治性手術(shù)切除是公認(rèn)比較徹底的腫瘤治療方案。 癌細(xì)胞的異質(zhì)性是其遺傳性不穩(wěn)定的結(jié)果。 由于腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，欲完全殲滅體內(nèi)的所有腫瘤細(xì)胞采用一種措施常難以奏效，需要多種手段綜合實施。,腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性 ( Heterogeneity

44、),同一腫瘤中存在轉(zhuǎn)移潛能不同的細(xì)胞亞群,Experiment showing that there are clonally heritable differences between the cells of a single tumor with respect to the ability to metastasize.,在化療中腫瘤細(xì)胞可在僅僅使用一種抗癌藥的情況下對多種化療藥產(chǎn)生耐藥性。其機(jī)制比較復(fù)雜。ABC(ATP

45、binding cassette)轉(zhuǎn)運蛋白超家族。P-gp和MRP是目前了解較多的與 MDR 有關(guān)的分子。 P-gp 為一種 170 kDa 的 6 次跨膜糖蛋白。兩條 P-gp 肽鏈形成二聚體，圍成12邊的通道，在其胞質(zhì)區(qū)形成兩個ATP結(jié)合位點。,,疏水性化療藥可與ATP結(jié)合，并改變P-gp的構(gòu)象而使其ATP酶活化，遂將藥物或直接泵出細(xì)胞，或先泵至質(zhì)膜外片，然后通過擴(kuò)散釋放到細(xì)胞外。,腫瘤細(xì)胞具有多藥耐藥性( mul

46、tidrug resistance, MDR ),腫瘤干細(xì)胞對于放射治療具有抵抗性,腫瘤干細(xì)胞對于放射治療的抵抗性來自于其對DNA損傷修復(fù)的能力特別強(qiáng)，很多DNA損傷修復(fù)酶被活化。 腫瘤細(xì)胞黏附于細(xì)胞外基質(zhì)也可增強(qiáng)其對放射治療的抵抗性。,腫瘤細(xì)胞具有固有的特別強(qiáng)的存活能力,腫瘤的根治必須著眼于消滅所有的腫瘤干細(xì)胞，否則盡管削減了腫瘤細(xì)胞的總數(shù)，可見腫瘤縮小，但是還會再增大.這正是目前很多治療腫瘤的措施只能使腫瘤縮小或“緩解”而

47、不能根治之癥結(jié)所在。 欲完全消滅體內(nèi)的所有腫瘤細(xì)胞采用一種措施常難以奏效，需要多種手段綜合實施；適時的根治性手術(shù)切除是清除腫瘤干細(xì)胞的有效手段。,治愈腫瘤的關(guān)鍵—— 消除腫瘤干細(xì)胞,腫瘤侵襲（tumor invasion）：指惡性腫瘤細(xì)胞從其 起源部位沿組織間隙向周圍組織浸潤的過程。 腫瘤轉(zhuǎn)移（tumor metastasis）：

48、惡性腫瘤細(xì)胞從原 發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，至靶組織或 靶器官，長出與原發(fā)瘤不相連續(xù)而組織學(xué)類型 相同的腫瘤，這個過程稱為腫瘤轉(zhuǎn)移。 即由原發(fā)瘤又生成轉(zhuǎn)移瘤或繼發(fā)瘤的過程。,六、腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移,◆腫瘤侵襲過程 ①瘤細(xì)胞向器官表面靠攏； ②瘤細(xì)胞用絲狀偽足緊貼于器官表面； ③瘤細(xì)

49、胞伸出偽足 沿細(xì)胞的自然間隙 穿過基底膜，開始 侵入器官內(nèi)； ④瘤細(xì)胞進(jìn)一步 侵入器官深部； ⑤形成癌巢。,腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移的腫瘤組織,2、血路轉(zhuǎn)移： ①一些腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位分離 脫落，進(jìn)而浸透組織基底膜， 并可穿透間質(zhì)內(nèi)血管壁； ②瘤細(xì)胞自血管壁游離，或形成 細(xì)胞聚集體，脫落

50、進(jìn)入血循環(huán)。 在血循環(huán)中的瘤細(xì)胞大部被清除。 ③存活的瘤細(xì)胞在血循環(huán)中運行， 可到達(dá)某靶器官并在其內(nèi)滯留； ④瘤細(xì)胞在靶器官內(nèi)形成微小轉(zhuǎn)移灶； ⑤微小轉(zhuǎn)移灶逐漸長成轉(zhuǎn)移瘤。,瘤細(xì)胞 血 組織器官，過程中大多被消滅，僅少數(shù)（約1/1000）形成轉(zhuǎn)移瘤,,,黑色素瘤的肝轉(zhuǎn)移灶及其侵襲性生長,結(jié)腸癌的肝轉(zhuǎn)移,◆血路轉(zhuǎn)移瘤具有器官選擇性 與瘤細(xì)胞侵

51、入血路的解剖位置有關(guān) 與瘤細(xì)胞的器官選擇性有關(guān),,前列腺癌的 代表性轉(zhuǎn)移部位,3、種植性轉(zhuǎn)移 （implantation metastasis） ①漿膜面的種植性轉(zhuǎn)移 內(nèi)臟器官的腫瘤，侵犯漿膜后，瘤細(xì)胞脫落入體腔，種植在漿膜面上。 如：肺癌 胸膜腔； 消化

52、道癌或卵巢癌 腹膜腔。 形態(tài)：漿膜增厚，表面癌結(jié)，血性積液，脫落細(xì)胞學(xué)檢查可見癌細(xì)胞。 ②粘膜面的種植性轉(zhuǎn)移,,,（1）細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)失控 a. 控制細(xì)胞增殖關(guān)鍵位點的基因出現(xiàn)異常： “油門加大”、“啟動容易”、“剎車失靈” b. 控制細(xì)胞凋亡的基因異常： c. 癌基因的過表達(dá)： （2）腫瘤細(xì)胞粘附力減弱 粘附作用有關(guān)的基因發(fā)

53、生突變、缺失、重排等, 如E-cadherin(ECD)和CD44基因的改變,腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制,細(xì)胞粘附分子與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移：整合素家族：α 亞單位的改變鈣依賴粘附素家族（cadherins）免疫球蛋白超家族粘附分子（Ig-SF）選擇素家族CD44,（3）壓力的作用：,（5）細(xì)胞外基質(zhì)的降解： （6）機(jī)體免疫狀態(tài)與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）：自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）：巨噬細(xì)胞：,（4）瘤細(xì)胞的遷移：,

54、（7）腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的基因調(diào)控 ●腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因 ●腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因：nm23、KAI1◆制定抗轉(zhuǎn)移治療的策略抗血凝和抗血小板藥物：MMPs抑制劑：信號通路阻斷劑：抗血管生成治療：抗粘附治療,腫瘤細(xì)胞在基因組水平不斷的演變，決定了腫瘤細(xì)胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和行為不斷發(fā)生變化。因此，同一癌瘤在初發(fā)階段、中期或晚期階段的表型是有差別的。愈到晚期生長愈快，侵襲性與轉(zhuǎn)移性愈強(qiáng)，即惡性程度愈高。因而對于不同發(fā)展階

55、段的腫瘤應(yīng)采取有所區(qū)別的治療方案，絕不該千篇一律。,腫瘤是全身性疾病,雖然腫瘤是一種細(xì)胞病，本質(zhì)是細(xì)胞的遺傳物質(zhì)在結(jié)構(gòu)、功能以及表達(dá)上發(fā)生改變，從而發(fā)生形態(tài)和行為的異常，但腫瘤絕非僅僅是細(xì)胞病，也是全身性疾病。,一方面腫瘤的發(fā)生、發(fā)展并非孤立進(jìn)行，而是受其細(xì)胞微環(huán)境以及全身狀態(tài)的影響。例如，* 很多外環(huán)境中的致癌物需在體內(nèi)，特別是在肝臟經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化才有致癌作用；* 人體具有天然的抗腫瘤能力，如DNA損傷修復(fù)能力，控制損傷細(xì)胞停滯增殖

56、的能力，誘導(dǎo)損傷細(xì)胞胞死亡的能力，以及殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫力都與全身狀態(tài)及其所營造的微環(huán)境密切相關(guān)?！×硪环矫婺[瘤的存在對整個機(jī)體會產(chǎn)生多方面的影響，例如，* 腫瘤的發(fā)生從早期階段就對宿主的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生損害，至腫瘤轉(zhuǎn)移階段則導(dǎo)致完全免疫抑制。* 腫瘤在體內(nèi)的存在和發(fā)展最終導(dǎo)致機(jī)體的惡病質(zhì)。 因此，在認(rèn)識腫瘤的細(xì)胞病特性和對腫瘤采取預(yù)防和治療時也要充分認(rèn)識腫瘤是全身性疾病的特性，增強(qiáng)全身的抗腫瘤能力，特別是抗腫瘤免疫能力，對于

57、腫瘤患者至關(guān)重要。,抗腫瘤免疫功能降低,* 在 發(fā)生轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者的T細(xì)胞、B細(xì)胞均出現(xiàn)干擾素 反應(yīng)相關(guān)基因（STAT1, IFIT1, and IFI44, ）的表達(dá)減少，STAT1磷酸化減少 和 I 型（α、β）干擾素信號通路的功能降低或無反應(yīng)。 * 長時間給于大劑量α干擾素在一些患者可以逆轉(zhuǎn)淋巴細(xì)胞的 免疫缺陷。,腫瘤細(xì)胞通過各種細(xì)胞和分子機(jī)制抑制免疫系統(tǒng)。在腫瘤的早期階段即出現(xiàn)免疫反應(yīng)降低，至腫瘤轉(zhuǎn)

58、移階段則發(fā)展為完全免疫抑制。,如何保護(hù)和增強(qiáng)抗腫瘤免疫功能？,* 良好的 心態(tài)：樂觀、豁達(dá)、自信。 * 健康的生活方式：生活規(guī)律、不過勞、不熬夜、充足的睡眠 * 合理的飲食習(xí)慣：雜食，營養(yǎng)搭配合理（蛋白質(zhì)、碳水化合物、維生素、纖維素、礦物質(zhì)齊全，數(shù)量適當(dāng)）。 * 忌煙酒和含致癌物的食品。 * 適當(dāng)?shù)倪\動 （運動量因人而異）。 * 免疫調(diào)節(jié)劑（藥物和保健品）的輔助： 長時間給